Thesis - Tumb1.biblio.tu-muenchen.de
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4. Diskussion 119<br />
beobachtet wer<strong>de</strong>n, was eine Proteinphosphorylierung an <strong>de</strong>n PTP1C-sensitiven<br />
Tyrosinstellen sowie an <strong>de</strong>n Okadaicacid-sensitiven Serine/Threonin Stellen impliziert, wenn<br />
die mikrogliale Transformation vermittelt wird.<br />
In <strong>de</strong>r Mikroglia und in <strong>de</strong>n Makrophagen hängt die Hochregulation von PP2A sowie PTP1C<br />
von Mitogenen wie MCSF und GMCSF ab (Chen et al., 1996; Jiao et al., 1997). Aufgrund<br />
eines hemmen<strong>de</strong>n Feedbackmechanismusses wird somit einer Hyperphosphorylierung <strong>de</strong>s<br />
MCSF-Rezeptors sowie an<strong>de</strong>rer Proteine und eine erhöhte Aktivität <strong>de</strong>r Makrophagen in<br />
Abwesenheit dieser Phosphatasen verhin<strong>de</strong>rt (Umeda et al., 1999; Horvat et al., 2001;<br />
McMahon et al., 2001). Bei<strong>de</strong> Mitogene sind in <strong>de</strong>r Kokul<strong>tu</strong>r in einer<br />
proliferationsstimulieren<strong>de</strong>n Konzentrationen vorhan<strong>de</strong>n (Kloss et al., 1997; Schilling et al.,<br />
2001). Die Inhibition <strong>de</strong>r Phosphatasen mit Okadaicacid könnte zu einer unphysiologischen<br />
Hyperphosphorylierung ihrer Proteinziele führen und somit eine Transformation <strong>de</strong>r noch<br />
ramifizierten Zellen (Jones et al., 1998) in vollständig abgerun<strong>de</strong>te Makrophagen<br />
verursachen. PP2A spielt auch eine hemmen<strong>de</strong> Rolle auf die Proteinkinasen, die durch<br />
cAMP, Kalzium und die Calmodulin-abhängigen Signalkaska<strong>de</strong>n aktiviert wer<strong>de</strong>n (Berger et<br />
al., 1993; Westphal et al., 1998; Zakany et al., 2002). Durch die hemmen<strong>de</strong> Wirkung von<br />
Okadaicacid auf PP2A wird eine direkte Aktivierung dieser Moleküle imitiert.<br />
4.3.2.2 Effekte von extrazellulären Stimuli auf ramifizierte Mikroglia in Zellkul<strong>tu</strong>r<br />
Im Gegensatz zu in-vitro-S<strong>tu</strong>dien mit reinen Mikrogliazellkul<strong>tu</strong>ren (Chamak und Mallat, 1991;<br />
Tanaka und Maeda, 1996; Wollmer et al., 2001) implizieren die Ergebnisse aus <strong>de</strong>r Kokul<strong>tu</strong>r<br />
einen fehlen<strong>de</strong>n Einfluss von extrazellulären Molekülen auf die Transformation von<br />
ramifizierter Mikroglia in Makrophagen. So kann Keratansulfat in reinen Mikrogliazellkul<strong>tu</strong>ren<br />
Ramifikation induzieren (Wilms et al., 1999), bleibt jedoch im Kokul<strong>tu</strong>rsystem ohne Wirkung<br />
auf <strong>de</strong>ramifizierte Zellen. Ähnlich verhält es sich mit <strong>de</strong>n drei geprüften Disintegrinen<br />
(Flavoridin, Kistrin, Echistatin), die an<strong>de</strong>rerseits keinen <strong>de</strong>ramifizieren<strong>de</strong>n Effekt auf die<br />
Mikroglia zeigten.