Thesis - Tumb1.biblio.tu-muenchen.de

4. Diskussion 119
beobachtet werden, was eine Proteinphosphorylierung an den PTP1C-sensitiven
Tyrosinstellen sowie an den Okadaicacid-sensitiven Serine/Threonin Stellen impliziert, wenn
die mikrogliale Transformation vermittelt wird.
In der Mikroglia und in den Makrophagen hängt die Hochregulation von PP2A sowie PTP1C
von Mitogenen wie MCSF und GMCSF ab (Chen et al., 1996; Jiao et al., 1997). Aufgrund
eines hemmenden Feedbackmechanismusses wird somit einer Hyperphosphorylierung des
MCSF-Rezeptors sowie anderer Proteine und eine erhöhte Aktivität der Makrophagen in
Abwesenheit dieser Phosphatasen verhindert (Umeda et al., 1999; Horvat et al., 2001;
McMahon et al., 2001). Beide Mitogene sind in der Kokultur in einer
proliferationsstimulierenden Konzentrationen vorhanden (Kloss et al., 1997; Schilling et al.,
2001). Die Inhibition der Phosphatasen mit Okadaicacid könnte zu einer unphysiologischen
Hyperphosphorylierung ihrer Proteinziele führen und somit eine Transformation der noch
ramifizierten Zellen (Jones et al., 1998) in vollständig abgerundete Makrophagen
verursachen. PP2A spielt auch eine hemmende Rolle auf die Proteinkinasen, die durch
cAMP, Kalzium und die Calmodulin-abhängigen Signalkaskaden aktiviert werden (Berger et
al., 1993; Westphal et al., 1998; Zakany et al., 2002). Durch die hemmende Wirkung von
Okadaicacid auf PP2A wird eine direkte Aktivierung dieser Moleküle imitiert.
4.3.2.2 Effekte von extrazellulären Stimuli auf ramifizierte Mikroglia in Zellkultur
Im Gegensatz zu in-vitro-Studien mit reinen Mikrogliazellkulturen (Chamak und Mallat, 1991;
Tanaka und Maeda, 1996; Wollmer et al., 2001) implizieren die Ergebnisse aus der Kokultur
einen fehlenden Einfluss von extrazellulären Molekülen auf die Transformation von
ramifizierter Mikroglia in Makrophagen. So kann Keratansulfat in reinen Mikrogliazellkulturen
Ramifikation induzieren (Wilms et al., 1999), bleibt jedoch im Kokultursystem ohne Wirkung
auf deramifizierte Zellen. Ähnlich verhält es sich mit den drei geprüften Disintegrinen
(Flavoridin, Kistrin, Echistatin), die andererseits keinen deramifizierenden Effekt auf die
Mikroglia zeigten.