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4. Diskussion 118
werden. Hier könnte der Gebrauch des hybriden Mikroglia-Astrozyten Kokultursystems mit
Mäusemikroglia und Astrozyten aus der Ratte ein Vorteil sein, da es die Beurteilung von
Effekten auf einen speziellen Zelltyp unter Verwendung von speziesspezifischen Reagentien
zulässt.
Es scheint ein beträchtliches Potential für die Interaktion zwischen den unterschiedlichen
Signalkaskaden zu geben, die zu einer mikroglialen Deramifikation führen. Die pertussissensitiven
G i alpha Proteine sind starke Inhibitoren der zytosolischen Adenylatcyclase. Ihre
Inaktivierung durch das Pertussistoxin blockiert ihre Fähigkeit, die Adenylatcyclase zu
inhibieren (Bokoch et al., 1983; Kaslow et al., 1987) und ermöglicht so eine Ansammlung von
cAMP als Antwort auf den passenden Stimulus (Fishel et al., 1970; Katada und Ui, 1981).
Die Erhöhung von Kalzium und die nachfolgende Rekrutierung von calcium-bindenden
Calmodulin (Malik et al., 2001) könnte ein wichtiger, überwiegend stimulierender Effekt auf
unterschiedliche Isoformen der Adenylatcyclase sein und zu einer erhöhten Ansammlung
von cAMP führen (Defer et al., 2000).
Okadaic acid, ein Inhibitor der Serine/Threonin Proteinphosphatasen PP1 und PP2A, scheint
einen stark stimulierenden Effekt auf raf-1 und die MAP-Kinase zu haben (Gomez-
Cambronero et al., 1993; Kharbanda et al., 1994), beides Bestandteile einer allgemeinen
intrazellulären Kaskade, die Signale integriert, die durch Wachstumsfaktoren, Kalzium und
zyklische Nukleotide vermittelt werden (Anderson et al., 1990). Diese Daten deuten darauf
hin, dass die Proteinphosphorylierung an den PP1 und PP2A sensitiven Serin- und
Threoninstellen, und folglich an den Okadaicacid-sensitiven Stellen, einen stark
deramifizierenden Effekt hat.
Ein ähnlicher deramifizierender Effekt durch Proteinphosphorylierung wird auch in vivo für
die PTP1C-defizienten Mäuse (MeV) angenommen. PTP1C ist eine Tyrosinphosphatase, die
in aktivierten mikroglialen Zellen stark hochreguliert wird. Nach Fazialisaxotomie in den
PTP1C-defizienten Mäusen kommt es schnell zur Transformation der aktivierten Mikroglia in
Makrophagen (Horvat et al., 2001). Dies kann nicht in den normalen Wildtyptieren