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4. Diskussion 115 Medium vermittelt wird. Insgesamt scheinen das adulte ZNS und epitheliales Gewebe eine doppelte Kontrolle über die Morphologie der jeweils residenten Makrophagen auszuüben. Sie vermögen unter gesunden Bedingungen eine Ramifikation zu induzieren und im Falle von pathologischer Veränderung zu einer Aktivierung, mit Verlust der peripheren Zellausläufer und Umwandlung in Phagozyten zu führen. Diese abgerundeten Makrophagen produzieren zahlreiche Zytotoxine und neurotrophe Moleküle und scheinen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Sekundärschäden zu spielen. 4.3.2 Pharmakologie der mikroglialen Transformation In diesem Teil der Arbeit wurde das Kokultursystem dazu benutzt, um die starke deramifizierende Wirkung verschiedener pharmakologischer Substanzen zu zeigen, die eine Erhöhung des intrazellulären Kalziums (Calcimycin), ein hohes Niveau von cAMP (dibutyrylcAMP), eine Aktivierung der Adenylatcyclase (Forskolin) und eine Hemmung der G-Proteine (Pertussistoxin) als auch der Serine/ Threonin-Proteinphosphatasen 1 und 2A (Okadaicacid) bewirken. Interessanterweise zeigten vorhergehende Untersuchungen zum mikroglialen Zelltod nach Applikation von dibutyryl-cAMP oder Forskolin in der mit αMβ2-Immunreaktivität kombinierten TUNEL-Färbung nur eine geringe Wirkung (Bohatschek und Kalla, unveröffentlichte Beobachtungen). Im Fall vom dibutyryl-cAMP waren sowohl in den behandelten (1µM-1mM) als auch unbehandelten Kulturen in der TUNEL-Färbung nur 1%-2% der αMβ2-positiven Mikroglia markiert und keine Astrozyten; im Fall von 1mM Forskolin waren 5% der αMβ2-positiven Mikroglia TUNEL-positiv, im Vergleich zu 1%-2% in den Kontrollen und in den mit 1-100 µM Forskolin behandelten Kulturen (Kalla et al., 2003). Verglichen mit der bis zu 80% TUNELpositiven Mikroglia 24 h nach entfernen von GMCSF (Jones et al., 1997), sind die oben beschriebenen Effekte verhältnismäßig mild. Dies stimmt mit einer mäßigen Toxizität von Forskolin überein und lässt darauf schließen, dass die meisten abgerundeten mikroglialen Zellen selbst auf dem beschädigten Astrozytenrasen keine Apoptose durchmachen.
4. Diskussion 116 Kein Effekt auf die mikrogliale Morphologie wurde für dibutyryl-cGMP oder für UTP beobachtet. Die Zugabe von ATP hatte einen mäßigen Effekt, welcher jedoch nur bei sehr hohen unphysiologischen Konzentrationen (100 mM) zu beobachtet war. Extrazelluläre Matrixbestandteile, Integrinrezeptorblocker, Disintegrine oder die Serinprotease Thrombin hatten alle keinen Einfluss auf die Morphologie, trotz vorhergehender Studien, die einen Effekt auf reine Mikrogliazellkulturen zeigen konnten. Die Zugabe von Prostaglandin D2 (PGD2), einem Molekül, das durch aktivierte mikrogliale Zellen produziert wird, hatte einen transformierenden Effekt. Dieser trat jedoch bei Konzentrationen zwei Zehnerpotenzen größer als die für PGD2 exprimierten Rezeptoren auf. Außerdem war die komplette Transformation im Fall von PGD2 und Forskolin mit Konzentrationen verbunden, die mit einer Störung der intakten Astrozytenschicht einhergingen und somit indirekte, giftige Effekte implizieren. 4.3.2.1 Effekte von intrazellulären Stimuli auf ramifizierte Mikroglia in Zellkultur Die Ergebnisse in der Zellkultur implizieren vier verschiedene Kategorien pharmakologischer Substanzen, die zu einer Transformation der ramifizierten Zellen in abgerundete Makrophagen führen. So wurden starke stimulierende Effekte für Substanzen beobachtet, die zu einer Erhöhung des intrazellulären Kalziums und cAMP führen oder eine Hemmung der G-Proteine und Serine/Threonin-Proteinphosphatasen 1 und 2A bewirken. Insgesamt deuten diese Effekte auf zwei gegensätzlich regulierte intrazelluläre Mechanismen hin: einerseits führen erhöhte Konzentrationen von Kalzium und cAMP zu einer Umwandlung in Makrophagen; auf der anderen Seite tragen aktivierte Phosphatasen und Pertussis-sensitive G-Proteine dazu bei, einen ramifizierten Phänotyp beizubehalten. Die meisten der oben genannten Moleküle spielen eine wichtige Rolle während der Phagozytose und scheinen an der physiologischen Transformation in Makrophagen beteiligt zu sein. Die Vorbehandlung humaner Monozyten mit Pertussistoxin, einem Inhibitor von G- Proteinen, blockiert die Fähigkeit, Bakterium vom Wildtyp zu internalisieren (Schaeffer und
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Abteilung für Neuromorphologie des
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1. Einleitung 12 des Zytoskeletts.
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