Thesis - Tumb1.biblio.tu-muenchen.de
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4. Diskussion 115<br />
Medium vermittelt wird. Insgesamt scheinen das adulte ZNS und epitheliales Gewebe eine<br />
doppelte Kontrolle über die Morphologie <strong>de</strong>r jeweils resi<strong>de</strong>nten Makrophagen auszuüben.<br />
Sie vermögen unter gesun<strong>de</strong>n Bedingungen eine Ramifikation zu induzieren und im Falle<br />
von pathologischer Verän<strong>de</strong>rung zu einer Aktivierung, mit Verlust <strong>de</strong>r peripheren<br />
Zellausläufer und Umwandlung in Phagozyten zu führen. Diese abgerun<strong>de</strong>ten Makrophagen<br />
produzieren zahlreiche Zytotoxine und neurotrophe Moleküle und scheinen eine wichtige<br />
Rolle bei <strong>de</strong>r Entwicklung von Sekundärschä<strong>de</strong>n zu spielen.<br />
4.3.2 Pharmakologie <strong>de</strong>r mikroglialen Transformation<br />
In diesem Teil <strong>de</strong>r Arbeit wur<strong>de</strong> das Kokul<strong>tu</strong>rsystem dazu benutzt, um die starke<br />
<strong>de</strong>ramifizieren<strong>de</strong> Wirkung verschie<strong>de</strong>ner pharmakologischer Substanzen zu zeigen, die eine<br />
Erhöhung <strong>de</strong>s intrazellulären Kalziums (Calcimycin), ein hohes Niveau von cAMP (dibutyrylcAMP),<br />
eine Aktivierung <strong>de</strong>r A<strong>de</strong>nylatcyclase (Forskolin) und eine Hemmung <strong>de</strong>r G-Proteine<br />
(Per<strong>tu</strong>ssistoxin) als auch <strong>de</strong>r Serine/ Threonin-Proteinphosphatasen 1 und 2A (Okadaicacid)<br />
bewirken. Interessanterweise zeigten vorhergehen<strong>de</strong> Untersuchungen zum mikroglialen<br />
Zelltod nach Applikation von dibutyryl-cAMP o<strong>de</strong>r Forskolin in <strong>de</strong>r mit αMβ2-Immunreaktivität<br />
kombinierten TUNEL-Färbung nur eine geringe Wirkung (Bohatschek und Kalla,<br />
unveröffentlichte Beobach<strong>tu</strong>ngen).<br />
Im Fall vom dibutyryl-cAMP waren sowohl in <strong>de</strong>n behan<strong>de</strong>lten (1µM-1mM) als auch<br />
unbehan<strong>de</strong>lten Kul<strong>tu</strong>ren in <strong>de</strong>r TUNEL-Färbung nur 1%-2% <strong>de</strong>r αMβ2-positiven Mikroglia<br />
markiert und keine Astrozyten; im Fall von 1mM Forskolin waren 5% <strong>de</strong>r αMβ2-positiven<br />
Mikroglia TUNEL-positiv, im Vergleich zu 1%-2% in <strong>de</strong>n Kontrollen und in <strong>de</strong>n mit 1-100 µM<br />
Forskolin behan<strong>de</strong>lten Kul<strong>tu</strong>ren (Kalla et al., 2003). Verglichen mit <strong>de</strong>r bis zu 80% TUNELpositiven<br />
Mikroglia 24 h nach entfernen von GMCSF (Jones et al., 1997), sind die oben<br />
beschriebenen Effekte verhältnismäßig mild. Dies stimmt mit einer mäßigen Toxizität von<br />
Forskolin überein und lässt darauf schließen, dass die meisten abgerun<strong>de</strong>ten mikroglialen<br />
Zellen selbst auf <strong>de</strong>m beschädigten Astrozytenrasen keine Apoptose durchmachen.
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