Thesis - Tumb1.biblio.tu-muenchen.de
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4. Diskussion 101<br />
4.1.2 Mikrogliale Aktivierung und neuronales Überleben<br />
Die aktivierten mikroglialen Zellen stellen eine reiche Quelle für verschie<strong>de</strong>ne Moleküle dar,<br />
die das neuronale Überleben und die Regeneration sowohl erhöhen als auch hemmen<br />
können. Die durch Verletzung vermittelte Produktion von NO, IL1, reagieren<strong>de</strong>n<br />
Sauerstoffradikalen, proteolytischen Enzymen o<strong>de</strong>r exzitatotischen Substanzen können zur<br />
Pathologie im verletzten Gehirn beitragen und die sekundären Folgeschä<strong>de</strong>n erhöhen (Allan<br />
et al., 2000). Nach Stimulation synthetisiert Mikroglia neurotrophe Moleküle wie z.B. <strong>de</strong>n<br />
Nerv-Wachs<strong>tu</strong>msfaktor (NGF), TGFβ1 und TSP (Mallat und Chamak, 1994; Kiefer et al.,<br />
1995). Einige mikrogliale Moleküle können als zweischneidige Klinge fungieren, abhängig<br />
von <strong>de</strong>r aktiven Konzentration und <strong>de</strong>m pathologischen Zustand <strong>de</strong>s verletzten Gewebes. So<br />
hat das Amyloid Vorläuferprotein (APP) einen trophischen Effekt auf eine Subpopulation von<br />
Neurone in vitro (Araki et al., 1991; Milward et al., 1992), aber seine erhöhte Synthese und<br />
Ablagerung sind ein entschei<strong>de</strong>n<strong>de</strong>s Ereignis im neuro<strong>de</strong>generativen Prozess <strong>de</strong>r Alzheimer-<br />
Demenz (St. George-Hyslop, 1999; Emilien et al., 2000; van Leuven, 2000). Ähnliche<br />
unterschiedliche Effekte sind sowohl für IL6 (Hama et al., 1990; Campbell et al., 1993;<br />
Murphy et al., 1999a; Loddick et al., 1998; Suzuki et al., 1999) als auch für TNF gezeigt<br />
wor<strong>de</strong>n (Cheng et al., 1994; Prehn 1996; Bruce et al., 1996; Bohatschek et al., 1998; Carlson<br />
et al., 1999). Diese Daten <strong>de</strong>uten darauf hin, dass ein fein abgestimmtes Zusammenspiel<br />
zwischen unterschiedlichen zytotoxischen und neurotrophen Effekten <strong>de</strong>r aktivierten<br />
mikroglialen Zellen besteht, die zu geringer o<strong>de</strong>r keiner offensichtlichen Resttätigkeit <strong>de</strong>r<br />
Mikroglia führen können.<br />
Die Daten bezüglich <strong>de</strong>r Effekte von MCSF sind wi<strong>de</strong>rsprüchlich. Das Überleben <strong>de</strong>r<br />
kortikalen Neurone scheint in <strong>de</strong>n op/op Mäusen nach Gefäßmikrookklusion verringert zu<br />
sein (Berezovskaya et al., 1995), wobei dies nicht für die fokale Ischämie im Arteria cerebri<br />
media Okklusion-Reperfusionsmo<strong>de</strong>ll zutrifft (Mies und Raivich, unveröffentlichte<br />
Beobach<strong>tu</strong>ngen). Wie in dieser Arbeit gezeigt wird, führt das Fehlen von biologisch aktivem<br />
MCSF in <strong>de</strong>n homozygoten op/op Mäusen zu einer massive Abnahme <strong>de</strong>r Aktivierung und