CT-proAVP – der neue Biomarker bei Verdacht auf Diabetes insipidus
CT-proAVP – der neue Biomarker bei Verdacht auf Diabetes insipidus
CT-proAVP – der neue Biomarker bei Verdacht auf Diabetes insipidus
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<strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> <strong>–</strong> <strong>der</strong> <strong>neue</strong> <strong>Biomarker</strong><br />
<strong>bei</strong> <strong>Verdacht</strong> <strong>auf</strong> <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong><br />
Sichere Differentialdiagnose des Polyurie-Polydipsie-Syndroms<br />
mit dem Vasopressinäquivalent <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> (Copeptin)<br />
• zuverlässige Unterscheidung von <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong> und primärer Polydipsie<br />
• geringe Belastung des Patienten<br />
• höchste Sensitivität durch einfache und sichere Assaytechnologie
<strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong> direkt testen<br />
Die Herausfor<strong>der</strong>ung <strong>der</strong> Differentialdiagnostik des<br />
Polyurie-Polydipsie-Syndroms besteht darin, eine primäre<br />
Polydipsie von einem <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong> sicher zu unter -<br />
scheiden.<br />
Die diagnostische Methode <strong>der</strong> Wahl wäre die Vasopressin-<br />
Bestimmung. Aufgrund <strong>der</strong> hohen Instabilität des Vaso -<br />
pressins ist das Messverfahren jedoch sehr <strong>auf</strong>wändig<br />
und unzuverlässig. Dieser „direkte Test“ hat sich folglich<br />
nicht als diagnostische Routine etablieren können.<br />
„Die Ergebnisse unserer Studie beleben<br />
das Konzept <strong>der</strong> direkten Testung <strong>bei</strong>m<br />
Polyurie-Polydipsie-Syndrom wie<strong>der</strong>,<br />
denn <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> überwindet die Einschrän -<br />
kungen <strong>der</strong> gegenwärtigen AVP-Assays,<br />
weil es äußerst stabil und einfach zu<br />
messen ist.“ 2<br />
Daher gelten nach Anamnese und Laboruntersuchung<br />
von Serum- und Urinosmolalität <strong>der</strong> Durstversuch mit<br />
anschließen<strong>der</strong> Desmopressin-Gabe als die diagnostische<br />
State-of-the-Art-Methode. In <strong>neue</strong>ren Untersuchungen<br />
konnte die Universitätsklinik Würzburg zusammen mit <strong>der</strong><br />
Charité in Berlin zeigen, dass die Validität <strong>der</strong> Differential -<br />
diagnose mit dieser Methode eingeschränkt ist. 2<br />
<strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> (bzw. Copeptin) ist als<br />
<strong>Biomarker</strong> dem Vasopressin in <strong>der</strong><br />
Differentialdiagnose des Polyurie-<br />
Polydipsie-Syndroms überlegen.
<strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> <strong>–</strong><br />
ein stabiles Äquivalent für Vasopressin<br />
<strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> o<strong>der</strong> Copeptin ist ein aus 39 Aminosäuren<br />
bestehendes Glykopeptid, das demselben Vorläufer -<br />
molekül wie Vasopressin entstammt. <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> bildet<br />
den C-terminalen Teil dieses Pre-Pro-Vasopressins (siehe<br />
Abb. 1). Die Synthese erfolgt im Hypothalamus, die nach<br />
<strong>der</strong> Spaltung equimolar freigesetzten Bestandteile<br />
Vasopressin und <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> werden anschließend im<br />
Hyophysenhinterlappen gespeichert.<br />
Vorteile <strong>der</strong> <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong>-Messung<br />
• Ex vivo extrem stabil<br />
• Nicht signifikant an Thrombozyten gebunden<br />
• Auf Grund seiner Molekülgröße mittels eines sensitiven<br />
Sandwich-Immunoassays messbar 5<br />
1 20 28 32 124 126 164<br />
Signalpeptid<br />
AVP Neurophysin II <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong><br />
(Copeptin)<br />
Abbildung 1: Pre-Pro-Vasopressin (Zahlen: Aminosäuren) 5<br />
50<br />
In mehreren Studien konnte nachgewiesen<br />
werden, dass <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> als stabiles Vasopressinäquivalent<br />
geeignet ist, die physiologischen<br />
Vasopressinspiegel abzubilden:<br />
• <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> reagiert <strong>auf</strong> die Hauptstimuli<br />
für die Vasopressin-Sekretion (Osmo -<br />
lalitäts- und Volumenän<strong>der</strong>ungen)<br />
vergleichbar zu Vasopressin 1,3,4,5,6,7<br />
• <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> korreliert besser mit <strong>der</strong> Serum-<br />
Osmolalität als Vasopressin 1 (siehe Abb. 2)<br />
Plasma-AVP [pg/mL]<br />
50<br />
AVP (r s =0,49)<br />
40 <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> (r s =0,77)<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
270 280 290 300 310<br />
Plasma-Osmolalität [mOsm/kg]<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Plasma-<strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> [pM]<br />
Abbildung 2: Plasma-AVP und <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong>-Konzentrationen, gemessen während<br />
eines individuellen Wasserbelastungs- bzw. Kochsalzinfusionstests, als Streu -<br />
diagramm dargestellt. r s bezeichnet den Spearmans Rangkorrelationskoeffizienten. 1
Einfache und zuverlässige<br />
Differentialdiagnostik <strong>bei</strong> <strong>Verdacht</strong> <strong>auf</strong><br />
<strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong> mit <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong><br />
<strong>Verdacht</strong> <strong>auf</strong> <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong><br />
<strong>bei</strong> Polyurie-Polydipsie-Syndrom<br />
Erste Blutabnahme<br />
<strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> basal<br />
(morgens, nüchtern, nach 8h Dehydration)<br />
<strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong><br />
20 pmol/L<br />
Zentraler <strong>Diabetes</strong><br />
<strong>insipidus</strong> totalis<br />
Zweite Blutabnahme<br />
<strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> stimuliert und Serum-Na +<br />
(nüchtern, nach 16h Dehydration)<br />
Bestimmung des <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong>-Indexes:<br />
∆ <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> [8h-16h]<br />
x 1000 [pmol/L/mmol/L]<br />
S-Na + [16h]<br />
Renaler <strong>Diabetes</strong><br />
<strong>insipidus</strong><br />
<strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong>-Index<br />
Vorteile für die diagnostische Routine<br />
1. Signifikant höhere diagnostische Genauigkeit für alle Formen des <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong> und<br />
primäre Polydipsie<br />
2. Wesentlich vereinfachte Differentialdiagnostik des Polyurie-Polydipsie-Syndroms<br />
3. Geringere körperliche und psychische Belastung des Patienten durch verkürzten<br />
Durstversuch und Verzicht <strong>auf</strong> Desmopressingabe<br />
4. Gesamtkosteneinsparung durch Reduktion von Ar<strong>bei</strong>ts<strong>auf</strong>wand, notwendigen Laboruntersuchungen<br />
und wegfallen<strong>der</strong> Desmopressingabe<br />
5. Unterstützung sicherer Therapieentscheidungen durch hoch sensitive Laborwerte<br />
Thermo Scientific B·R·A·H·M·S <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> LIA:<br />
Einfache und sensitive Assaytechnologie<br />
für zuverlässige Diagnostik<br />
• <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> für Tage stabil <strong>bei</strong> Raumtemperatur (siehe Abb. 4)<br />
• Keine zusätzlichen Prozessschritte wie Extraktion o<strong>der</strong> Zusatz von Proteaseinhibitoren notwendig<br />
• Sensitiver Sandwich-Immunoassay<br />
• Nur 50 µL Probenvolumen<br />
• Einschritt-Assay in Coated-tube-Technologie<br />
• Inkubationszeit: 2 Stunden<br />
125<br />
<strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong>-Wie<strong>der</strong>findung (%)<br />
100<br />
75<br />
50<br />
25<br />
Serum<br />
EDTA<br />
Heparin<br />
Citrat<br />
0<br />
4 Stunden 24 Stunden 3 Tage 7 Tage 14 Tage<br />
Stabilität <strong>bei</strong> Raumtemperatur<br />
Abbildung 4: Zeitliche Stabilität von <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> in Serum und EDTA-, Heparin- und Citrat-Plasma<br />
<strong>bei</strong> Raumtemperatur als Prozentsatz <strong>der</strong> Erstmessung (n=5) 5
Erste Blutabnahme: Sichere und schnelle<br />
Diagnose von zentralem <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong> totalis<br />
und renalem <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong> mit <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong><br />
Basales <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> [pmol/L]<br />
20<br />
Sensitivität (%) 95 100<br />
Spezifität (%) 100 100<br />
▼<br />
Zentraler <strong>Diabetes</strong><br />
<strong>insipidus</strong> totalis<br />
▼<br />
Renaler <strong>Diabetes</strong><br />
<strong>insipidus</strong><br />
Tabelle 1: Sensitivität und Spezifität <strong>der</strong> Diagnose von zentralem<br />
<strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong> totalis und renalem <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong><br />
<strong>auf</strong>grund von basalen <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong>-Werten 2<br />
Bereits eine einmalige basale <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong>-<br />
Bestimmung (morgens, nüchtern, nach<br />
8h Dursten) ermöglicht es, einen<br />
voll ständigen zentralen <strong>Diabetes</strong><br />
<strong>insipidus</strong> und einen renalen <strong>Diabetes</strong><br />
<strong>insipidus</strong> mit hoher Sicherheit zu<br />
diagnostizieren.
Zweite Blutabnahme: Stimuliertes <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong><br />
unterscheidet sicher zwischen primärer Polydipsie<br />
und zentralem <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong> partialis<br />
Primäre Polydipsie und zentraler <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong><br />
partialis sind die häufigsten Ursachen des Polyurie-<br />
Polydipsie-Syndroms. Ihre Unter scheidung stellt<br />
in <strong>der</strong> klinischen Praxis im Vergleich zur Diagnose <strong>der</strong><br />
selteneren Formen des zentralen <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong><br />
totalis und renalen <strong>Diabetes</strong> <strong>insipidus</strong> die größere<br />
Heraus for<strong>der</strong>ung dar.<br />
Der <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong>-Anstieg im Durstversuch<br />
wird ins Verhältnis gesetzt zum Serum-<br />
Natrium nach Durstversuch. Da<strong>bei</strong> wird<br />
eine diagnostische Genauigkeit von 94%<br />
erreicht.<br />
Der <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong>-Anstieg kann leicht aus<br />
den Konzen trationen berechnet werden,<br />
die <strong>bei</strong> <strong>der</strong> 1. Blutabnahme (morgens,<br />
nüchtern, nach 8h Dursten) und <strong>der</strong><br />
2. Blutabnahme (nach weiteren 8h = 16h<br />
Dursten) ermittelt werden. Zusätzlich<br />
wird <strong>bei</strong> <strong>der</strong> 2. Blutabnahme ein Serum-<br />
Natrium-Wert ermittelt.<br />
Die <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong>-Bestimmung ermöglicht es, zuverlässig<br />
zwischen primärer Polydipsie und zentralem <strong>Diabetes</strong><br />
<strong>insipidus</strong> partialis zu unterscheiden.<br />
Index<br />
Δ <strong>CT</strong>-<strong>proAVP</strong> [8h-16h]<br />
x 1000 [pmol/L/mmol/L]<br />
S-Na + [16h]<br />
Referenzen<br />
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