Nierenfunktionsstörungen bei onkologischen Krankheitsbildern - anifs
Nierenfunktionsstörungen bei onkologischen Krankheitsbildern - anifs
Nierenfunktionsstörungen bei onkologischen Krankheitsbildern - anifs
Erfolgreiche ePaper selbst erstellen
Machen Sie aus Ihren PDF Publikationen ein blätterbares Flipbook mit unserer einzigartigen Google optimierten e-Paper Software.
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong><br />
<strong>bei</strong><br />
<strong>onkologischen</strong> <strong>Krankheitsbildern</strong><br />
Dr. Astrid K. Gnekow<br />
I. Klinik für Kinder und Jugendliche, Augsburg<br />
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong><br />
<strong>bei</strong> <strong>onkologischen</strong> <strong>Krankheitsbildern</strong><br />
I. Vorerkrankung, angeboren oder erworben<br />
II. Bei Diagnosestellung als Folge der <strong>onkologischen</strong><br />
Erkrankung<br />
III. Im Verlauf/Spätfolge<br />
• durch Tumor/Leukämie<br />
• durch Therapie<br />
Chirurgie, Chemotherapie, Radiotherapie, supportive<br />
Therapie<br />
♦ Schweregrad/Verlauf<br />
akut - chronisch,<br />
reversibel - irreversibel<br />
I. <strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> <strong>bei</strong> Diagnosestellung<br />
durch relevante Vorerkrankungen<br />
• Insgesamt vermutlich selten<br />
– Cystatin C und GFR <strong>bei</strong> Diagnosestellung im Normbereich<br />
Al Tonbary, J Pediatr Hematol Oncol 2004; Bardi, Pediatr Nephrol 2004<br />
• Sonderfall: Denys-Drash-Syndrom (Wt 1-Mutation auf 11p13)<br />
– 3/947 Patienten in SIOP 93-01<br />
Graf/Furtwängler, pers. Mitteilung<br />
– Nephrotisches Syndrom durch diffuse mesangiale Sklerose<br />
– Nephroblastom, früh auftretend, oft bilateral<br />
– Pseudohermaphroditismus (<strong>bei</strong> Jungen)<br />
II. <strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> <strong>bei</strong> Diagnosestellung<br />
durch Tumorerkrankung<br />
• „prärenal“ - metabolische Störungen<br />
– Tumorzellzerfall<br />
• Hyperurikämie<br />
• Hyperkaliämie<br />
• Hyperphosphatämie<br />
• Tumor-Lyse-Syndrom<br />
– Hypercalcämie<br />
• sekundäre Niereninsuffizienz<br />
1
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> - Tumor-Lyse-Syndrom<br />
Auftreten<br />
• Tumoren mit hoher Proliferationsrate<br />
und hoher spontaner sowie induzierter Apoptoserate<br />
• Große Tumormasse<br />
• Burkitt-Lymphom<br />
B-NHL/ALL<br />
NHL-BFM: 63/1192 (5,3%)<br />
Seidemann, Klin Pediatr 1998<br />
• T-Leukämien<br />
bes. mit Mediastinaltumor<br />
• andere Leukämien (AML)<br />
• selten: solide Tumoren<br />
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> - Tumor-Lyse-Syndrom<br />
Pathophysiologie I<br />
Zerfallende Tumorzelle<br />
Nukleinsäuren<br />
Zytoplasma<br />
Purine ⇑<br />
Xanthine<br />
Harnsäure<br />
Kalium ⇑<br />
Renale Elimination<br />
Phosphat ⇑<br />
Verstärkung der Entgleisung:<br />
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> - Tumor-Lyse-Syndrom<br />
Exsiccose/unzureichende<br />
Pathophysiologie Flüssigkeitszufuhr II<br />
Harnsäure⇑ Kalium ⇑ nephrotoxische Phosphat Medikamente ⇑<br />
Organinfiltration<br />
Harnabflußstörung<br />
Ca-Phosphat<br />
Präzipitation<br />
Nierenschädigung<br />
Nierenschädigung<br />
Calcium ⇓<br />
Azidose Kalium ⇑⇑ Phosphat ⇑<br />
Harnsäure ⇑⇑<br />
Kreatinin ⇑<br />
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> - Tumor-Lyse-Syndrom<br />
Indikation zur Dialyse<br />
• Klinisch relevante Tumorlyse<br />
2/5 Störungen nach Therapiebeginn + ≥ 1/6 Störungen<br />
Labor-Tumorlyse<br />
•Anstieg um > 25 %<br />
Auftreten Kalium<br />
24-28 h Phosphat<br />
6-72 h Harnstoff<br />
Harnsäure<br />
24-48 h •Abfall um > 25 %<br />
Calcium<br />
24-48 h<br />
Metabolische Entgleisung<br />
Harnsäure > 10 mg/dl<br />
Kalium > 7<br />
mmol/l oder ><br />
6 mmol/l mit<br />
ansteigender Tendenz Kreatinin<br />
> 2,4 mg/dl<br />
(bzw.>2fache des Altersnormwertes)<br />
Phosphat > 3 mmol/loder<br />
Ca x P > 6,4 mmol/l<br />
Kalzium < 2 mmol/l<br />
lebensbedrohliche Arrhythmie<br />
• + Niereninsuffizienz mit Oligo-/Anurie innerhalb 48-72 h<br />
• +/- Harnabflußstörung (<strong>bei</strong>dseitig)<br />
2
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> - Tumor-Lyse-Syndrom<br />
Prävention und Therapie I<br />
• Puls, Blutdruck, Gewichtskontrolle (2x/d)<br />
• Bilanz (mind. 6 stündlich)<br />
– Ausfuhr > 50 ml/m²/h <strong>bei</strong> Einfuhr von 125-200 ml/m²/h<br />
• mehrfach tägliche Bestimmung von<br />
– Kalium, Calcium, Phosphat, Kreatinin, Harnsäure, LDH<br />
• Vermeidung zusätzlich nierenschädigender Medikamente<br />
• Vermeidung der Beeinflussung der Serumkonzentration<br />
von Kalium, Phosphat, Harnsäure<br />
• Warnsignale: LDH ⇑, Harnsäure ⇑, Dehydratation<br />
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> - Tumor-Lyse-Syndrom<br />
Prävention und Therapie II<br />
• Hydrierung Forcierte Diurese mit 3-5000 ml/m²/24h<br />
– ggf. Furosemid 0,5-1 (-10) mg/kg<br />
• Alkalisierung Urin-pH <strong>bei</strong> 7 - 7,5 (NaHCO 3 40-80 mmol/l)<br />
• Reduktion der Harnsäurekonzentration<br />
XO XO<br />
Hypoxanthin Xanthin Harnsäure Allantoin<br />
Allopurinol Oxipurinol Uratoxidase<br />
10 mg/kg/d in<br />
3 Dosen p.o.<br />
XO<br />
0,2 mg/kg/d d 1-5 (-7)<br />
30 min iv.<br />
XO: Xanthinoxidase<br />
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> - Hypercalcämie<br />
(gesamt Ca ++ ≥ 2,6-3/3,24 mmol/l, ionisiertes Ca ++ ≥ 1,3-1,5 mmol/l)<br />
• Auftreten<br />
– Akute lymphoblastische Leukämie, M.Hodgkin, NHL,<br />
Neuroblastom, Weichteilsarkome, Ewing-Sarkom<br />
Häufigkeit: 1 %<br />
– Tumore der Nebenschilddrüse (incl. MEN I, MEN II)<br />
– Rhabdoid-Tumor von Niere, Weichteilen oder Gehirn<br />
Häufigkeit: bis 25 % <strong>bei</strong> ATRT der Niere<br />
• Mechanismus<br />
– Exzessive Knochenresorption<br />
– Parathormon (PTH)<br />
– Parathormon related Peptide (PTHrP)<br />
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> - Hypercalcämie<br />
Pathophysiologie<br />
• Ausmaß und Häufigkeit<br />
nicht an sichtbare Knochenveränderungen gebunden<br />
• direkte Ca-Freisetzung<br />
– durch tumorinduzierte, parakrine Sekretion von Zytokinen:<br />
Interleukin-1, Interleukin-6, TGFα, Prostaglandine<br />
• PTH/PTHrP<br />
– Bindung an PTH-Rezeptoren: Osteoblasten, tubuläre Zellen der Niere<br />
– Stimulation von Osteoklasten über Zytokine<br />
– Resultat: gesteigerte Kalziummobilisierung durch Knochenresorption<br />
erhöhte renale Kalziumrückresorption <strong>bei</strong><br />
forcierter Phosphatausscheidung<br />
3
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> - Hypercalcämie<br />
Symptome<br />
• GTI Übelkeit, Erbrechen, Obstipation,<br />
Bauchschmerzen, Ulcera, Pankreatitis<br />
• ZNS Müdigkeit, Lethargie, Konzentrationsschwäche,<br />
Verwirrtheit, Depression, Psychose, Koma<br />
Muskelschwäche, Hypo-/Areflexie<br />
Hyperpyrexie<br />
• Herz Bradykardie, QT-Verkürzung, Arrhythmien<br />
• Stoffwechsel Insulinresistenz, Glucoseintoleranz<br />
• Niere Polyurie mit Dehydratation<br />
Polydipsie<br />
Nephro- bzw. Urolithiasis<br />
Nephrokalzinose<br />
Akutes Nierenversagen<br />
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> - Hypercalcämie<br />
Sonographische Morphologie<br />
• Medulläre Nephrocalcinose<br />
I: Verlust der kortikomedullären Differenzierung, Erhöhung der<br />
Rinde<br />
Echogenität im Pyramidenbereich oder in der Spitze der Pyramide.<br />
IIa: erhöhte Echogenität im Randbereich der Pyramiden und im<br />
perimedullären Kortexbereich <strong>bei</strong> Aussparung des Zentrums der<br />
Pyramiden ohne posterioren Schallschatten (Girlandentyp)<br />
IIb: diffuse Hyperechogenität der gesamten Pyramiden ohne posteriore<br />
Schallauslöschung<br />
III: diffuse Hyperechogenität der Pyramiden mit posteriorem<br />
Schallschatten.<br />
Pyramide<br />
• Kortikale Nephrocalcinose<br />
• Globale Nephrocalcinose<br />
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> - Hypercalcämie<br />
Therapie<br />
• Ziele<br />
– Reduktion der enteralen Ca-Resorption<br />
– Hemmung der ossären Ca-Mobilisierung<br />
– Steigerung der renalen Ca-Ausscheidung<br />
• Maßnahmen<br />
– effektive Tumortherapie !!<br />
– Rehydration, anschließend Forcierte Diurese 3-5000 ml/m²/d<br />
– Furosemid 0,5-1 (-10) mg/kg/d, ggfs. K-Substitution<br />
– Diät<br />
– Calcitonin<br />
– Corticosteroide (Achtung!)<br />
– Bisphosphonate, z.B. Pamidronat 10-40 mg/m²/ED (Inf. 15 mg/h)<br />
• Hämodialyse <strong>bei</strong> zunehmendem Nierenversagen (Ca-frei)<br />
II. <strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> <strong>bei</strong> Diagnosestellung<br />
durch Tumorerkrankung<br />
• „renal“ - Tumorinfiltration<br />
– diffus: Leukämien, Lymphome<br />
– fokal: Lymphome, Nephroblastom, Neuroblastom, Weichteilsarkom<br />
– Häufigkeit: Nephroblastom 100 %<br />
NHL: 30/63 der Pat. mit TLS<br />
– Auswirkung:<br />
• Selten, abhängig von anderen metabolischen Problemen<br />
• Keine Einschränkung <strong>bei</strong> Nierentumoren (ohne DDS):<br />
0/1379 Nephroblastompatienten in SIOP 93-01 / 2001<br />
Graf/Furtwängler, pers. Mitteilung<br />
4
II. <strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> <strong>bei</strong> Diagnosestellung<br />
durch Tumorerkrankung<br />
• „postrenal“ - Obstruktion der harnableitenden Wege<br />
– Tumore des Retroperitoneums, Spinalkanals, kleines Becken<br />
(Neuroblastome, retroperitoneale Sarkome, Lymphome, Ovarialtumoren,<br />
Blasenwandrhabdomyosarkome)<br />
II. <strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> <strong>bei</strong> Diagnosestellung<br />
durch Tumorerkrankung<br />
• „postrenal“ - Obstruktion der harnableitenden Wege<br />
– Tumore des Retroperitoneums, Spinalkanals, kleines Becken<br />
(Neuroblastome, retroperitoneale Sarkome, Lymphome, Ovarialtumoren,<br />
Blasenwandrhabdomyosarkome)<br />
– Therapie<br />
• operativ ?<br />
• medikamentös ?<br />
• Harnableitung ?<br />
– Ureterenkatheter<br />
– Nephrostomie<br />
Neuroblastom<br />
– Therapie<br />
• operativ ?<br />
• medikamentös ?<br />
• Harnableitung ?<br />
– Ureterenkatheter<br />
– Nephrostomie<br />
Tumor<br />
Nierenbecken<br />
Nierenbecken<br />
Toleranzdosis der<br />
III.<br />
Niere:<br />
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong><br />
20 Gy in Fraktionen von 1,5-2,0 Gy<br />
im zusätzliche Verlauf Hochdosis-Chemotherapie / Spätfolgen durch Tumor erhöht das und/oder Risiko schon Therapie ab Dosen<br />
von 12-14 Gy<br />
•<br />
•<br />
Einzelniere<br />
Progressive Arteriolonephrosklerose<br />
nach Tumornephrektomie<br />
mit sekundärer Degeneration von<br />
Glomeruli – vergrößerter und Tubuli Längendurchmesser (+10%)<br />
– erhöhte Vulnerabilität gegenüber nephrotoxischen Medikamenten und<br />
• Verdickung der Basalmembran<br />
Radiotherapie<br />
• Vermehrung von interstitiellem Gewebe, Hyalinisierung, Fibrose<br />
• Radiogene <strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> <strong>bei</strong> Dosen > 20 Gy<br />
– SIOP 9 Studie: Bestrahlung <strong>bei</strong> 84/392 (21,8 %) Langzeitüberlebenden<br />
15 therapiebedürftige <strong>Nierenfunktionsstörungen</strong><br />
• Nephrotoxizität unter Therapie / durch Zytostatika<br />
– Methotrexat<br />
– Carboplatin / Cisplatin<br />
– Ifosfamid<br />
– Sepsis / SIRS<br />
• Folsäureantagonist<br />
• intrazellulärer Überschuß<br />
an DHFR<br />
• MTX-Konzentrationen<br />
müssen entsprechend<br />
höher sein<br />
• konkurrierendes MTX<br />
wird in der Zelle<br />
polyglutaminiert, i.S.<br />
einer Depotform.<br />
Nephrotoxizität durch Zytostatika<br />
Methotrexat<br />
5
Störung der MTX Ausscheidung:<br />
Medikamente<br />
vorbestehende Ausscheidungsstörungen (z.B. TLS)<br />
Nephrotoxizität durch Zytostatika - Methotrexat<br />
Applikation und Überwachung<br />
• Forcierte<br />
Alkalidiurese<br />
• Furosemid<br />
• Überwachung<br />
der renalen<br />
Exkretion:<br />
Serumspiegel<br />
• THF-Rescue<br />
ab 42 h<br />
adaptiert an<br />
MTX-Spiegel<br />
normal<br />
?<br />
Rescue erhöht<br />
+ verlängert<br />
Nephrotoxizität durch Zytostatika - Methotrexat<br />
Schwere Ausscheidungsstörung I<br />
• Frühsymptome (24-48 h nach Beginn der MTX-Exposition )<br />
– Erbrechen<br />
– MTX-gelbliche Diarrhoen<br />
– neurologische Symptome ( Desorientierung, Sehstörungen, Krämpfe )<br />
• Kritische Befunde<br />
– MTX-Spiegel ⇑⇑⇑ am Infusionsende oder im Verlauf<br />
– Kreatinin ⇑<br />
• Sofortmaßnahmen<br />
– forcierte Diurese auf ≥ 4500 ml/m²/24 h anheben<br />
– konsequente Urinalkalisierung<br />
– erhöhter Leucovorin-Rescue nach Plan ( Cave: Ca ++ -Anstieg, da THF als<br />
Ca-Salz vorliegt, THF <strong>bei</strong> hohen Einzeldosen als Kurz-Infusion )<br />
Nephrotoxizität durch Zytostatika - Methotrexat<br />
Schwere Ausscheidungsstörung II<br />
• MTX ist nicht ausreichend dialysabel oder hämofiltrabel !<br />
• Bei prolongierter MTX-Exposition im toxischen Bereich:<br />
Enzymatische Degradierung durch bakterielle Carboxypeptidase<br />
MTX Hydrolyse durch CPD-G 2<br />
Glutaminsäure<br />
„inaktive“DAMPA<br />
2,4-Diamino-N10-<br />
Methylpteroinsäure<br />
• Cave: Carboxypeptidase ist nicht liquor- und membrangängig<br />
Auswirkungen auf Metaboliten, Leucovorin und<br />
Nierenfunktion !<br />
•Alkylans<br />
• covalente<br />
Bindung<br />
• DNA-<br />
Synthese-<br />
Störung über<br />
„Crosslinks“<br />
DNA-DNA<br />
DNA-Protein<br />
Nephrotoxizität durch Zytostatika<br />
Ifosfamid<br />
Zytostatika - Angriffspunkte im Zellstoffwechsel<br />
6
Spätfolgen - Nephrotoxizität durch Zytostatika<br />
Ifosfamid<br />
• Vulnerabilität der Niere, insbes. des prox. Tubulus<br />
– hoher Blutfluß<br />
– große endotheliale Oberfläche<br />
– hohe Stoffwechselaktivität<br />
– Reabsorption und Metabolismus toxischer Substanzen im prox.<br />
Tubulus<br />
• Mechanismus<br />
– toxische Metabolite ?<br />
z.B. Chloracetaldehyd, Isophosphoramid Mustard<br />
– direkte Zelltoxizität<br />
– Zerstörung aktiver Transportvorgänge im zellulären<br />
Energiestoffwechsel und Erhöhung der Membranpermeabilität<br />
Skinner, Med Pediatr Oncol 2002<br />
Ifosfamid-Nephrotoxizität<br />
Alle Abschnitte des Nephrons können betroffen sein:<br />
proximal tubulär > glomerulär > distal tubulär<br />
• Glomerulum: Crea i.S. ⇑ Akutes Nierenversagen<br />
GFR ⇓ CNV<br />
• Prox. Tubulus Verlust an Renales Fanconi Syndrom<br />
Aminosäuren, Glucose Hypophosphataemie<br />
Phosphat, Bikarbonat prox. Renal tubuläre Azidose<br />
K + , Ca ++ , Mg ++<br />
niedrig-molekulare Proteine<br />
• Distaler Tubulus Einschränkung der Urin- distale Renal tubuläre Azidose<br />
Ansäuerung und Konzen- renaler Diabetes insipidus<br />
tration<br />
• Tubulus prox.+dist. Exkretion an tubulären<br />
Enzymen (NAG)<br />
• Renale Toxizität Proteinurie Hypertension<br />
Wachstumsverzögerung<br />
• 30-60 % aller Patienten<br />
Ifosfamid-Nephrotoxizität<br />
• Partielle Erholung der Funktion des proximalen Tubulus<br />
möglich, der glomerulären Funktion nicht<br />
• keine Korrelation zu pharmakokinetischen Parametern<br />
• Risikofaktoren<br />
– höhere kumulative Gesamtdosis (>60-90 g/m²), signifikant:>80 g/m²<br />
– jüngeres Alter <strong>bei</strong> Therapie ( 80 g/m²<br />
• Vermeidung des Einsatzes<br />
– <strong>bei</strong> Kindern < 5 Jahren<br />
– nach vorheriger Cisplatin-Therapie<br />
– <strong>bei</strong> eingeschränkter Nierenfunktion<br />
• Verbesserung der supportiven Maßnahmen<br />
– intravenöse Hydrierung<br />
– Gabe von Mesna (nephroprotektiv ?)<br />
– Protektive Medikamente : orales Glycin ? Carnitin ?<br />
• Ersatz durch weniger nephrotoxische Analoga ?<br />
7
<strong>Nierenfunktionsstörungen</strong> <strong>bei</strong> Tumorerkrankungen<br />
• Charakteristische Krankheitsbilder<br />
• selten durch angeborene oder erworbene Vorerkrankung<br />
• häufiger <strong>bei</strong> Diagnose als Folge der <strong>onkologischen</strong> Erkrankung<br />
• teilweise mit lebensbedrohlichem Verlauf<br />
• Handlungsanweisungen zur Prävention und Therapie<br />
vorhanden<br />
• Notfalldialyse indiziert <strong>bei</strong> TLS und Hypercalcämie<br />
• Spätfolgen durch therapeutische Maßnahmen häufiger als<br />
durch den Tumor/Leukämie<br />
L.S.*27.06.2003 Nephroblastom <strong>bei</strong> Denys Drash Syndrom<br />
• 13 Monate, 9,1 kg KG, 72 cm Länge<br />
• Schweres nephrot. Syndrom: Proteinurie 2,3 g/24h, Protein 45 g/l<br />
• Niereninsuffizienz: GFR 16,5 ml/min/1,73m², TPR 55 %<br />
• Nephroblastom unilateral 7,7 x 7,3 x 7 cm<br />
• Praeoperative Chemotherapie 06.08. - 27.08.2004<br />
VCR 1,5 mg/m² d1 Woche 1- 4<br />
ACT-D 30 µg/kg d1 Woche 1+3 (Dosis gewichtsadaptiert)<br />
• Hämofiltration 10.08. - 21.09.2004<br />
• Tumornephrektomie 06.09.2004, postoperatives Stadium I<br />
• Histologie Niere: diffuse mesangiale Sklerose<br />
Tumor: stromareiches Nephroblastom<br />
• Cytogenetik: 46 XX<br />
Mutation: Exon 9, WT1-Gen, 11p13<br />
L.S. *27.06.2003 Nephroblastom <strong>bei</strong> Denys Drash Syndrom<br />
• Risiko des Nierentumors in der verbliebenen Niere<br />
• Residualfunktion der verbliebenen Niere<br />
• Sekundärmorbidität durch die verbliebene Niere<br />
• Kontinuierliche Dialyse: Hämodialyse/Peritonealdialyse<br />
• Fortsetzung der stadiengerechten Chemotherapie<br />
• Prognose des Nephroblastoms<br />
• Zeit bis zur Transplantation<br />
8
Change language