Anforderungen an das Atmungssystem zum Zeitpunkt der ... - anifs

Persistierende Lungenerkrankungen
des reifen Neugeborenen
Andreas Holzinger
Anforderungen an das Atmungssystem
zum Zeitpunkt der Geburt
Steuerung
Pumpe
Gasleitung
Anlage der Lunge
Ausdehnung
Clearance
Blutfluss
Atemantrieb, Atemregulation;
Thorax, neuromuskuläres System
Atemwege, intra- u. extrathorakal
Vorhandensein, mikroskp. Anatomie
Surfactant, restriktive Störungen
Flüssigkeitsresorption, Zilien
Lungenperfusion
1

Anforderungen an das Atmungssystem
zum Zeitpunkt der Geburt
Steuerung
Pumpe
Gasleitung
Anlage der Lunge
Ausdehnung
Clearance
Blutfluss
Atemantrieb, Atemregulation;
Thorax, neuromuskuläres System
Atemwege, intra- u. extrathorakal
Vorhandensein, mikroskp. Anatomie
Surfactant, restriktive Störungen
Flüssigkeitsresorption, Zilien
Lungenperfusion
angeboren - erworben
Systematik
- Fehlbildungen der Atemwege (distal der Glottis)
- Lungenfehlbildungen
- Makroskopische Fehlbildungen
- Strukturstörungen (Mikroskopische Fehlbildungen)
- Angeborene Störungen im Surfactant-System
- Defekte von Surfactant-Proteinen
- ABCA3-Mangel
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Trachea-Agenasie mit ösophagobronchialer Fistel
Trachea-Agenesie mit ösophagobronchialer Fistel
4

Trachea-Agenesie mit ösophagobronchialer Fistel
Duodenalatresie
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Trachea-Agenesie mit
ösophagobronchialer Fistel
Einteilung nach Floyd
Trachea-Agenesie mit
ösophagobronchialer Fistel
• Sehr selten
• Intubation nicht mgl.
• Ventilation mit Rachentubus evtl. mgl.
• Therapie: ösoph. Tubus, Ballonverschl. d.
Magens; Operation (?)
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Frühgeb. Drilling, 6. LT
Frühgeb. Drilling, 6. LT
32. LT
7

CT 46. LT
Bronchographie
8

1 Jahr
Diagnosestellung
Trachealstenose
Ringknorpel
Stridor (extrathorakal), Überblähung w. intrathorakal
Klinische Obstruktion behinderte Ausatmung, Überblähung
Bauchpresse in Exspiration;
Verlängertes Exspirium, erhöhte Resistance in Funktionsdiagnostik;
Widerstandserhöhung auch in Inspiration!
Endoskopie mit Funktionsbeobachtung (DD Instabile Trachea)
CT (mit 3D Rekonstruktion des Bronchialbaums)
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Therapie
Trachealstenose
Ringknorpel
Konservativ (wenn möglich); Ringknorpel wachsen mit! Cave Infekt!
Operativ:
-Trachealkanüle, wenn kurzstreckig und proximal
- Exzision, End-zu-End Anastomosierung
wenn kurzstreckig
- Chir. Spaltung und Interposition (Goretex, Pericard)
Reifgeborenes mit Ateminsuffizienz
Mikrognathie, Ohranhängsel, Klumpfuß, verkürzte lange Röhrenknochen
10

n. Oberlappenresektion re
11

n. Oberlappenresektion re
n. Oberlappenresektion re
12

Campomele Dysplasie
Spez. Dysplasie der Scapula
Mutation im Sox9 Gen nachgewiesen;
Knorpelbildungsstörung
Bronchomalazie
n. Oberlappenresektion re
- Entlassung mit O 2
- Später Trachealkanüle, nächtl.
Heimbeatmung
Tracheomalazie/Bronchomalazie
Instabile Trachea
Fehlen oder abnorme Weichheit v. Knorpel
Ursachen
Anlagestörung, Knorpelbildungsstörung
Kompression v. außen
dopp. Aortenbogen, re. Aortenbogen mit li. Ductus,
abnormer Tr. brachiocephalicus, abnorme li. A. carotis;
“Pulmonalisschlinge“ (aberr.li. A. pulmonalis)
Langzeitintubation
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Tracheomalazie/Bronchomalazie
Diagnosestellung
Klinische Symptomatik:
Extrathorakal insp. Stridor, Kollaps in Inspiration
Intrathrorakal exspir. Giemen, Kollaps in Exspiration
Bei Bronchomalazie oft isolierte groteske Überblähung mit
Mediastinalverdrängung und Kompression anderer Lungenanteile
Bei Tracheomalazie oft opisthotone Haltung, Beatmungsbedarf;
Kompression d. Trachea b. Schlucken (Zyanose)
- Dynamische Tracheobronchoskopie
- CT mit i.v. KM, (Brochographie), MRT
Therapie:
Tracheomalazie/Bronchomalazie
Konservativ, wenn milde genug; Besserung möglich;
Unter Beatmung: hoher bis sehr hoher PEEP zur exspir. Stabilisierung
niedrige Beatmungsfrequenz;
Tracheostoma + CPAP; (Heimbeatmung (Intratrachealer Stent)
Chirurgisch:
Aortopexie (Anheftung der Aorta ans Sternum);
Bei Bronchomalazie: Lappenresektion
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Bronchusatresie
Angeborener Verschluss eines Bronchus
Kollaterale Ventilation, Überblähung; evtl. Aufweitung unmittelbar nach
dem Verschluss (Mukozele)
b. Lappenbronchus: Atelektase
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Trachealbronchus
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Mediastinalemphysem, keine Fehlbildung!
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Trachealer Bronchus (bronchus suis)
Abgang eines Bronchus aus der re seitl.
Trachealwand
aberrierender re. Oberlappenoder
Segmentbrochus (Nr. 1 re apical)
Evtl. als „Trifurkation“ der Trachea;
ggf. Abgangsstenosen mit rezid. Pneumonien, Atelektasen;
Oft Zufallsbefund; meist nicht symptomatisch im Neugeborenenalter
Therapie:
konservativ;
Wenn zwingend: Segment- oder Lappenresektion
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Laryngotracheale Spalten
(Laryngo-)Tracheale Spalte
- Unvollständige Ausbildung des Septum ösophagotracheale
- Meist als mediane Spalte Larynx, bis in die Trachea mgl.
Symptomatik:
Diagnostik:
rez. Aspiration, Ateminsuffizienz;
Dislokation des Endotrachealtubus
Laryngoskopie, Endoskopie;
Therapie:
chir. Verschluss, evtl. Interponat;
transkutane Dünndarmsonde; H 2 -
Blocker, Fundoplikatio; Schwierig!
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Tracheo-ösophageale Fistel
Klassifikation der Ösophagusatresien (Vogt, 1929)
1: 3000
1: 80.000
I II IIIa IIIb IIIc H-Fistel
Tracheo-ösophageale Fistel
Symptome
Diagnostik
Therapie:
bei Ösophagusatresie naturgemäß sehr früh;
bei H-Fistel keine Schluckstörung, Aspiration;
evtl. erst später auffällig;
Konv. Röntgen, Bronchoskopie mit Sondierung,
Ösophagographie in Bauchlage;
50% mit anderen Fehlbildungen (VATER, VACTERL)
chirurgisch
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- Bronchobiliäre Fistel
- Tracheobiliäre Fistel
- Tracheale Divertikel
22

CT (front. Rekonstruktion)
24

Definition
Williams-Campbell-Syndrom
Aplasie und Dysplasie v. Subsegementbronchien bis Bronchiolen
Symptomatik
Husten, Giemen, Tachydyspnoe, Zyanose; sehr variabel;
Diagnostik
Überblähung im konv. Röntgenbild; CT: Kaliberschwankungen;
evtl. Lungenbiopsie
Differentialdiagnosen: nekrotis. Bronchitis (infektiös, erworben)
Definition
Williams-Campbell-Syndrom
Aplasie und Dysplasie v. Subsegementbronchien bis Bronchiolen
Symptomatik
Husten, Giemen, Tachydyspnoe, Zyanose; sehr variabel;
Diagnostik
Histologie
Therapie
Prognose
Überblähung im konv. Röntgenbild; CT: Kaliberschwankungen;
evtl. Lungenbiopsie
Differentialdiagnosen: nekrotis. Bronchitis (infektiös, erworben)
Kaliberschwankungen der Bronchien 3. bis 6. Ordnung
Abschnittweise fehlende od. dysplastische Knorpel
evtl. Fehlen v. menschymalen Begleitstrukturen (gldd. bronch.)
konservativ, ggf. Segment- oder Lappenresektion;
schlecht, oft progredient, Bronchiekasen, pulm. Hypertonie
26

Fehlbildungen der Lunge
i.e.S.
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Lungenagenesie
Frühe embryonale Störung der Teilung der Lungenknospe
Re oder li, auch beidseits möglich;
„Weiße“ Thoraxhälfte, Mediastinalverdrängung;
Singuläre Lungenarterie
50 % mit schweren assoziierten Fehlbildungen (Herz-, Skelett)
29

Lungenhypoplasie links
30

MR-Angiograpphie
10a Z.n. CDH
MR-Angiograpphie
31

CT
32

CT frontale Rekonstruktion
CT frontale Rekonstruktion
33

Scimitar-Syndrom
„congenital pulmonary venolobar syndrome“
Neill et al., 1960
- Lungenhypoplasie rechts
- Lungensequester rechts
art. Versorgung aus Aorta
venöser Abfluss in v. cava inf. (Scimitar-Vene)
Asymptomatischer Verlauf möglich!
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Reifes NG, Ateminsuffizienz i. Kreisssaal
35

2 Wochen alt
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Bronchogene Zyste
Enthalten zilientragendes Epithel, Knorpel, keine alv. Strukturen
• Mediastinal „Duplikatur der Lunge“
- 2. Lungenanlage, dh Aussprossung des Vorderdarms;
- Extrapleural; meist an Carina, paratracheal, paraösophageal;
- Keine Kommunikation mit Bronchialbaum, flüssigkeitsgefüllt
• Intrapulmonal im Lungenparenchym,
- eher peripher gelegen (Unterlappen)
- flüssigkeitsgefüllt, Verbindung z. Bronchialbaum mgl.
(Luftfüllung, Spiegel)
• Komplikationen: Kompression, Infektion;
• Therapie: chir. Entfernung
Angeborene Lungenzysten
- Enthalten alv. Strukturen, Knorpel
- Verbindung zum Bronchialbaum
- Meist In Unterlappen
- singulär oder multipel (bis zur „Wabenlunge“)
- Mehrkammrig
Komplikationen: Expansion durch Air-Trapping
Infektion
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Kongenitale cystisch-adenomatoide
Malformation der Lunge (CCAM)
Gewebsvermehrung term. Bronchioli, kein Knorpel;
3 Typen n. Stocker (1978)
Typ I
Eine oder mehrere große Zysten (2-10 cm)
dicke Trabekelartige Wand; Gl. Muskulatur; resp. Epithel;
CCAM Typ I
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Kongenitale cystisch-adenomatoide
Malformation der Lunge (CCAM)
Gewebsvermehrung term. Bronchioli, kein Knorpel;
3 Typen n. Stocker (1978)
Typ I
Typ II
Eine oder mehrere große Zysten (2-10 cm)
dicke trabekelartige Wand; gl. Muskulatur; resp. Epithel;
viele kleine kommunizierende Zysten < 2 cm
dünne Wand aus gl. Muskulatur;
CCAM Typ II
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Kongenitale cystisch-adenomatoide
Malformation der Lunge (CCAM)
Gewebsvermehrung term. Bronchioli, kein Knorpel;
3 Typen n. Stocker (1978)
Typ I
Typ II
Typ III
Eine oder mehrere große Zysten (2-10 cm)
dicke Trabekelartige Wand; Gl. Muskulatur; resp. Epithel;
viele kleine kommunizierende Zysten < 2 cm
dünne Wand aus gl. Muskulatur;
multiple Zysten < 0,5 cm; unreife Bronchiolen;
schleimbildende Zellen („adenomatoid“)
solider „Tumor“
CCAM Typ III
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Kongenitale cystisch-adenomatoide
Malformation der Lunge (CCAM)
Pränatale Diagnostik möglich (Ultraschall, MRT)
Hydrops und Polyhydramnion sind ungünstige Zeichen
Spontane Regression in utero möglich!
Therapie: Resektion (auch bei spont. Regression)
Bild Fantacone
Reifes NG
Unauff. Schwangerschaft, 1 Std alt
41

Congenitaler Zwerchfelldefekt links
Neugeborenes 3. Lebenswoche
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Kongenitales lobäres Emphysem
• Deutliche Überblähung eines oder (selten)
mehrerer Lungenlappen
• In ca 50% Kompression oder Dysplasie des
entspr. Bronchus; Rest: Strukturstörung?
• Diagnose : Röntgenbild, CT, Bronchoskopie
• Therapie: Resektion; konservativ möglich;
43

normal
normal
Alveolo-kapilläre
Dysplasie
44

normal
normal
Misalignment of
pulmonary vessels
Alveolo-kapilläre Dysplasie
mit oder ohne Misalignment der Gefäße
• Normales Röntgenbild
• Schwere Zyanose (nicht initial!); ger.Hyperkapnie
• Normale Lungenmechanik; NO unwirksam
• Intrapulmonaler re-li Shunt
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Alveolo-kapilläre Dysplasie
mit oder ohne Misalignment der Gefäße
• Normales Röntgenbild
• Schwere Zyanose (nicht initial!); ger.Hyperkapnie
• Normale Lungenmechanik; NO unwirksam
• Intrapulmonaler re-li Shunt
• Lungenveränderungen durch Beatmung
• Pulmonale Hypertonie sekundär
• Diagnose: off. Lungenbiopsie
• Therapie: Lungentransplantation(?)
Primäre Lymphagiektasie der Lunge
Entwicklungsstörung der Lymphgefäße
Kongenitaler Chylothorax, ev. sek Lungenhypoplasie
Ateminsuffizienz, kein typisches Röntgenbild
Diagnose:
Therapie:
CT; Lungenbiopsie;
massiv dilatierte Lymphkanälchen
Resektion, wenn begrenzt;
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Angeborene Störungen im Surfactantsystem
Lungensurfactant
„Gemisch aus Lipiden und Proteinen, das die
Aufgabe hat, die Oberflächenspannung an der
Luft-Flüssigkeitsgrenze herabzusetzen und
damit end-exspiratorischen Kollaps der Alveolen
zu verhindern“
47

Lamellarkörperchen
48

Surfactant Proteins
Whitsett et al.NEJM
www.ohsu.edu/
49

Angeborener Surfactantmangel bei
einem reifen Neugeborenen
Surfactant Proteine
SP-A
SP-B
SP-C
SP-D
hydrophil
hydrophob
hydrophob
hydrophil
50

Surfactant Protein A
• Hydrophil, mengenmäßig vorherrschendes Surfactantprotein
• Verantwortlich für die Bildung des „tubulären Myelins“
• Rolle in der Immunabwehr als „Lectin“
• Rolle im Surfactant-Transport
• Schützt Surfactant vor Einfluss von Serumproteinen
• Kein Atemnotsyndrom in der knockout-Maus
(Empfänglichkeit für Infektionen)
Surfactant Protein A
- bei menschlicher Erkrankung -
• Keine Mutationen bei menschl. Erkrankungen bekannt
• „Empfänglichkeitsgen “ für RDS und CLD bei
Frühgeborenen (Polymorphismen)
51

Surfactant Protein B
• Hydrophobes kleines Peptid, 79 AS
• Verstärkt das Ausbreiten des Lipidfilms
• Hält die Monolayer fluide
• Essentiell für Surfactant-Funktion
• Irreversibles Atemnotsyndrom in der K.O. Maus
Surfactant Protein B
menschliche Erkrankung
Bei Gendefekt:
- irreversibles ANS bei reifen Neugeborenen
- Abnorme Lamellarkörperchen
- Abnormes Prozessieren von SP-C
52

Surfactant Protein B Mangel
Autosomal rezessive Vererbung (Chr.2)
Häufigste Mutation (66%): frameshift 121ins2 (exon 4)
55
kD
SP-B
mat SP-C pro SP-C
Immunoblot
Analysen
(BALF)
31
14
6
M. Griese
Kon
Kon
Kon
121Ins2 121Ins2 121Ins2
Häufigkeit ca. 1 : 1 Million Neugeborene
Surfactant Protein B Mangel
Immunohistochemie
(„kongenitalöe Alveolarproteinose“)
53

SP-B ELMI Surfactant Protein B Mangel
Electronenmikroskopie
- Keine normalen Lamellarkörperchen
- Cytoplasmatische Einschlüsse
- Vesikuläre Strukturen
Edwards et al. Ultrastruct. Pathol. 2005
Surfactant Protein C
• Hydrophobes kleines Peptid, 35 AS
• Transmembran-Helix
• Proteolipid (palmitoyliert)
• Stabilisiert Lipidschichten
• Kein RDS ind er K.O. Maus
54

Surfactant Protein C
bei menschl Erkrankungen
• Dominantes Vererbungsmuster
• Vor allem chronisch interstitielle Lungenerkrankungen
auch ANS
SP-C Mutationen bei 8% v. Kindern mit unerklärter akuter oder
chronischer Lungenerkrankung
• Variable klinische Symptome innerhalb von Familien
Beginn bei Geburt oder (meist) später)
Umwelt- und genet. Faktoren v. Bedeutung
• Histopathologie
interstitielle Pneumonitis
Fibrosierende Lungenerkrankung
Auch: Alveolarproteinose
55

- 337 reife Neugeborene mit Lungenversagen
- 21 Patienten aus 14 Familien
mit Hinweisen auf genetische Ursache
- SP-B, SP-C Mangel ausgeschlossen
ABCA3 Mutations in 16 Patienten
56

ABCA3-Deficiency
Elektronenmikroskopie
ABCA3 Mangel
Lunge, Typ II Zellen
Normal ABCA3 -/-
Shulenin et al, NEJM 2004
57

- Milde ABCA3 Mutationen bei Kindern mit chronisch interstitieller
Lungenerkrankung
- E292V vorherrschende Mutation
AJRCCM, 2005
contr
SP-B
BALF
ABCA3
contr
SP-B
ABCA3
Phosphatidylcholin % of total phospholipids
58

ABC-Transporter
ABC= ATP-Binding Casette
Gene Targeting mit
embryonalen Stammzellen
59

Wurf einer Heterozygoten-Verpaarung
(E19,5)
Abca3 +/- x Abca3 +/-
Sectio (E19,5)
Mating: Abca3 +/- x Abca3 +/-
Abca3+/+
Abca3+/-
Abca3+/-
Abca3+/-
Abca3+/+
Abca3-/-
Abca3+/-
Abca3+/-
Abca3+/-
60

Schwimmprobe
ABCA3+/+
ABCA3-/-
Lung
Immunhistochemie
Anti-ABCA3
ABCA3 +/+ ABCA3 -/-
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Elektronenmikroskopie
Abca3 +/+ Abca3 -/-
LMU - Dr. von Hauner
Childrens Hospital
Markus Hammel
Thomas Nicolai
Karl Schneider
GSF- Neuherberg
Institute of Experimental Genetics
Martin Hrabé de Angelis
LMU – Institute of Pathology
Joseph Müller-Höcker
62