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Einleitung 8
Die Hemmung von Cyclin E1 erfolgt mit Hilfe unterschiedlicher Mechanismen.
Dazu zählt der Abbau durch das Ubiquitin-Proteasomen-System 41 während der
S-Phase. Außerdem wird Cyclin E1 durch die Interaktion mit Cyclin-Kinase-
Inhibitoren (p21 Waf1 und p27 Kip1 ) sowie p107 42 und durch die Bildung eines Mul-
tiproteinkomplexes, der die Transkription inhibiert 43 , gehemmt.
Für die verschiedenen Funktionen wurden bereits spezifische Aminosäurese-
quenzen des Proteins identifiziert und charakterisiert 24,44,45,46 .
Eine besondere Bedeutung hat Cyclin E1 bei der malignen Transformation und
der Entstehung von Karzinomen. Während Mutationen des Cyclin E1-Gens nur
selten beobachtet wurden, konnten abnorm hohe Cyclin E1-Level sowohl in
Primärtumoren als auch in Krebszelllinien identifiziert werden. Dies ist Folge
einer Genamplifizeriung oder eines deregulierten Abbaus durch das Ubiquitin-
Proteasomen-System 47 . Je später das Stadium und die Differenzierung des
Tumors, desto stärker ist die Veränderung der Cyclin E1-Expression. Dadurch
ist es möglich, Cyclin E1 als potentiellen Prognosemarker für humane Tumoren
zu verwenden 48 .
Hohe Cyclin E1-Level wurden beispielsweise im Mammakarzinom, bei gastroin-
testinalen Tumoren und Leukämien, sowie in Lymphomen festgestellt.
Im Gegensatz zu dem bereits intensiv untersuchten Cyclin E1, wurde Cyclin E2
erst 1998 entdeckt und bislang noch nicht ausreichend charakterisiert.
Das Cyclin E2-Gen kodiert für ein kurzlebiges, relativ unstabiles Protein 47,49 ,
das 404 Aminosäuren enthält und ebenso wie Cyclin E1 primär im Nukleus lo-
kalisiert ist 47 . Neben den bereits erwähnten Gemeinsamkeiten mit Cyclin E1
besitzen beide Cycline weitere Übereinstimmungen 33,47,51 . Die größte Überein-
stimmung zwischen den angesprochenen E-Cyclinen liegt innerhalb der „Cyclin-
Box“ (Aminosäuresequenz 137-238) mit einer Homologie von 75 % 47,49 . Dar-
über hinaus weist Cyclin E2 auch funktionale Gemeinsamkeiten mit Cyclin E1
auf: Es aktiviert ebenfalls selektiv die Cdk2 und Cdk3 47,50,51 . Ebenso wird Cyclin
E2 durch Cdk-Inhibitoren der CIP/KIP-Familie (p21, p27) gehemmt 47,49,51 . Wie
bereits von Cyclin E1 bekannt, schwanken die Cyclin E2 mRNA-Spiegel perio-
disch im Verlauf des Zellzyklus mit einem Maximum während des Übergangs
von der G1- in die S-Phase 52,53 .
Eine ektopische Expression von Cyclin E2 führt zur Beschleunigung der G1-
Phase. Daraus kann geschlossen werden, dass dieses Protein u.a. geschwin-