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Einleitung 6
E-Cycline bilden einen Komplex mit der Cdk2 (siehe Kap. 1.3), der durch
Phosphorylierung von unterschiedlichen Substraten zu folgenden Zelleffekten
führt:
1. Initiierung/Modulation der DNA-Replikation 27
2. Initiierung der Histonbiosynthese 28
3. Duplikation der Zentrosomen 29
4. Regulation von Transkriptionsvorgängen des Zellzyklus 30
5. Spleißen von prä-mRNAs 31
Bis vor Kurzem wurde davon ausgegangen, dass die Aktivierung des Cyclin
E/Cdk2-Komplexes eine Voraussetzung für die weitere Zellzyklusprogression
des Hepatozyten ist 8,32 . Aktuelle Untersuchungen 33,34,35 veranlassen allerdings
dazu, die Funktion des Cyclin E/Cdk2-Komplexes für den Zellzyklusprogress
neu zu definieren (siehe weiter unten). Seine Aktivierung wird durch verschie-
dene Faktoren gesteuert. Initial beeinflussen extrazelluläre Stimuli unter ande-
rem über den Ras/Map-Signalweg die Aktivität des Cyclin D/Cdk4/6-Komplexes
und von c-myc. CyclinD/Cdk4/6 führt unmittelbar zur Phosphorylierung der Po-
cketproteine pRB und p130. Als Folge werden die E2F-Transkriptionsfaktoren
freigesetzt. Sie führen zur vermehrten Transkription von Cyclin E und zur Akti-
vierung des Cyclin E/Cdk2-Komplexes in der späten G1-Phase. Zudem besteht
über die Cyclin E/Cdk2-abhängige Phosphorylierung der Pocketproteine ein
zusätzlicher auto-regulatorischer Prozess, der die Effizienz der Aktivierung wei-
ter amplifiziert 36 .
Allerdings muss das bislang gültige Modell der G0/G1-/S-Zellzykluskontrolle
durch den Cyclin E/Cdk2-Komplex insbesondere aufgrund aktueller, unerwarte-
ter Ergebnisse der Arbeitsgruppen von Sicinski 33 , Amati 35 und Barbacid 34 fun-
damental revidiert werden: Entgegen der bisherigen Annahme, dass der Cyclin
E/Cdk2- Komplex für den G1-/S-Phase-Übergang im Zellzyklus essentiell ist,
wurde in Knockout-Mäusen überraschenderweise gezeigt, dass weder Cdk2,
noch Cyclin E1 oder E2 für die Embryonalentwicklung und damit für die Prolife-
ration embryonaler Zellen wesentlich sind. Der konstitutive Knockout von Cdk2,
Cyclin E1 oder E2 in der Maus ist nicht letal und in den entsprechenden Tieren
zeigt sich eine nahezu unveränderte Zellproliferation 33,35 . Allerdings sind Dop-
pelknockout-Mäuse für Cyclin E1 und E2 nicht lebensfähig. Dieser Phänotyp ist
jedoch nicht auf Zellzyklusdefekte, sondern auf Defekte bei der Plazentaent-
wicklung und insbesondere der „trophoblast giant cells“ zurückzuführen. Emb-