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s c h w e r p u n k t w t z - j o u r n a l 2 · 2 0 1 3 · 5 . J g 6 zytenantigen 4 (CTLA-4) führte zu einem ersten Durchbruch in der Melanom-Therapie. In der klinischen Zulassungsstudie war das Gesamtüberleben nach erfolgloser Erstlinientherapie statistisch signifikant verlängert (12). Bei etwa 20 Prozent der Patienten führt die Ipilimumab-Therapie zu einem Langzeitüberleben von mehr als drei Jahren im Stadium IV. Allerdings existieren bislang leider keine Marker, mit denen sich Therapie-Ansprechen beziehungsweise Autoimmun-Nebenwirkungen vorhersagen ließen. Ipilimumab ist unter dem Handels namen Yervoy® in Deutschland seit August 2011 zur Zweitlinientherapie des malignen Melanoms zugelassen. Ipilimumab: Wirkungen und Nebenwirkungen Die Expression von CTLA-4 auf der Oberfläche aktivierter Lymphozyten dient der Induktion einer immunologischen Toleranz. Durch die Blockade von CTLA-4 wird somit ein hemmendes Signal der T-Zell-Aktivierung ausgeschaltet, was zu einer verstärkten antitumoralen T-Zellantwort führt (Abb. 1). Dieser Wirkungsmechanismus bringt es mit sich, dass die Ipilimumab-Wirkung im Vergleich zu einer klassischen Chemotherapie später einsetzt (16). tion der gegen den Tumor gerichteten Immunantwort. Durch eine Blockade dieser Interaktion, durch Einsatz eines Antikörpers gegen den PD-1-Rezeptor beziehungsweise den PD-1-Liganden, kommt es ähnlich wie bei Ipilimumab zu einer verstärkten Immunantwort (Abb. 1). Das Nebenwirkungsspektrum ähnelt dem von Ipilimumab, jedoch scheinen weniger schwerwiegende Nebenwirkungen aufzutreten. Eine unter Ipilimumab bisher nicht beschriebene Nebenwirkung, die in Einzelfällen bei Einsatz eines PD-1-Antagonisten beobachtet wurde, ist das Auftreten einer Pneumonitis (17, 18). Zielgerichtete Therapie bei Patienten mit Mutationen im MAP-Kinase-Signalweg Das vergangene Jahrzehnt ist gekennzeichnet durch große Fortschritte in der Identifizierung genetischer Aberrationen von Zellen des malignen Melanoms. Ins- mung des molekular biologischen Profils des Tumors und/oder seiner Metastasen, das dann die gezielte Therapie mit sogenannten small molecules ermöglicht (19; Abb. 2). BRAF-Inhibitoren Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein wichtiger Bestandteil der MAP-Kinase- Signalkaskade und ist am normalen Zellwachstum beteiligt. Aktivierende Tumormutationen des BRAF-Gens führen zu einer Überaktivierung der Signal - kaskade und somit zu einem überschießenden Zellwachstum. Mutationen des V600-B-Raf-Proteins wurden erstmalig 2002 nachgewiesen (20). Sie kommen in etwa 40 bis 50 Prozent aller Melanome vor (21). Für den oral einzunehmenden, selektiven BRAF-Inhibitor Vemurafenib, der 2010 zum ersten Mal im Rahmen einer klinischen Phase-I-Studie am Patienten Die Ipilimumab-Therapie kann, bedingt durch die gesteigerte Immunantwort, mit autoimmun verursachten unerwünschten Nebenwirkungen einher - gehen. Dazu gehören beispielsweise Autoimmunformen von Colitis, Hepatitis, Hypophysitis und Thyreoiditis. Die frühe Erkennung dieser autoimmunen Nebenwirkungen ist von großer Bedeutung, da sie unbehandelt zu lebensbedrohlichen Zuständen führen können. Die Therapie der Nebenwirkungen erfolgt, wenn nötig immunsuppressiv, in erster Linie mit Glukokortikoiden. Abbildung 1: Schematische Darstellung des Wirkungsmechanismus von Ipilimumab und PD-1-Inhibitoren PD-1-Inhibition Ein weiterer Ansatzpunkt zur Verstärkung der T-Zell-vermittelten Immun - antwort ist die Blockade der Interaktion zwischen dem sogenannten Programmed-death-1-Rezeptor (PD-1-Rezeptor) auf Melanomzellen und dem PD-1- Liganden. Normalerweise kommt es durch die Bindung des PD-1-Liganden an den PD-1-Rezeptor zu einer Reduk - besondere das molekularpathologische Verständnis verschiedener Mutationen des mitogen aktivierten Proteinkinase- Signalwegs (MAP-Kinase-Signalweg) bildete die Grundlage für die Entwicklung verschiedener zielgerichteter Therapien. Von klinischer Relevanz ist insbesondere der Nachweis einer BRAF-, NRAS- oder c-KIT-Mutation. Als Konsequenz für den klinischen Alltag ergibt sich die Bestim- zum Einsatz kam, konnten noch nie dagewesene Ansprechraten von etwa 70 Prozent nachgewiesen werden (22). Im Vergleich mit dem Standard-Chemo - therapeutikum Dacarbazin zeigte sich zudem eine Verlängerung des progres - sionsfreien Überlebens und eine Ver - längerung des Gesamtüberlebens (23). Diese ermutigenden Ergebnisse führten im Februar 2012 in Deutschland zur Zu-
s c h w e r p u n k t w t z - j o u r n a l 2 · 2 0 1 3 · 5 . J g lassung von Vemurafenib. Zelboraf® ist zugelassen für die Therapie des BRAFmutierten, nicht-resektablen metastasierten malignen Melanoms. Weitere BRAF-Inhibitoren wie zum Beispiel Dabrafenib befinden sich ebenfalls in der Pipeline. Mit der Zulassung von Dabrafenib ist Ende dieses Jahres zu rechnen. Die Therapie mit BRAF-Inhibitoren führt bei BRAF-mutierten Melanomen oftmals zu einem raschen Therapieansprechen mit einer deutlichen Reduktion der Tumormasse (Abb. 3). Allerdings kommt es nach durchschnittlich sechs Monaten zum Auftreten einer Resistenz. Bei mehr als 30 Prozent aller Patienten treten außerdem folgende Nebenwirkungen auf: Arthralgien, Exantheme, Alopezie, Fatigue, Photosensitivität, Nausea, Pruritus, Papillome und Plattenepithelkarzinome, häufig vom Keratoakanthom-Typ. Engmaschige dermatologische Kontrolluntersuchungen sind aufgrund dieses MEK-Inhibitoren, unter anderem Trametinib (Zulassung Anfang 2014 erwartet) und MEK162, zur Verfügung, die in klinischen Studien bereits ihre Wirksamkeit, insbesondere bei der Behandlung von BRAF-mutierten Melanomen, gezeigt haben. Bei etwa 20 Prozent der Melanom- Patienten sind NRAS-Mutationen nachweisbar. Eine zielgerichtete Therapie steht für diese Patientengruppe allerdings noch nicht zur Verfügung. Auf MEK162 sprechen NRAS-mutierte Melanome offensichtlich an, wie eine Phase- II-Studie Anfang 2013 belegte (24). Die Zulassung der Substanz steht aktuell aber noch aus. MEK-Inhibitoren haben typische unerwünschte Nebenwirkungen wie akne - iforme Hautausschläge, periphere Ödeme, Diarrhoen und einen Anstieg der Kreatinkinase. Dabrafenib (BRAF-Inhibitor) der Monotherapie deutlich überlegen (25). Interessanterweise kommt es unter der Kombinationstherapie auch zu einer Reduktion der meisten Nebenwirkungen. c-KIT-Inhibitoren Die Tyrosinkinase c-KIT reguliert Proli - ferationsprozesse innerhalb der Zellen und ist in Melanomzellen normaler weise inaktiv. Die Zulassungsstudie der Firma Novartis zum c-KIT-Inhibitor Nilotinib zeigte, dass die Zahl der therapeutisch relevanten Mutationen in Melanom- Primärtumoren insbesondere aus dem Schleimhaut- und Akralbereich bei etwa 5 bis 7 Prozent liegen soll. Entsprechend gering ist die Subgruppe von Patienten, die von einer c-Kit-Inhibitor-Therapie profitieren kann. In einer aktuellen chinesischen Studie werden mit dem c-KIT-Inhibitor Imatinib bei bestehender c-KIT-Mutation Ansprechraten von 23,3 Prozent erzielt (15). 7 Abbildung 2: Schematische Darstellung des MAP-Kinase-Signalwegs mit möglichen Angriffspunkten Nebenwirkungsprofils unter der Therapie unerlässlich. MEK-Inhibitoren MEK ist eine Kinase, welche in der MAP-Kinase-Kaskade unterhalb von BRAF lokalisiert ist und bei Vorliegen einer aktivierenden Mutation ebenfalls zu einer Aktivierung des Signalweges führt. Es stehen mittlerweile mehrere Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren Die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren, so das theoretische Konzept, soll die Resistenzentwicklung gegen die beiden Einzelsubstanzen hinauszögern, da sie an unterschiedlichen Stellen im MAP-Kinase-Weg wirken. In Phase-Iund -II-Studien erwies sich die Kombination von Trametinib (MEK-Inhibitor) und Adjuvante Therapie Die Frage, ob bei Patienten mit einem hohen Metastasierungs-Risiko eine adjuvante Therapie zu einer Verbesserung der Prognose führt, wurde in den letzten Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Interferonalpha ist die erste Substanz, für die in randomisierten prospektiven Studien eine gewisse Verbesserung der Prognose gezeigt werden konnte (26). Interferonalpha ist in Deutschland deshalb zur adjuvanten Therapie des malignen Melanoms zugelassen. In der aktuellen Leit linie wird empfohlen, Patienten im AJCC-2009-Tumorstadium IIB/C und IIIA- C die Einleitung einer adjuvanten Inter - feron-Therapie anzubieten. Für Patienten im AJCC-2009-Tumorstadium IIA ist diese Empfehlung weniger stark (12). Seit mehreren Jahrzehnten werden auch Vakzinationsstrategien zur Induktion einer spezifischen Immunantwort verfolgt. In den letzten 20 Jahren wurden mehrere Antigene der Melanom zelle identifiziert, darunter auch das Melanomantigen MAGE-A3, welches etwa 60 Prozent der Melanome exprimieren. Phase-II-Studien erbrachten Hinweise für eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (27).
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