Download als pdf - Westdeutsches Tumorzentrum Essen
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s c h w e r p u n k t<br />
w t z - j o u r n a l 2 · 2 0 1 3 · 5 . J g<br />
6<br />
zytenantigen 4 (CTLA-4) führte zu<br />
einem ersten Durchbruch in der Melanom-Therapie.<br />
In der klinischen Zulassungsstudie<br />
war das Gesamtüberleben<br />
nach erfolgloser Erstlinientherapie statistisch<br />
signifikant verlängert (12). Bei<br />
etwa 20 Prozent der Patienten führt die<br />
Ipilimumab-Therapie zu einem Langzeitüberleben<br />
von mehr <strong>als</strong> drei Jahren<br />
im Stadium IV. Allerdings existieren<br />
bislang leider keine Marker, mit denen<br />
sich Therapie-Ansprechen beziehungsweise<br />
Autoimmun-Nebenwirkungen<br />
vorhersagen ließen. Ipilimumab ist<br />
unter dem Handels namen Yervoy®<br />
in Deutschland seit August 2011 zur<br />
Zweitlinientherapie des malignen<br />
Melanoms zugelassen.<br />
Ipilimumab:<br />
Wirkungen und Nebenwirkungen<br />
Die Expression von CTLA-4 auf der Oberfläche<br />
aktivierter Lymphozyten dient<br />
der Induktion einer immunologischen<br />
Toleranz. Durch die Blockade von CTLA-4<br />
wird somit ein hemmendes Signal der<br />
T-Zell-Aktivierung ausgeschaltet, was<br />
zu einer verstärkten antitumoralen<br />
T-Zellantwort führt (Abb. 1). Dieser Wirkungsmechanismus<br />
bringt es mit sich,<br />
dass die Ipilimumab-Wirkung im Vergleich<br />
zu einer klassischen Chemotherapie<br />
später einsetzt (16).<br />
tion der gegen den Tumor gerichteten<br />
Immunantwort. Durch eine Blockade<br />
dieser Interaktion, durch Einsatz eines<br />
Antikörpers gegen den PD-1-Rezeptor<br />
beziehungsweise den PD-1-Liganden,<br />
kommt es ähnlich wie bei Ipilimumab<br />
zu einer verstärkten Immunantwort<br />
(Abb. 1). Das Nebenwirkungsspektrum<br />
ähnelt dem von Ipilimumab, jedoch<br />
scheinen weniger schwerwiegende Nebenwirkungen<br />
aufzutreten. Eine unter<br />
Ipilimumab bisher nicht beschriebene<br />
Nebenwirkung, die in Einzelfällen bei<br />
Einsatz eines PD-1-Antagonisten beobachtet<br />
wurde, ist das Auftreten einer<br />
Pneumonitis (17, 18).<br />
Zielgerichtete Therapie bei<br />
Patienten mit Mutationen im<br />
MAP-Kinase-Signalweg<br />
Das vergangene Jahrzehnt ist gekennzeichnet<br />
durch große Fortschritte in der<br />
Identifizierung genetischer Aberrationen<br />
von Zellen des malignen Melanoms. Ins-<br />
mung des molekular biologischen Profils<br />
des Tumors und/oder seiner Metastasen,<br />
das dann die gezielte Therapie mit sogenannten<br />
small molecules ermöglicht<br />
(19; Abb. 2).<br />
BRAF-Inhibitoren<br />
Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein<br />
wichtiger Bestandteil der MAP-Kinase-<br />
Signalkaskade und ist am normalen<br />
Zellwachstum beteiligt. Aktivierende<br />
Tumormutationen des BRAF-Gens führen<br />
zu einer Überaktivierung der Signal -<br />
kaskade und somit zu einem überschießenden<br />
Zellwachstum. Mutationen des<br />
V600-B-Raf-Proteins wurden erstmalig<br />
2002 nachgewiesen (20). Sie kommen in<br />
etwa 40 bis 50 Prozent aller Melanome<br />
vor (21).<br />
Für den oral einzunehmenden, selektiven<br />
BRAF-Inhibitor Vemurafenib, der<br />
2010 zum ersten Mal im Rahmen einer<br />
klinischen Phase-I-Studie am Patienten<br />
Die Ipilimumab-Therapie kann, bedingt<br />
durch die gesteigerte Immunantwort,<br />
mit autoimmun verursachten unerwünschten<br />
Nebenwirkungen einher -<br />
gehen. Dazu gehören beispielsweise<br />
Autoimmunformen von Colitis, Hepatitis,<br />
Hypophysitis und Thyreoiditis. Die<br />
frühe Erkennung dieser autoimmunen<br />
Nebenwirkungen ist von großer Bedeutung,<br />
da sie unbehandelt zu lebensbedrohlichen<br />
Zuständen führen können.<br />
Die Therapie der Nebenwirkungen erfolgt,<br />
wenn nötig immunsuppressiv, in<br />
erster Linie mit Glukokortikoiden.<br />
Abbildung 1: Schematische Darstellung des Wirkungsmechanismus von Ipilimumab<br />
und PD-1-Inhibitoren<br />
PD-1-Inhibition<br />
Ein weiterer Ansatzpunkt zur Verstärkung<br />
der T-Zell-vermittelten Immun -<br />
antwort ist die Blockade der Interaktion<br />
zwischen dem sogenannten Programmed-death-1-Rezeptor<br />
(PD-1-Rezeptor)<br />
auf Melanomzellen und dem PD-1-<br />
Liganden. Normalerweise kommt es<br />
durch die Bindung des PD-1-Liganden<br />
an den PD-1-Rezeptor zu einer Reduk -<br />
besondere das molekularpathologische<br />
Verständnis verschiedener Mutationen<br />
des mitogen aktivierten Proteinkinase-<br />
Signalwegs (MAP-Kinase-Signalweg) bildete<br />
die Grundlage für die Entwicklung<br />
verschiedener zielgerichteter Therapien.<br />
Von klinischer Relevanz ist insbesondere<br />
der Nachweis einer BRAF-, NRAS- oder<br />
c-KIT-Mutation. Als Konsequenz für den<br />
klinischen Alltag ergibt sich die Bestim-<br />
zum Einsatz kam, konnten noch nie dagewesene<br />
Ansprechraten von etwa 70<br />
Prozent nachgewiesen werden (22). Im<br />
Vergleich mit dem Standard-Chemo -<br />
therapeutikum Dacarbazin zeigte sich<br />
zudem eine Verlängerung des progres -<br />
sionsfreien Überlebens und eine Ver -<br />
längerung des Gesamtüberlebens (23).<br />
Diese ermutigenden Ergebnisse führten<br />
im Februar 2012 in Deutschland zur Zu-