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s c h w e r p u n k t w t z - j o u r n a l 2 · 2 0 1 3 · 5 . J g Malignes Melanom Prognosefaktoren und neue Therapieansätze Wiebke Suttorp, Lisa Zimmer, Dirk Schadendorf Hauttumorzentrum, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinik Duisburg-Essen Die Inzidenz des malignen Melanoms ist weltweit steigend (1). Die Heilungschancen sind in frühen Erkrankungs stadien gut. Einmal metastasiert, gehört das maligne Melanom jedoch zu den am schwierigsten zu therapierenden Tumorentitäten (2) mit einer medianen Gesamtüberlebensrate für Patienten im Stadium IV von sechs bis neun Monaten (3). Erst die in den letzten Jahren erzielten großen Fortschritte in der Entwicklung von immunologischen und molekularen Therapieansätzen haben zu einer deut lichen Verbesserung in Behandlung und Prognose des malignen Melanoms geführt. Etablierte Prognosefaktoren Die klinischen und histopathologischen Charakteristika, die für die Prognose von Melanom-Patienten entscheidend sind, werden seit über 30 Jahren untersucht (4). Gut etablierte Faktoren, die eine ungünstigere Prognose für primäre Melanome mit sich bringen, sind die Tumordicke nach Breslow: Die Prognose verschlechtert sich mit zunehmender Tumordicke; das Vorhandensein einer Ulzeration im histopathologischen Präparat; eine erhöhte Mitoserate (< 1/mm 2 versus ≥1/mm 2 ), die Lokalisation des Primarius: Melanome im Gesicht und am Stamm haben eine schlechtere Prognose als Melanome an den Extremitäten; männliches Geschlecht und das Patienten-Alter: Ältere Patienten haben eine schlechtere Prognose (5).
s c h w e r p u n k t w t z - j o u r n a l 2 · 2 0 1 3 · 5 . J g Die Zehnjahres-Überlebensrate für Patienten mit einem Melanom, das weniger als 1 mm dick und nicht ulzeriert ist und darüber hinaus keine erhöhte Mitoserate aufweist (Stadium IA), beträgt 93 Prozent. Bei einem ulzerierten Primarius mit einer Tumordicke über 4 mm sinkt die Zehnjahres-Überlebensrate auf 39 Prozent (6). Anzahl der befallenen Lymphknoten sowie Ausdehnung der Metastasierung entscheidend In den letzten Jahren hat die Untersuchung der abfließenden Lymphknotenstationen mittels Sentinel-Lymphknotenexzision für die Prognose-Abschätzung an Bedeutung sehr gewonnen. Der Nachweis von Tumorzellen im Sentinel- Lymphknoten ist ein starker unabhän - giger Prognosefaktor, der zur Eingruppierung in das Stadium III führt (7). Der wichtigste prognostische Faktor für Patienten im Stadium III ist die Anzahl der befallenen Lymphknoten. Der zweitwichtigste Prognosefaktor ist die Ausdehnung der Lymphknoten-Metastasierung. Unterschieden wird zwischen Mikrometastasen, das heißt, die Metastasierung wird nur in der histologischen Untersuchung nachgewiesen, sowie Makrometastasen, also klinisch oder radiologisch nachweisbaren Metastasen. Das Vorliegen von Makrometastasen ist mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet. Auch die Ulzeration des Primärtumors ist ein unabhängiger negativer prognostischer Faktor für Patienten im Stadium III. Patienten mit Fernmetastasen schließlich haben generell eine ungünstige Prognose. Man kategorisiert die Patienten im Stadium IV als M1a: nicht regionale Haut-/Lymphknoten- oder Weichteilmetastasen, M1b: Lungenmetastasen und M1c: alle nicht pulmonalen viszeralen Metastasen. Die Einjahres-Überlebensrate beträgt 62 Prozent für M1a-Patienten, sinkt für M1b-Patienten auf 53 Prozent und beträgt für M1c-Patienten nur noch 33 Prozent (8; 7). Auf der molekular - biologischen Ebene geht das Vorliegen einer aktivierenden NRAS- oder BRAF- Mutation mit einer schlechteren Prognose einher (9; 10). Therapie des malignen Melanoms – bisheriger Standard Die wichtigste Maßnahme zur Therapie des Melanoms ist die Exzision des Primarius mit einem leitliniengerechten Sicherheitsabstand. Auch bei Nachweis von Satelliten- und In-Transit-Metastasen sowie einer lymphogenen Metastasierung steht die komplette Resektion an erster Stelle, wenn dadurch Tumorfreiheit erreicht werden kann. Bei Auftreten von Fernmetastasen sollte ebenfalls die R0-Resektion angestrebt werden, wenn die Perspektive einer potenziell kurativen Situation vorliegt und die aus der Operation resultierende Morbidität vertretbar ist. Bei inoperablen regionären Metastasen und Fernmetastasen ist eine palliative Systemtherapie indiziert. Der Einsatz einer supportiven Therapie zur Aufrechterhaltung der Lebensqualität ist von entscheidender Bedeutung. Für die systemische Chemotherapie stehen mehrere Substanzen zur Verfügung. Das am häufigsten eingesetzte Chemotherapeutikum ist aufgrund seines günstigen Nebenwirkungsprofils DTIC (Dacarbazin). Ein objektives Ansprechen auf DTIC wird bei etwa zehn bis 15 Prozent der Patienten beschrieben, wobei nur einzelne Patienten dauerhaft ansprechen (11). DTIC ist das einzige in Deutschland zur Behandlung des malignen Melanoms zugelassene Chemotherapeutikum. Durch die Kombination von Zytostatika wie Carboplatin plus Paclitaxel lässt sich unter Inkaufnahme einer erhöhten Toxizität eine höhere Ansprechrate erzielen, jedoch wird hierdurch keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens erreicht (12), sodass ein standardmäßiger Einsatz nicht zu empfehlen ist. Therapie des malignen Melanoms – neue Ansätze Auf einen Durchbruch in der Melanomtherapie mussten Melanom-Patienten und ihre Ärzte jahrzehntelang warten. Erst die großen Fortschritte im molekularbiologischen und immunologischen Verständnis des Melanoms haben in den letzten Jahren die Entwicklung neuartiger Therapieansätze möglich gemacht. Im Jahr 2010 brach zumindest für einen Teil der Melanom-Patienten ein neues Zeitalter an: Mit Ipilimumab (Yervoy®) ließ sich zum ersten Mal seit über 20 Jahren ein Überlebensvorteil für bereits vortherapierte Patienten mit einem fortgeschrittenen malignen Melanom erreichen (13). Individualisierte Chemotherapie Ein neuer Ansatz in der Behandlung des malignen Melanoms besteht darin, Patienten beziehungsweise ihre Tumoren vor der eigentlichen Therapie einer Chemosensitivitätstestung zu unterziehen, um danach im Sinne eines individualisierten Therapiekonzeptes über die weitere Behandlung zu entscheiden. Im Rahmen einer Studie der Arbeits - gemeinschaft Dermatologischer Onkologen (ADO) wurde den Patienten prätherapeutisch Tumorgewebe zur Anzucht der Melanomzellen mit anschließender Chemosensitivitätstestung entnommen. Eine Phase-II-Studie von 2006 brachte positive Ergebnisse (14). Die Resultate einer bereits abgeschlossenen Phase-III- Studie stehen aktuell noch aus. Systemische Immuntherapien Bereits seit langer Zeit ist bekannt, dass das maligne Melanom ein außerordentlich immunogener Tumor ist. Allerdings erwiesen sich Versuche zur Stärkung der körpereigenen antitumoralen Immunität – beispielsweise durch den Einsatz von rekombinantem Interleukin-2 – als zu wenig wirksam (15). Ipilimumab wirkt bei etwa 20 Prozent der Patienten Die bereits erwähnte Neuentwicklung des monoklonalen Antikörpers Ipilimumab gegen das zytotoxische Lympho - 5
Seite 1 und 2: 02•2013 ISSN 1869-5892 | 4,- €
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