Konservative Therapie der endokrinen Orbitopathie - Abteilung ...
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<strong>Konservative</strong> <strong>Therapie</strong> <strong>der</strong><br />
<strong>endokrinen</strong> <strong>Orbitopathie</strong><br />
<strong>Abteilung</strong> Nuklearmedizin<br />
UMG Göttingen
Ausgewählte Themen<br />
• Hintergrund<br />
• Einfluss von <strong>Therapie</strong>maßnahmen beim M.<br />
Basedow auf eine eO<br />
• Glukokortikoide<br />
• Pharmakotherapie mit weiteren<br />
immunmodulatorischen Substanzen
Hintergrund<br />
endokrine <strong>Orbitopathie</strong> (eO)<br />
Anti-IGF1<br />
IL-16,RANTES,CXCL10<br />
TRAB<br />
HLA-DR<br />
CD44<br />
APC<br />
TSH-R<br />
Fibroblast<br />
CD44<br />
VCAM-1<br />
CD4<br />
LFA-1<br />
T-LZ<br />
IGF1-R<br />
ICAM-1<br />
VLA-4<br />
B-LZ<br />
Myozyt<br />
IF-gamma, IL-1,IL-6,IL-8, IL-10, TNF-alpha<br />
TGF-beta, ORF, PDGF, IGF-1<br />
Akkumulation extrazellulärer Matrix (GAG); Adipogenese<br />
Intraorbitale Druck und Volumenzunahme
Hintergrund<br />
endokrine <strong>Orbitopathie</strong> (eO): Spontanverlauf<br />
• Risikofaktoren für eO:<br />
– Nikotin<br />
– Schwere Hyperthyreose<br />
– Hypothyreose<br />
– TRAK++<br />
• Spontane Besserung: 40-60%<br />
• Spontane Verschlechterung: Bis<br />
zu 20% <strong>der</strong> Patienten<br />
• Die Besserung betrifft v.A. die<br />
Lidretraktion und die infiltrative<br />
Lidsymptomatik<br />
• Die Protusio bulbi verbessert sich<br />
ohne <strong>Therapie</strong> in nur ca. 10% <strong>der</strong><br />
Fälle
Hintergrund<br />
endokrine <strong>Orbitopathie</strong> (eO): Fragen / Kritik bei klinischen Studien<br />
• Optimal:<br />
– Ausreichende Anzahl an Patienten<br />
– Verblindete, plazebokontollierte, prospektiv<br />
randomisierte Studien<br />
– ausreichende Vergleichbarkeit <strong>der</strong> Gruppen<br />
– Einheitliche Grading/Scoring- Systeme<br />
– Einheitliche Definition <strong>der</strong> Verlaufsschwere
RIT und M. Basedow<br />
endokrine <strong>Orbitopathie</strong> (eO): Studienlage<br />
Autor Design Behandlung Verschlechterung Prophylaxe mit<br />
T4<br />
Tallstedt 1992 P Thyreostatika<br />
Chirurgisch<br />
RIT<br />
10<br />
16<br />
33 (p
RIT und M. Basedow<br />
endokrine <strong>Orbitopathie</strong> (eO): Die mögliche Rolle von TRAB<br />
• n= 131<br />
Laurberg et al. 2008
RIT und M. Basedow<br />
endokrine <strong>Orbitopathie</strong> (eO): Pragmatische Schlussfolgerungen<br />
• Mittelschwere bis<br />
schwere eO<br />
• Milde / inapparente<br />
e0 aber RF<br />
• Keine eO, keine RF<br />
• 3 Monate Prednisolon<br />
beginnend mit 50<br />
mg/d<br />
• 2 Monate Prednisolon<br />
beginnend mit 50<br />
mg/d<br />
• 1 Monat Prednisolon<br />
beginnend mit 50<br />
mg/d
Orale Glukokortikoide<br />
prospektive Studien bei mittelschwerer bis schwerer eO (60-100 mg Prednisolon)<br />
Autor N= Respon<strong>der</strong> %<br />
Hoffenberg 5 2 40 Lancet 1:693, 1958<br />
Evans 11 8 72 Trans Ophthalmol Soc UK 81:657, 1961<br />
Brown 19 15 80 Am J Med 34:786, 1963<br />
Werner 2 2 100 Lancet 1:1004, 1966<br />
Day 10 10 100 Arch Ophthalmol 79:262, 1968<br />
Mulherin 2 1 50 South Med J 65:77, 1972<br />
Apers 12 6 50 Ophthalmologica 173:163, 1966<br />
Bartalena 12 5 42 J Clin Endocrinol Metab 56:1139, 1983<br />
Kahaly 20 12 60 Eur J Clin Invest 16:415, 1986<br />
Wiersinga 44 29 64 Ophthalmologica 197:75, 1988<br />
Prummel 18 11 61 N Engl J Med 321:1353, 1989<br />
Prummel 28 14 50 Lancet 2:949, 1993<br />
Kung 10 6 60 Thyroid 6:381, 1996<br />
Kahaly 19 12 63 Clin Exp Immunol 106:197, 1996<br />
Total 212 133 63<br />
Entzündliche Schwellung+++, Exophtalmus / Neuropathie (+), Rezidive!
Intravenöse Glukokortikoide<br />
prospektive Studien bei mittelschwerer bis schwerer eO ( bis 21g Prednisolon)<br />
Autor N= Respon<strong>der</strong> % Orale GK RT<br />
Nagayama 5 3 60 2 3<br />
Acta Endocrinol<br />
(Copenh) 116:513,<br />
1987<br />
Kendall-<br />
Taylor<br />
11 8 73 11 0<br />
Br Med J 297:1574,<br />
1988<br />
Dandona 37 32 86 37 1 0<br />
Br Med J 298:830,<br />
1989<br />
Guy 5 5 100 5 5<br />
Ophthalmology<br />
96:1048, 1989<br />
Hiromatsu 15 12 80 15 0<br />
Endocrine J 40:63,<br />
1993<br />
Koshiyama 8 8 100 0 8<br />
Thyroid 4:409, 1994<br />
Mori 9 3 33 9 0<br />
Endocrine J 42:442,<br />
1995<br />
Tagami 27 27 100 27 12<br />
Endocrine J 43:689,<br />
1996<br />
Chang 22 12 54 22 0<br />
Acta Ophthalmol<br />
Scand 75:301, 1997<br />
Matejka 8 7 87 8 0<br />
Horm Metab Res<br />
30:93, 1998<br />
Colao 10 4 40 0 0<br />
J Clin Endocrinol<br />
Metab 83:3790,<br />
1998<br />
Total 157 121 77 136 28<br />
Entzündliche Schwellung+++, Exophtalmus / Neuropathie (+), Rezidive!
Intravenöse Glukokortikoide<br />
Schlüsselpublikation: Kahaly al. 2005<br />
• Design:<br />
– Prospektiv randomisiert ( n= 70)<br />
– Gruppen: vergleichbare Charakteristika (Dauer,<br />
Schwere, TRAKs, Nikotin)<br />
• Arm 1: orale GK (kumulativ 4,5 g Prednisolon / 12 Wochen)<br />
• Arm 2: iv GK (6x 0,5 g Methylprednisolon gefolgt von 6x 0,25<br />
g Methylprednisolon ; = kumulativ 4,5 g; keine orale GK-Gabe)
Intravenöse Glukokortikoide<br />
Schlüsselpublikation: Kahaly al. 2005<br />
• <strong>Therapie</strong>ergebnisse:<br />
– Respon<strong>der</strong> iv GK-<br />
Gruppe: 27/35 (77%)<br />
– Respon<strong>der</strong> orale GK-<br />
Gruppe: 18/35 (51%)<br />
• Nebenwirkungsrate:<br />
– Signifikant höher in oraler<br />
Gruppe (51 vs.17%)
Intravenöse Glukokortikoide+RT<br />
Schlüsselpublikation: Marcocci et al. 2001<br />
• Design:<br />
– Prospektiv randomisiert ( n= 82)<br />
– Gruppen: vergleichbare Charakteristika (Dauer,<br />
Schwere, TRAKs, Nikotin)<br />
• Arm 1: RT; orale GK (initial 100mg Prednisolon /<br />
ausschleichend über 5 Monate)<br />
• Arm 2: RT; iv GK ( 4 Zyklen: 15mg / kg Methylprednisolon<br />
gefolgt von 4 Zyklen: 7,5 mg / Kg Methylprednisolon; keine orale GK-<br />
Gabe)
Intravenöse Glukokortikoide+RT<br />
Schlüsselpublikation: Marcocci et al. 2001<br />
• <strong>Therapie</strong>ergebnisse:<br />
– Respon<strong>der</strong> iv GK-<br />
Gruppe: 36/41 (78,8%)<br />
– Respon<strong>der</strong> orale GK-<br />
Gruppe: 26/41 (63,4%)<br />
• Nebenwirkungen:<br />
– iv GK-Gruppe: 23/41<br />
(56,1%; 1 Patient schwere Hepatitis)<br />
– orale GK-Gruppe: 35/41<br />
(85,4%)
Somatostatin-Analoga<br />
Theoretische Aspekte<br />
SMS-Analoga<br />
Wirkmechanismen<br />
SMS<br />
Octreotide<br />
– Lymphozyten / APC-Zellen:<br />
• Synthesehemmung von<br />
– IGF-1<br />
– IL-1<br />
– IF alpha / gamma<br />
– Fibroblasten / Muskelzellen<br />
und Lymphozyten<br />
• Exprimieren SMS-<br />
Rezeptoren (Suppression<br />
zellspez. Leistungen)
Somatostatinanaloga<br />
Studienlage bis 2004<br />
Studie N= Design Substanz Response<br />
Chang 1992 10 U OCT (100µg/d; 5 Mon) 50%<br />
Krassas 1995 12 P OCT (100µg/d; 5 Mon) 58%<br />
Kung 1991 8<br />
10<br />
P<br />
OCT (600µg/d; 3 Mon)<br />
Prednison 1 mg/kg 3 Mon)<br />
37%<br />
60%<br />
Krassas 1997 5<br />
5<br />
P<br />
LAN (40 mg/w; 3 Mon)<br />
Placebo<br />
80%<br />
20%<br />
Entzündliche Schwellung++, Exophtalmus (-),
Somatostatinanaloga<br />
Schlüsselpublikation: Dickinson et al. 2004<br />
• n=50 ( LAR-LAR: 23;<br />
Placebo-LAR: 27)<br />
• 30 mg LAR<br />
• Dauer 2x16 Wochen<br />
• Vergleichbarer<br />
Schweregrad <strong>der</strong> eO<br />
– Scores:<br />
• STI<br />
• OI<br />
• CAS<br />
LAR-LAR<br />
Placebo-LAR<br />
Total 23 27<br />
Female 19 20<br />
Male 4 7<br />
Age (yr; median,<br />
50 (22–67) 50.0 (29–74)<br />
range)<br />
Duration of<br />
active TAO (yr;<br />
median, range)<br />
1.0 (0.4–5.3) 1.1 (0.4–3.3)<br />
Cigarette smoker 12 (52%) 13 (48%)<br />
Ex-smoker 4 (17%) 6 (22%)<br />
No previous<br />
treatment for<br />
TAO<br />
Previous<br />
steroids<br />
Previous orbital<br />
irradiation<br />
14 (61%) 19 (70%)<br />
9 (39%) 7 (26%)<br />
5 (22%) 4 (15%)
Somatostatinanaloga<br />
Schlüsselpublikation: Dickinson et al. 2004<br />
• Fazit: kein signifikanter <strong>Therapie</strong>effekt!
Somatostatinanaloga<br />
Schlüsselpublikation: Dickinson et al. 2004
Weitere <strong>Therapie</strong>ansätze<br />
Studienlage<br />
Studie N= Design Substanz Response<br />
Kahali 1998 18<br />
18<br />
P<br />
Cyclosporin<br />
Glukokortikoide<br />
22%<br />
61%<br />
Kombination!<br />
Stamato 2006 11 P+R Glukokortikoide<br />
72%<br />
11 Colchicin 68%<br />
n.s<br />
Antonelli 1992 7<br />
7<br />
12<br />
P<br />
Immunoglobuline<br />
Immunoglobuline+RT<br />
Glukokortikoide+RT<br />
5/7<br />
5/7<br />
7/12<br />
n.s<br />
Kahali 1996<br />
19<br />
21<br />
P+R<br />
Immunoglobuline<br />
Glukokortikoide<br />
62%<br />
63%<br />
Chong 2009<br />
6<br />
RET<br />
Rituximab<br />
6/6 (GK-refraktär)<br />
Menconi 2007<br />
30<br />
30<br />
P+R<br />
OP+iv GK<br />
OP+I-131+iv GK<br />
P =<br />
0.0054
Fazit<br />
• Aufgrund <strong>der</strong> hohen Spontanvariabilität des<br />
Krankheitsverlaufes sind alleinig große<br />
prospektive randomisierte Studien aussagekräftig<br />
• Essentiell:<br />
– Nikotinkarenz<br />
– früher <strong>Therapie</strong>beginn<br />
– stabile Euthyreose<br />
– Eine RIT sollte bevorzugt nach Abklingen einer aktiven<br />
eO erfolgen<br />
– eine RIT sollte bei aktiver eO (situationsadaptiert!) nur<br />
unter Gukokortikoidmedikation erfolgen
Fazit<br />
• Glukokortikoide sind nach wie vor die Basis <strong>der</strong><br />
konservativen <strong>Therapie</strong> <strong>der</strong> eO<br />
• Intravenöse Glukokortikoide bieten einen<br />
leichten Effizienzvorteil bei besserer<br />
Verträglichkeit<br />
• An<strong>der</strong>e medikamentöse <strong>Therapie</strong>maßnahmen<br />
sind bislang unzureichend evaluiert<br />
• Es gibt keine etablierte Erhalungstherapie nach<br />
erfolgreicher Initialbehandlung
Differentialindikation zur RIT bei M.<br />
Basedow<br />
Radioiodtherapie<br />
Struma 40 ml; Strumen mit lokalen<br />
Kompressionssymptomen<br />
Malignom nicht auszuschließen<br />
Kein erhöhtes Operationsrisiko<br />
Schwere eO<br />
Rasche Beseitigung <strong>der</strong> Erkrankung erfor<strong>der</strong>lich<br />
• Bei schwangeren Patientinnen mit einem hohen<br />
Thyreostatikaverbrauch ( Operation im 2. Trimenon)<br />
• Bei allergischen Reaktionen auf sämtliche Thionamide<br />
•· Bei schweren Nebenwirkungen einer thyreostatischen<br />
<strong>Therapie</strong><br />
• Bei einer geplanten Amiodarone-<strong>Therapie</strong> aus vitaler<br />
Indikation<br />
• Bei <strong>der</strong> thyreotoxen Krise<br />
Nicht an <strong>der</strong> Schilddrüse voroperierte Patienten<br />
Strahlenangst
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