Vortrag Univ. Prof. DDr. Manfred Herold
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Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Nutzen und Risiken von Biologika in der<br />
Therapie der rheumatoiden Arthritis<br />
Ab wann und wie lange?<br />
Von einem Biologikum zum anderen?<br />
HEROLD <strong>Manfred</strong><br />
<strong>Univ</strong>ersitätsklinik für Innere Medizin 1<br />
Rheumaambulanz & Rheumalabor<br />
A-6020 Innsbruck<br />
e-mail: manfred.herold@i-med.ac.at<br />
manfred.herold@uki.at<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Biologika (biologicals)<br />
Biologika: Nutzen & Risiken<br />
Ab wann & wie lange?<br />
Von einem Biologikum<br />
zum anderen?<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Biologika (biologicals)<br />
Biologika: Nutzen & Risiken<br />
Ab wann & wie lange?<br />
Von einem Biologikum<br />
zum anderen?<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
BIOLOGIKA<br />
Biologics, Biologicals<br />
biologic response modifiersm biological produced drugs<br />
• Proteine: Antikörper, Fusionsproteine,<br />
rekombinante Zytokine<br />
• greifen regulierend an pathogenetisch<br />
entscheidenden Signalwegen ein<br />
• parenteral<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Immunopathogenese der RA<br />
• Sekretion<br />
proinflammatorischer<br />
Zytokine<br />
B cell<br />
B cell<br />
B cell<br />
• Antigen Präsentation<br />
• T-Zell Activatierung<br />
IL-6<br />
TNF-α<br />
IL-10<br />
Dendritic<br />
cell<br />
T cell<br />
Plasma<br />
cell<br />
• Autoantikörper Produktion<br />
and Selbsterhaltung<br />
(Dörner & Burmester, 2003; Edwards et al, 1999;<br />
Gause & Berek, 2001; Shaw et al, 2003; Takemura<br />
et al, 2001; Zhang & Bridges, 1986)<br />
IL-1<br />
IL-6<br />
Macrophage<br />
TNF-α<br />
IL-10<br />
TNF-α<br />
Inflammatory<br />
damage<br />
Cartilage loss<br />
RF<br />
Fix complement<br />
RF<br />
RF RF<br />
RF<br />
Inflamed<br />
synovia<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Therapieprinzipien<br />
• Blockade<br />
proinflammatorischer<br />
Zytokine<br />
B cell<br />
B cell<br />
B cell<br />
IL-6<br />
TNF-α<br />
IL-10<br />
Dendritic<br />
cell<br />
T cell<br />
Plasma<br />
cell<br />
Macrophage<br />
TNF-α<br />
RF<br />
RF<br />
RF RF<br />
RF<br />
IL-1<br />
IL-6<br />
TNF-α<br />
IL-10<br />
Inflammatory<br />
damage<br />
Cartilage loss<br />
Fix complement<br />
Inflamed<br />
synovia<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Therapieprinzipien<br />
B cell<br />
B cell<br />
B cell<br />
• Blockade<br />
B- oder T-Zellen<br />
IL-6<br />
TNF-α<br />
IL-10<br />
Macrophage<br />
Dendritic<br />
cell<br />
TNF-α<br />
T cell<br />
RF<br />
Plasma<br />
cell<br />
RF<br />
RF RF<br />
RF<br />
IL-1<br />
IL-6<br />
TNF-α<br />
IL-10<br />
Inflammatory<br />
damage<br />
Cartilage loss<br />
Fix complement<br />
Inflamed<br />
synovia<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Therapieprinzipien<br />
• Blockade<br />
proinflammatorischer<br />
Zytokine<br />
IL-6<br />
B cell<br />
TNF-α<br />
IL-10<br />
Dendritic<br />
cell<br />
B cell<br />
T cell<br />
B cell<br />
Plasma<br />
cell<br />
• Blockade<br />
B- oder T-Zellen<br />
Macrophage<br />
TNF-α<br />
RF<br />
RF<br />
RF RF<br />
RF<br />
IL-1<br />
IL-6<br />
TNF-α<br />
IL-10<br />
Inflammatory<br />
damage<br />
Cartilage loss<br />
Fix complement<br />
Inflamed<br />
synovia<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Biologika (biologicals)<br />
Medikamente in Österreich November 2009<br />
Infliximab (Remicade ® ) 3 mg/kgKG iv alle 2 Mo<br />
Etanercept (Enbrel ® ) 25 mg sc 2 mal pro Wo<br />
50 mg sc 1 mal pro Wo<br />
Adalimumab (Humira ® ) 40 mg sc alle 2 Wochen<br />
Golimumab (Simponi ® ) 50 mg sc 1 mal pro Mo<br />
Certolizumab (Cimzia ® ) 400 mg sc alle 4 Wochen<br />
Tocilizumab (Roactemra ® ) 8 mg/kgKG iv alle 4 Wo<br />
Anakinra (Kineret ® ) 100 mg sc täglich<br />
Rituximab (Mabthera ® )1000 (500) mg iv in 14d<br />
Abatacept (Orencia ® ) 500 - 1000 mg iv pro Mo<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Biologika (biologicals)<br />
Präparat RA Patienten in RCT<br />
Infliximab (Remicade ® ) 2700 6600<br />
Etanercept (Enbrel ® ) 4800 8300<br />
Adalimumab (Humira ® ) 6600 20000<br />
Golimumab (Simponi ® ) 1500<br />
Certolizumab (Cimzia ® ) 2300<br />
Tocilizumab (Roactemra ® ) 4200<br />
Anakinra (Kineret ® ) 500<br />
Rituximab (Mabthera ® ) 520<br />
Abatacept (Orencia ® ) 4150<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Verlauf der Rheumatoiden Arthritis<br />
Stärke<br />
(arbitrary units)<br />
Entzündung<br />
Funktionseinschränkung<br />
Röntgen<br />
0<br />
5 10 15 20 25 30<br />
Krankheitsdauer (Jahre)<br />
Kirwan J Rheumatol 1999. Scott Rheumatol 2000<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Scott DL. J Rheumatol 2004;31 Suppl 69:55-65<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Biologika (biologicals)<br />
Biologika: Nutzen & Risiken<br />
Ab wann & wie lange?<br />
Von einem Biologikum<br />
zum anderen?<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Goekoop-Ruiterman YPM et al. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
chronische Polyarthritis<br />
(cP, RA)<br />
Diagnose: so rasch wie möglich<br />
Therapie: so aggressiv wie möglich<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Donahue KE et al. Ann Int Med 2008;148:124-34<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Biologika (biologicals)<br />
Biologika: Nutzen & Risiken<br />
Ab wann & wie lange?<br />
Von einem Biologikum<br />
zum anderen?<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Die Biologica Remicade ® ,<br />
Enbrel ® , Humira ® & Kineret ®<br />
kommen derzeit erst bei<br />
unzureichendem Erfolg<br />
der konventionellen<br />
Basistherapeutika zum Einsatz.<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Combe B et al. Ann Rheum Dis 2007;66:34-45<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Nixon R et al. Rheumatology 2007;46:1140-7<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
BeSt Studie<br />
Goekoop-Ruiterman YPM et al. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
BeSt-study 5-years: Drug-free<br />
Remission with Initial IFX+MTX<br />
BeSt Studie Gruppe 4, Therapiebeginn MTX + IFX<br />
58%<br />
“Drug free remission”<br />
“Off” IFX<br />
“Failed” IFX<br />
“On” IFX<br />
19%<br />
39%<br />
24%<br />
18%<br />
24%<br />
18%<br />
Klarenbeek et al. EULAR 08 THU0162<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Biologika - wie lange?<br />
So lange wie nötig<br />
Dosisreduktion oft möglich<br />
Absetzversuche möglich<br />
Warten auf Erfolg: 3–8 Mo<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Biologika (biologicals)<br />
Biologika: Nutzen & Risiken<br />
Ab wann & wie lange?<br />
Von einem Biologikum<br />
zum anderen?<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Biologika nach MTX<br />
Blockade TNF, IL-1, IL-6<br />
nach Versagen TNF-Hemmer<br />
Blockade B-Zelle (Rituximab)<br />
Blockade T-Zelle (Abatacept)<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
TNF-Blocker 2009<br />
Infliximab (Remicade ® )<br />
Etanercept (Enbrel ® )<br />
Adalimumab (Humira ® )<br />
Golimumab (Simponi ® )<br />
Certolizumab (Cimzia ® )<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika DMARDs Nutzen & Biologika & Risiken; – was GKK noch?. Salzburg, Seefeld, 5. 22. November Jänner 2009<br />
Monoclonal antibodies, fusion proteins,<br />
and Fab′ fragments against TNF<br />
Chimeric<br />
monoclonal<br />
antibody<br />
Human<br />
monoclonal<br />
antibody<br />
Human recombinant<br />
receptor/Fc<br />
fusion protein<br />
Humanized<br />
Fab′ fragment<br />
VL<br />
VH<br />
Receptor<br />
Cκ<br />
CH1<br />
Fc<br />
IgG1<br />
Fc<br />
Constant 2<br />
Constant 3<br />
PEG PEG<br />
Infliximab<br />
mAb<br />
Adalimumab<br />
Golimumab<br />
mAb<br />
Etanercept<br />
Certolizumab pegol<br />
Fab′<br />
Hanauer SB. Rev Gastroenterol Disord 2004;4(Suppl. 3):S18–24<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Wirksamkeit von Humira ® (Woche 12)<br />
nach vorangegangener anti-TNF Therapie<br />
ACR Response at Week 12 by Prior (p) TNF Antagonist Therapy<br />
100<br />
ACR20 ACR50 ACR70<br />
% Patienten<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
70<br />
41<br />
19<br />
60<br />
64<br />
57<br />
33 34 34<br />
19<br />
13<br />
13<br />
46<br />
29<br />
11<br />
0<br />
No pTNF (n=5711) pTNF (n=899) pETN only (n=188) pIFX only (n=591) pETN+pIFX (n=120)<br />
Bombardieri S et al EULAR 2006 Abstrakt THU0205<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Von einem<br />
Biologikum<br />
zum anderen?<br />
ja<br />
jeder Wechsel möglich<br />
keine EBM Empfehlung<br />
M. <strong>Herold</strong>
Biologika Nutzen & Risiken; GKK Salzburg, 5. November 2009<br />
Nutzen und Risiken von<br />
Biologika bei RA<br />
Zusammenfassung<br />
innovative, gezielte Therapie<br />
effizient, hemmt Progression<br />
sicher<br />
Präparate Wechsel mitunter sinnvoll<br />
sehr teuer<br />
Verordnung durch rheumatologisch<br />
erfahrenen FA<br />
M. <strong>Herold</strong>
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