Nierenfunktionsdiagnostik - Institut für Klinische Chemie

Institut für Klinische Chemie
Arnold von Eckardstein
Labordiagnostik der
Nierenfunktion

Funktionen der Niere
• Exkretion endogener und exogener Stoffe
• Regulation Wasser- und Mineralhaushalt
• Regulation Säure-Basen-Haushalt
• Endokrine Funktionen
– Erythropoetin-Produktion
– 1-Hydroxylierung von 25-OH-Vitamin D
– Renin-Angiotensin-Aldosteron System
Dennoch: glomeruläre Filtrationsrate (GFR) gilt als bester Marker
zur Abschätzung der Nierenfunktion
1

Nephrologische Labordiagnostik:
Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
‣ Definitionen, Epidemiologie und klinische Bedeutung
der erniedrigten GFR
‣ Messung und Abschätzung der GFR
‣ andere Parameter zur Abschätzung der Nierenfunktion
(Harnstoff, Cystatin C, Neutrophilen-Gelatinase
Assoziiertes Lipocalin)

Chronische Niereninsuffizienz - Definition
1. Nierenschaden während > 3 Monaten, mit oder ohne
Funktionseinschränkung ( GFR), manifestiert durch
- strukturelle Veränderungen (Histopathologie)
- Marker des Nierenschadens (Proteinurie/Albuminurie, Haematurie,
sonografische Veränderungen etc.)
2. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min./1.73 m 2
während > 3 Monaten,
mit oder ohne Nachweis eines Nierenschadens
NKF, K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease, Am J Kidney Dis 39: S46-S64, 2002

Die Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002; 39 (suppl 1): S1-S266
Von allen Glomerula pro Zeiteinheit
produzierte Menge an Primärharn
(= Summe der GFR der Einzelglomerula).
Bester globaler Index der Nierenfunktion.
Normwerte:
127 + 20 ml/min/1.73m 2 m
118 + 20 ml/min/1.73m 2 f
[U X ] x V
C X = ________
[S X ] x t
‣ Cx = Clearance (in mL/min)
‣ [U X ] = Urinkonzentration (in mol/L)
‣ V = Urinvolumen (in mL)
‣ [S x ] = Serumkonzentration (in mol/L)
‣ t = Zeit (in min)

Stadien der chronischen Niereninsuffizienz
STADIUM
GFR*
(ml/min/1.73 m 2 )
1. Nierenschaden mit normaler / GFR > 90
2. Nierenschaden mit leicht GFR 60-89
3. Mittelschwere Niereninsuffizienz 30-59
4. Schwere Niereninsuffizienz 15-29
5. Nierenversagen (Urämie) < 15 / Dialyse
* GFR = glomeruläre Filtrationsrate
(nach NKF, K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease, Am J Kidney Dis 39: S46-S64, 2002)

Prävalenz der erniedrigten GFR
ca.11% (alle Stadien)
Coresh et al. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
In der Schweiz
ca. 5% (Stadien 3-5, d.h GFR < 60 ml/min/1.73m 2 )
3.5% Stadium 3, d.h. GFR 30- 60 ml/min/1.73m2
0.5% Stadium 4, d.h. GFR 15- 30 ml/min/1.73m2
0.1% Stadium 5, d.h. GFR

Chron. . Niereninsuffizienz und Alter
30
25
20
GFR < 60 ml/min./1.73 m 2
%
15
10
5
0
20-39 40-59 60-69 70- Jahre
pro Jahr
ca. 1ml/min/1.73m 2
Hallan et al. Nephrol Dial Transpl 2006;21:1525-1533
NKF, K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney
Disease, Am J Kidney Dis 39: S46-S64, 2002

Relevanz und Konsequenzen
einer erniedrigten GFR
Relevanz
‣ Prädiktor der Progression einer chronischen Nierenerkrankung
‣ Kardiovaskulärer Risikofaktor, auch schon bei milder GFR
‣ erhöhtes Toxizitätsrisiko bei Medikamenten und Diagnostika
(z.B. Kontrastmittel)
‣ renale Anämie
‣ renale Osteopathie
Interventionen:
‣ Progression kann verlangsamt werden
(z.B. Nicht-Rauchen, optimierte Blutdruck-, Diabetes-, Lipid-Einstellung)
‣ Kardiovaskuläres Risiko ist modifizierbar
‣ Dosisanpassung / Vermeidung gewisser Medikamente

Nephrologische Labordiagnostik:
Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
‣ Definitionen, Epidemiologie und klinische Bedeutung
der erniedrigten GFR
‣ Messung und Abschätzung der GFR und Nierenfunktion

Glomeruläre
re Filtrationsrate (GFR)
[U X ] x V
C X = ________
[S X ] x t
‣ Cx = Clearance (in mL/min)
‣ [U X ] = Urinkonzentration (in mol/L)
‣ V = Urinvolumen (in mL)
‣ [S x ] = Serumkonzentration (in mol/L)
‣ t = Zeit (in min)
Goldstandard (aber klinisch wenig praktikabel): Inulin
‣ glomerulär frei filtriert
‣ tubulär nicht resorbiert / sezerniert
‣ Alternativ kann auch die Clearance von Isotopen (99Tc-DTPA,
51Cr-EDTA, 121I-Iothalamate) oder Kontrastmittel (Iohexol)
verwandt werden
‣ impräzise

Nephrologische Labordiagnostik:
Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
‣ Definitionen, Epidemiologie und klinische Bedeutung
der erniedrigten GFR
‣ Messung und Abschätzung der GFR und Nierenfunktion
‣ Kreatinin im Serum oder Plasma
‣ Kreatinin-Clearance
‣ Abgeleitete Schätz
tz-Grössen,
eGFR (Cockcroft
‣ Cystatin C +/- abgeleitete Schätzgr
tzgrössen
Cockcroft-Gault, , MDRD, CKD-EPI)

Kreatin- und Kreatininstoffwechsel
Kreatinkinase
Kreatin + ATP Kreatinphosphat + ADP
N
C
C
NH
COOH
NH 2
Kreatin
spontan
H 2 O
• Abbauprodukt aus Kreatin:
- Muskelstoffwechsel (Poolgrösse ca. 100 g)
- Nahrungsaufnahme ca. 1 g
• glomerulär frei filtriert
• tubulär zu 10% sezerniert
N
C
C
NH
C
O
NH
Kreatinin

Labormethoden zur Kreatinin-Bestimmung
‣ Jaffé Methode: gebräuchlichste Methode
interferierende Substanzen (z.B. Proteine, Glucose,
Acetoacetat, Bilirubin, Cephalosporine), non-Kreatinin-
Chromogene machen bis zu 25% der ermittelten
Konzentration aus. Z.T. individuelle Unterschiede.
‣ Enzymatische Methode: Interferenzärmer aber nicht -frei
‣ Referenzmethode Isotopen-Dilution Massenspektrometrie
(IDMS)
‣ Bis vor kurzem keine Standardisierung der Routinemethoden
zur Kreatininmessung und auch heute noch nicht von allen
Laboratorien umgesetzt
NKDEP. Clin Chem 2006; 52:5-18

Beziehung Serum-Kreatinin und GFR
Kreatinin ist ein unsensitiver Marker
der Nierenfunktion. Die Serum-
Kreatinin Konzentration alleine sollte
nicht gebraucht werden, um die
Nierenfunktion einzuschätzen.
National Kidney Foundation.
Am J Kidney Dis 39:S1-S266, 2002 (suppl 1)
Obere Referenzbereiche:
Männer: 106 mol/L
Frauen: 80 mol/L

Serum-Kreatinin zur Einschätzung der GFR?
Serum Kreatinin ist durch die GFR und von
der GFR unabhängige Faktoren beeinflusst:
• Geschlecht (Männer generieren mehr
Kreatinin)
• Rasse (Schwarze generieren mehr Kreatinin)
• Muskelmasse
• Diät (Einnahme von gekochtem Fleisch ↑
Kreatinin, Kreatinpulver)
• Lebererkrankung ( Synthese bei
Leberzirrhose)
• Tubuläre Sekretion (10-15% bei normaler
GFR, ↑ bei GFR: 50% bei

Kreatinin-Clearance
‣ Messung der Clearance eines
endogenen Markers.
‣ Aufgrund tubulärer Sekretion
wird die GFR überschätzt.
‣ Aufwendig für Personal
(komplexe Erklärung)
‣ belastend für Patienten
(Fehleranfälligkeit der 24h-Urin-
Sammlung)
‣ Verzögerte Verfügbarkeit der
Resultate (24h plus Analysezeit).
[U Crea ] x V
Crea = ___________
Crea ] x t
C Crea
[S Crea

Abschätzung der Kreatinin-Clearance
(C Krea
mit Serum-Kreatinin
Kreatinin-Spiegel
(Krea)
Krea )
Mann : C Krea =
(140
- Alter; Jahre) x (Gewicht; kg)
0.82 x Krea (mol/l)
Frau : C Krea
= C Krea Mann x 0.85
(nach Cockroft DW & Gault MH, Nephron 16: 31-41, 1976)

Abschätzung der Glomerulären
ren Filtrationsrate
(eGFR)) mit Serum-Kreatinin
Kreatinin-Spiegel
(Krea)
eGFR = 2.1 x Krea (mol/l)
-1.154
x Alter (Jahre) -0.203
Mann: = GFR x 1.0
Frau: = GFR x 0.742
Afrikaner: = GFR x 1. 21
(vereinfachte MDRD-Formel)

Limitationen der GFR-Schätzung nach MDRD
‣ wurde nicht in non-weiss / non-schwarz Populationen untersucht.
‣ ist nicht präzise und akkurat bei Patienten mit
normaler (> 60 ml/min/1.73 m 2 ) oder
stark eingeschränkter Nierenfunktion (< 20 ml/min/1.73 m 2 )
‣ darf nicht angewandt werden bei
• extremen Alter und Körpermassen
• schwerer Malnutrition oder Fettleibigkeit
• Leberzirrhose
• Schwangere
• Skelettmuskelerkrankungen
• Quadriplegie / Paraplegie, Amputierte
• rein vegetarischer Ernährung
• Schnell wechselnder Nierenfunktion
• Bedarf einer genauen Angabe der Nierenfunktion
‣

Eine neue Schätzgleichung: CKD-EPI
Levey et al. Ann Intern Med 2009;150:604-12

Eine neue Schätzgleichung: CKD-EPI
Levey & Stevens Am J Kidney Dis 2010;55(4):622-7
• Reduktion CKD Stadien 1-4 von 13.1% auf 11.5%
26,50

Empfehlungen zur Schätzung der GFR (eGFR)
‣ Die Serum-Kreatinin Konzentration sollte nicht allein gebraucht
werden, um die Nierenfunktion abzuschätzen
‣ zusätzlich zur Kreatinin-Konzentration sollten medizinische
Laboratorien eine durch Formel geschätzte GFR berichten
‣ Keine Angabe von Kommastellen
‣ MDRD (derzeit von Laboratorien routinemässig eingesetzt):
Keine numerischen Angaben von eGFR 60 ml/min/1.73m 2
‣ CKD-EPI, MDRD oder Cockcroft-Gault für Erwachsene >18 Jahre
(Schwartz oder Counahan-Barratt für Kinder)
‣ die gemessene Kreatininclearance ist selten besser als eGFR

Neue CKD-Klassifikationen:
AKDN vs. KDIGO
Levey et al. Ann Intern Med 2011 4;154(1):65-7

Alternativen/Ergänzungen in speziellen Situationen
‣Bestimmung der GFR in speziellen Patiengruppen
• (Kreatinin) Clearance
• Cystatin C
‣Bestimmung weiterer Nieren(fehl)funktionen
• Proteinurie, Albuminurie
• Lipoproteinstoffwechsel
• Blutdruckregulation
• Calcium/Phosphat-Stoffwechsel
• Erythropoese
• Elektrolyt- und Säure-Basen-Stoffwechsel
• Harnstoff
‣ Akutes Nierenversagen:
• Tubulus-Nekrose-Marker: NGAL
• Harnstoff

Cystatin C
‣ z.Zt.Noch nicht etabliert für routinemässigen
Einsatz zur Schätzung der GFR
‣ Von Nutzen bei Patienten, bei denen Kreatinin
implausible Resultate gibt
‣ Von Nutzen in Situationen, in denen Kreatinin
keine verlässlichen Resultate gibt.
‣ In der Risikostratifizierung von kardiovaskulären
Erkrankungen den Kreatinin-basierten
Messgrössen überlegen.
‣ Limitation: Steroide, Schilddrüsenerkrankungen
‣ Limitation relativ: erheblich teurer als Kreatinin

Monitoring der chronischen Niereninsuffizienz
STADIUM
GFR*
DIagnostische
(ml/min/1.73 m 2 ) Konsequenzen
1. Nierenschaden mit normaler / GFR > 90 Proteinurie,
Urinsediment,
Blutdruck, Lipidstatus
2. Nierenschaden mit leicht GFR 60-89 1. + quant. Proteinurie,
PTH, Ca 2+ , PO
2-
4
3. Mittelschwere Niereninsuffizienz 30-59 1. + 2. + Blutbild, EPO,
PO
2-
4 , alk. Phosphatase
4. Schwere Niereninsuffizienz 15-29 1. + 2. + 3. + Kalium,
Säure-Basen-Haushalt
5. Nierenversagen (Urämie) < 15 / Dialyse 1. + 2. + 3. + 4.
+ Harnstoff
(nach NKF, K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease, Am J Kidney Dis 39: S46-S64, 2002)

Definition des Akuten Nierenversagens
(heute: Akute Nierenschädigung / Acute Kidney Injury = AKI)
‣ Bis 2004 kein Konsens über Definition und diagnostische
Kriterien des Akuten Nierenversagens.
‣ Prinzipiell charakterisiert durch abrupte Verminderung der
Nierenfunktion (innerhalb von Stunden oder Tagen).
‣ Üblicherweise diagnostiziert aufgrund
ansteigender Kreatinin-Konzentration im Serum/Plasma
und/oder Abnahme der Urinausscheidung
‣ Angaben zur Inzidenz variieren erheblich:
- von < 5% bei hospitalisierten Patienten
- bis >30% bei Intensivmedizin-Patienten
‣ Mortalität 15 – 60%

Ursachen des im Spital
erworbenen Akuten Nierenversagens
Bellomo: Curr Opin Crit Care 2006, 12:.557–560

Klassifikation des Akuten Nierenschadens
(Acute Kidney Injury) durch RIFLE-Kriterien*
RIFLE
Kategorie
R: Risk
I: Injury
Kreatinin/GFR
GFR-Kriterien
Anstieg Krea basal um Faktor >1.5
oder Abfall GFR um >25%
Anstieg Krea basal um Faktor >2
Abfall GFR um >50%
Urinausscheidung
6h
12h
F: Failure
Anstieg Krea basal um Faktor > 3 24h
Abfall GFR um >75%
oder Anurie >12h
Kreatinin >354mol/L
+ Anstieg um 44 mol/L
L: Loss Verlust der Nierenfunktion über > 4 Wochen
E: ESKD End Stage Kidney Disease > 3 Monate:
Terminale Niereninsuffizienz
Acute DIalysis Quality Initiative (ADQI): Bellomo et al. Crit. Care 2004, 8:R204-212

Inzidenz und Spital-Sterblichkeit von
Intensivmedizin-Patienten n. RIFLE-Kategorien
(ANZICS APD 2000-2005: 120’123 ICU-Patienten)
Anzahl Fälle
63.9%
Mortalität (%)
16.2% 13.6%
6.3%
RIFLE-
Kategorie
Bagshaw, S. M. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2008 23:1203-1210;

eGFR und Proteinurie als Prädiktor von AKI
James et al. Lancet 2010;376(9758):2096-103
Patienten mit AKI sind blau, Patienten ohne AKI sind rot
Das Vorliegen von Proteinurie erhöht das jeweilige Risiko für Akutes Nierenversagen

NGAL:
Neutrophilen Gelatinase Assoziiertes Lipocalin
Crystal structure of NGAL
bound to Fe(III)-Enterobactin
(Fishbach, et al. Nat Chem Biol 2006)
= Lipocalin-2 oder Siderocalin
Beteiligt an der unspezifischen Abwehr bakterieller
Infektionen
Nach nephrotoxischem oder ischämischem
Schaden als eins der ersten Proteine aus
Tubuluszellen freigesetzt („Troponin der Niere“)
Steigt 2-6 Stunden bis zu 10 fach an,
kann in Urin und Plasma gemessen werden
Einsatz zur Früherkennung einer Akuten
Nierenschädigung in Risikopatienten
(z.B. nach Kontrastmittelgabe,
grossen operativen Eingriffen, Intensivpatienten)

Harnstoff:
Struktur
und
Metabolismus

Gegenüberstellung des Stoffwechsels
von Kreatinin und Harnstoff

Indikationen für die Bestimmung der
Harnstoff-Konzentration (Serum oder Plasma)
‣ Bei normaler Proteinzufuhr und Nierenperfusion
Harnstofferhöhung erst bei GFR < 30 ml/min
‣ Differenzialdiagnostik des akuten Nierenversagens
(Harnstoff/Kreatinin-Quotient, fraktionelle Harnstoff-Extraktion*)
‣ Beurteilung einer terminalen Niereninsuffzienz
‣ Beurteilung des metabolischen Status von Intensiv- und
DIalyse-Patienten
*FE
Harnstoff (%) =
[U Harnstoff
Harnstoff ] x [S[
Kreatinin
Kreatinin ]
(%) =
_____________________
x 100
[S Harnstoff ] x [
] x [U Kreatinin
Kreatinin ]

Ursachen einer pathologischen
Harnstoff-Konzentration im Plasma
‣ Normwerte:
• Harnstoff (altersabhängig: 2 – 7 mmol/l)
• Harnstoff- Kreatinin-Quotient: 0.06 – 0.13 (mmol/L/mol/L)
‣ Harnstoff-Kreatinin-Quotient < 0.05 bei niedrigem Harnstoff
• Verminderter Proteinkatabolismus (geringe Proteinzufuhr, Unterernährung,
Kachexie, Leberzirrhose)
• Verminderte tubuläre Rückresorption von Harnstoff (z.B. Tubulusnekrose,
Diurese)
‣ Harnstoff-Kreatinin-Quotient < 0.05 bei erhöhtem Harnstoff
• Rhabdomyolyse (infolge Kreatininfreisetzung)
• muskulöse Patienten mit sich entwickelnder Niereninsuffizienz

Ursachen einer erhöhten Harnstoff-
Konzentration im Plasma
(prärenale und postrenale Azotämien)
‣ Normwerte:
• Harnstoff (altersabhängig: 2 – 7 mmol/l)
• Harnstoff- Kreatinin-Quotient: 0.06 – 0.13 (mmol/L/mol/L)
‣ Harnstoff-Kreatinin-Quotient > 0.15 bei normalem Kreatinin,
oder FE Harnstoff < 35% (prärenale Azotämie):
• verminderte tubuläre Perfusion (Herzinsuffizienz, Dehydratration, Hypovolämie)
• Proteinkatabolismus (hohe Proteinzufuhr, Gewebsuntergang, Verbrennungen,
gastrointestinale Blutungen, Hunger, Fieber, Glucocorticoid-Therapie)
‣ Harnstoff-Kreatinin-Quotient > 0.15 bei erhöhtem Kreatinin,
oder FE Harnstoff >35% (postrenale Azotämie):
• Urin-Rückstau mit tubulärer Harnstoff-Rückresorption bei verlegten ableitenden
Harnwegen

Zusammenfassung
‣ Die Serum Kreatinin-Konzentration soll nicht allein verwendet werden, um die
Nierenfunktion einzuschätzen.
‣ Medizinische Laboratorien sollen zusätzlich zur Kreatinin-Konzentration die
glomeruläre Filtrationsrate schätzen (eGFR):
‣ Cystatin C (relativ teuer!) eignet sich in Ausnahmesituationen besser zur
Einschätzung der Nierenfunktion als Kreatinin (eigene eGFR-Formeln).
‣ Albuminurie ist prognostisch wichtig bezüglich CKD und AKI. Die Kombination von
Albuminurie und eGFR wird Teil neuer Klassifikationen von CKD und AKI
‣ NGAL ist ein neuer Marker zur DIagnose und Prognose des akuten Nierenschadens
‣ Die Harnstoff-Konzentration ist für sich nicht geeignet die Nierenfunktion zu
beurteilen. In Kombination mit Kreatinin erlaubt die Harnstoff-Konzentration
das Monitoring der terminalen Niereninsuffizienz und die ätiologische
Beurteilung eines akuten Nierenversagens