Untitled - Pädiatrix

Quelle: Theresa Patzschke
von
Dr. Thomas Kron
„Floppy infant“ ist ein Befund, der vielleicht einfach
zu erheben, aber angesichts der vielen möglichen
Ursachen umso schwieriger einzuordnen
ist. Es handelt sich nicht um eine differenzierte
Diagnose, vielmehr um „ein Leitsymptom, das
noch genau abzuklären ist“, sagte PD Dr. Matthias
Kieslich. Diese differenzialdiagnostische
Abklärung sei sehr anspruchsvoll, „sowohl beim
Neugeborenen als auch bei Kindern, die wegen
Entwicklungsverzögerung und muskulärer Hypotonie
im ersten Lebensjahr vorgestellt werden“.
Das kann langwierig und für das Kind wie
die Eltern belastend sein, sei aber unumgänglich,
denn eine gute Aufklärung der Eltern, etwa über
die Prognose, sei nur mit einer genauen Diagnose
möglich“, betonte der Neuropädiater der Universitätskliniken
Frankfurt in einem Gespräch mit
„Pädiatrix“. Eine genaue Ursachenklärung mahnte
auch der Hamburger Neuropädiater Dr. Burkhard
Püst vom Kinderkrankenhaus Wilhelmstift
an: „Die primäre Verordnung von Physiotherapie
und/oder manualtherapeutischen Manipulationen
vor adäquater Diagnostik provoziert unnötig
lange Irrwege und Fehleinschätzungen“ [1].
Familienanamnese besonders wichtig
Zunächst gilt es festzustellen, ob überhaupt eine
muskuläre Hypotonie oder etwa eine muskuläre
Schwäche besteht. Eine muskuläre Hypotonie
ist definiert als verminderter Widerstand gegen
passive Bewegungen im Gelenk. Eine Muskelschwäche
besteht, wenn die maximale Kraft reduziert
ist [2]. Nach der Befund-Objektivierung
beginnt mit einer ausführlichen Anamnese die
Diagnostik. Hier sollte unter anderem geklärt
werden, seit wann die Symptomatik besteht, ob
sie bereits seit der Geburt oder im Verlauf des
ersten Lebensjahrs aufgetreten ist. Außer auf die
Schwangerschafts- und Geburtsanamnese ist
großer Wert auf die Familienanamnese zu legen.
Dies gilt vor allem bei Verdacht auf eine genetisch
bedingte Muskelhypotonie, in deren Diagnostik
es in den vergangenen Jahren erhebliche
Fortschritte gegeben hat – etwa durch die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
(FISH) und die
vergleichende Genomhybridisierung (Comparative
Genomic Hybridization, CGH) [3]. Rund
30 Prozent der Diagnosen könnten heute molekulargenetisch
gestellt werden, schätzt Prof.
Rainer König vom Institut für Humangenetik
der Universität Frankfurt. Die Familienanamnese
sollte immer über drei Generationen gehen,
aber nicht einfach nur aufgeschrieben werden.
„Zeichnen Sie stattdessen einen Stammbaum!
Dann sehen Sie sofort, wie die Zusammenhänge
sind und wer betroffen ist“, empfahl König bei
der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft
Pädiatrix 8/2009

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für Kinder- und Jugendmedizin im September
dieses Jahres in Mannheim.
Nach der Anamnese gilt es, die muskuläre
Hypotonie zu definieren. Dabei genügt es meist
nicht, allein das Neugeborene oder das Kind zu
untersuchen. „Achten Sie immer auch auf die
Mutter! Ein myopathisches Aussehen, also ein
langes und schmales Gesicht der Mutter, eine
myotone Reaktion beim Händedruck und Probleme
beim kräftigen Augenschluss sind deutliche
Hinweise auf eine kongenitale myotone Dystrophie,
eine der häufigsten genetischen Ursachen
für ein Floppy-infant-Syndrom, bei der immer
die Mütter mitbetroffen sind“, erläuterte König.
Zu unterscheiden sind bei der Hypotonie:
• die zentral bedingte Hypotonie
• die neuromuskuläre Hypotonie
• eine Hypotonie im Rahmen eines Syndroms
Eine weitere Differenzierung ermöglichen
die anatomischen Strukturen, die betroffen sein
können, außer dem Gehirn also die peripheren
Strukturen motorische Vorderhornzelle, motorische
Endplatte, peripherer Nerv und Muskulatur.
Die präzise Unterscheidung kann allerdings
weiterführende diagnostische Verfahren,
etwa elektrophysiologische und laborchemische
Verfahren, erfordern.
Für eine erste Differenzierung zwischen
zentraler und peripherer (neuromuskulärer)
Hopotonie geben klinische Symptome meist
schon wichtige Hinweise [4] (siehe Tabelle).
Auf eine schwere ZNS-Anomalie als Ursache
einer zentralen Hypotonie weisen postnatale
Vigilanz- und Trinkstörungen hin, außerdem
Apnoen und Krampfanfälle sowie abnorme
Hirnstammreflexe und Augenbewegungen
[1]. Säuglinge mit einer zentralnervösen Schädigung
haben oft einen niedrigen Tonus mit
relativ gut erhaltener Muskelkraft. Die Muskeleigenreflexe
sind meist erhalten oder gesteigert.
Fehlbildungen und Dysmorphien weisen auf
ein genetisch bedingtes Syndrom hin.
Zentrale Ursachen sind am häufigsten
Bei 60 bis 80 Prozent aller Kinder mit Hypotonie
liegt eine zentrale Ursache vor [2]. Ein Beispiel für
eine zentrale Erkrankung mit Hypotonie ist die
hypoxisch-ischämische Enzephalopathie – die
häufigste Ursache des Floppy-infant-Syndroms.
Zusätzlich zur Hypotonie haben die Säuglinge
weitere Symptome, zum Beispiel eine verminderte
Aufmerksamkeit. Im Verlauf der ersten
zwei Jahre entwickeln sie dann Pyramidenbahnzeichen
mit gesteigerten Muskeleigenreflexen
und erhöhtem Muskeltonus [2,5]. Ebenfalls zu
einer zentral bedingten Hypotonie können metabolisch-toxische
Enzephalopathien führen, bei
denen zusätzlich zur Hypotonie und Bewusstseinsstörung
oft Krampfanfälle auftreten.
Ein Beispiel für eine metabolische Erkrankung
ist der Morbus Pompe, der sowohl im
Kindes- als auch im Jugend- oder Erwachsenenalter
auftreten kann. Ursache ist ein genetisch
bedingter Mangel oder das völlige Fehlen
der lysosomalen sauren Alpha-1,4-Glukosidase
(saure Maltase) [6].
Eine weitere zentrale Störung ist das Joubert-
Syndrom oder der Joubert-Phänotyp, eine angeborene
Erkrankung mit autosomal-rezessivem
Erbgang, die zu den sogenannten Ciliopathien
zählt [7]. Die Säuglinge haben, wie König berichtete,
eine Hypoplasie des Kleinhirnwurms
und sind schwer retardiert. Weitere Befunde
Floppy infant
Tabelle:
Klinische Befunde
in Abhängigkeit von
der betroffenen anatomischen
Struktur
Quelle:
modifiziert nach [2]
Parameter
Kraft
Struktur
Muskeleigenreflexe
Pyramidenbahnzeichen
Muskelmasse
vermindert (proximale
Atrophie, Pseudohypertrophie)
Muskel-Faszikulationen
ZNS
normal oder etwas
vermindert
normal oder
gesteigert
Motorische
Vorderhornzelle
Peripherer Nerv
Motorische
Endplatte
Muskel
vermindert vermindert vermindert vermindert
abgeschwächt
abgeschwächt
normal oder
abgeschwächt
abgeschwächt
oder fehlend
positiv negativ negativ negativ negativ
normal oder
vermindert
vermindert (proximale
Atrophie)
vermindert
(distale Atrophie)
normal oder
vermindert
negativ positiv negativ negativ negativ
Gefühl normal normal
verstärkt oder
vermindert
normal
normal
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Floppy infant
Abbildung 1:
Zehnjähriger Junge
mit Morbus Duchenne
und der typischen
pseudohypertrophen
Muskulatur sowie
einer neuromuskulären
Skoliose
Quelle: Dr. P. Kluger/
Dr. Th. Kron
Abbildung 2:
Familienanamnese
für Diagnosestellung
Zweites Kind gesunder
Eltern. Die
Großeltern mütterlicher-
und väterlicherseits
sind gesund. Der
Sohn einer Schwester
der mütterlichen
Großmutter war mit
20 Monaten gestorben.
Er hatte eine schwere
Hypotonie, musste
beatmet und über eine
PEG ernährt werden.
Die Störung wurde
auf eine schwere und
lange Geburt zurückgeführt.
Diagnose:
myotubuläre Myopathie,
X-gekoppelt
rezessiv.
Quelle: modifiziert
nach Prof. R. König
sind eine unregelmäßige Atmung,
zusätzliche Finger oder Zehen
(postaxiale Polydaktylie), Spaltbildungen
des Auges (Kolobome),
Nierenzysten, fehlende Blickzielbewegungen
(okulomotorische
Apraxie) und degenerative Netzhaut-Erkrankungen
(tapetoretinale
Degeneration).
Ebenfalls mit einer Hypotonie
einher geht die Holoprosenzephalie,
eine unvollständige oder
fehlende Differenzierung des
Vorderhirns, bei der das Riechhirn
fehlt [8]. Klinische Symptome
sind auch hier eine mentale
Retardierung und Krampfanfälle.
Die Erkrankung kommt nicht
nur isoliert vor, sondern auch im Rahmen von
Syndromen, sodass unter anderem nach Symptomen
wie einem kleinen Penis, dysplastischen
Ohren und Syndaktylie gesucht werden sollte,
empfahl der Humangenetiker. Da es erbliche
Formen der Holoprosenzephalie gibt, ist auch
hier die Untersuchung der Eltern und Geschwister
besonders wichtig. König: „Fahnden
Sie bei der Mutter immer nach Mikrosymptomen
wie Hypotelorismus, singulärem Schneidezahn,
flachem Gesicht sowie flacher Nase.
Und achten Sie auch darauf, ob der Vater oder
die Mutter extrem klein sind, was auf einen
Mangel an Wachstumshormon hinweist.“
Bei geringstem Verdacht ist eine
Gendiagnostik indiziert
Neuromuskuläre, also periphere Erkrankungen
sind im Gegensatz zu den zentralen Störungen
meist durch isolierte motorische Symptome gekennzeichnet.
Außer dem Muskeltonus ist auch
die Kraft deutlich reduziert, die Muskeleigenreflexe
sind abgeschwächt oder
nicht auslösbar, die Muskulatur
ist atrophiert [2]. Klassisches Beispiel
für eine neuromuskuläre
Erkrankung auf spinaler Ebene
ist die Muskelatrophie Werdnig-
Hoffmann [9]. Die Häufigkeit
beträgt laut König etwa 1:6000.
Diese autosomal-rezessiv vererbte
Erkrankung mit progredientem
Untergang der spinalen
Vorderhornzellen führt in der
schwersten Ausprägung (Typ I)
zu einer proximal betonten muskulären
Hypotonie mit Areflexie,
Zwerchfellatmung und Zungenfaszikulationen
bei mental „sehr
wach“ wirkenden Neugeborenen
beziehungsweise Säuglingen [2,4,9]. Ursache
sind meist Mutationen im telSMN-Gen (SMN1-
Gen) auf dem Chromosom 5q13, was leicht
nachweisbar ist. Bestehe der geringste Verdacht
auf eine spinale Muskelatrophie, sollte daher
auf jeden Fall eine molekulargenetische Untersuchung
veranlasst werden, riet König.
Floppy infant durch Muskelerkrankungen
Zu den primär muskulär bedingten Hypotonien
zählen zum einen die kongenitalen Muskeldystrophien,
etwa die Dystrophia myotonica
Curschmann-Steinert, die autosomal-dominant
vererbt wird und auf einer Vermehrung von
Trinukleotidsequenzen beruht. Der Schweregrad
der recht häufigen Erkrankung (1:10 000)
nimmt, wie König erklärte, durch Zunahme der
Trinukleotidsequenzen von Generation zu Generation
zu (Antizipation). Bei Neugeborenen
klinisch leicht betroffener Mütter kann daher
eine Symptomatik mit schwerer Hypotonie, globaler
Schwäche und Ateminsuffizienz auftreten.
Die Diagnose erfolgt durch klinische Untersuchung
und Elektromyogramm – speziell auch
bei der Mutter – und molekulargenetisch [4].
Ein weiteres Beispiel für eine Muskeldystrophie
ist der Morbus Duchenne, der rezessiv
X-chromosomal vererbt wird und wie andere
neuromuskuläre Erkrankungen auch außer zu
einer Ateminsuffizienz und Kontrakturen zu einer
ausgeprägten Skoliose führt (Abbildung 1).
Zu den muskulären Hypotonien gehören zum
anderen die kongenitalen Myopathien wie die
Central-Core-Myopathie, Nemaline Myopathie
und Myotubuläre Myopathie, die durch struk-
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turelle Veränderungen der Muskulatur charakterisiert
sind [10,11]. Zu Beginn sind sie klinisch
nicht von Muskeldystrophien zu unterscheiden,
auch hier bestehen Hypo- beziehungsweise Areflexie,
Kontrakturen und schwere Muskelschwäche.
Die Kreatinkinase ist jedoch nicht verändert.
Die Diagnose erfolgt elektromyografisch, bioptisch
und molekulargenetisch.
Einfache Gen-Diagnostik beim
Prader-Willi-Syndrom
Ein typisches Beispiel für eine syndromale Erkrankung
ist das Prader-Willi-Syndrom mit einer
Häufigkeit von 1 zu 15 000. Diese Säuglinge
zeigen schon unmittelbar nach der Geburt die
ersten Symptome mit einer rumpfbetonten muskulären
Hypotonie, schlecht auslösbaren Muskeleigenreflexen,
reduzierten Spontanbewegungen,
Trinkschwäche und Dystrophie [2,5,12]. Die
Dysmorphiezeichen im Gesicht sind sehr variabel
(mandelförmige Augen, Strabismus, schmale,
zeltförmige Oberlippe); meist besteht ein Hypogenitalismus.
Es liegt auch eine leichte mentale
Behinderung vor, häufig mit Verhaltensauffälligkeiten,
außerdem Wachstumshormonmangel, pathologisch
gesteigertem Appetit und Adipositas.
In über 99 Prozent der Fälle besteht eine Methylierungsstörung
der DNA. Genetisch sind eine
Mikrodeletion und eine Epimutation (Methylierung
einer DNA-Sequenz, die eine regulierte
Gen-Expression ermöglicht) an 15q11.2-q13 auf
dem paternalen Chromosom oder eine maternale
uniparenterale Disomie (homologes Chromosomenpaar
nur von der Mutter) nachweisbar. Die
Diagnostik, die sehr früh erfolgen sollte, ist nach
Aussage von König auch hier einfach.
Versorgung in Deutschland
ist vorbildhaft
Wie sieht es nun mit den therapeutischen Optionen
beim Floppy-infant-Syndrom aus? Eine
kausale Therapie ist nach Aussage von Kieslich
nicht möglich, gentherapeutische Ansätze werden
noch erforscht, etwa beim Morbus Duchenne.
Zur Versorgung der Patienten ist auf jeden
Fall eine multidisziplinäre Behandlung durch
Neuropädiater, pädiatrische Pulmologen, Gastroenterologen,
Orthopäden und Kardiologen
notwendig. Zu den therapeutischen Optionen
zählen generell:
• Physiotherapie
• Ergotherapie
• Atemtherapie und Heimbeatmung
• orthopädische Therapieverfahren, etwa kontrakturlösende
Eingriffe und Wirbelsäulen-
Operationen bei neuromuskulären Skoliosen
• Tracheotomie, Bronchialtoilette
• Logopädie
• Substitution verschiedener Substanzen wie
Thiamin, Riboflavin, Kreatin, Coenzym Q10
• Prophylaxe von Pneumonien, Thrombosen
und Dekubiti
Bezogen auf Diagnostik und Therapie des
Floppy-infant-Syndroms ist Deutschland im
internationalen Vergleich gut aufgestellt und
hat fast schon Vorbildcharakter. Kieslich: „Insgesamt
haben wir in Deutschland eine der besten
Versorgungssituationen für Kinder, das gilt
für alle neurologisch kranken Kinder, wenn
man das weltweit im Vergleich sieht. Das gilt
auch für die Diagnostik. Wir bekommen zum
Beispiel sehr viele Anfragen aus dem Ausland,
nicht nur aus Russland, Aserbaidschan oder
aus arabischen Ländern, sondern sogar aus
Schweden und Dänemark, weil dort oft lange
Wartezeiten bestehen.“
Literatur
1. Püst B: Das Floppy-infant-Syndrom. Differenzialdiagnostische
Abklärung infantiler Hypotonie. pädiatrie
hautnah. 2006 Okt; 5: 232-234
2. Peredo DE et al.: The floppy infant: evaluation of hypotonia.
Pediatr Rev. 2009 Sep; 30(9): 66-76
3. Moeschler JB: Genetic evaluation of intellectual disabilities.
Semin Pediatric Neurol. 2008 Mar; 15: 2-9
4. Bodensteiner JB: The evaluation of the hypotonic infant.
Semin Pediatr Neurol. 2008 Mar; 15(1): 10-20
5. Marina AD et al.: Der Säugling mit muskulärer Hypotonie.
Wann besteht ein Floppy-Infant-Syndrom? pädiatrie
hautnah. 2009 Sep; S1: S24-S29
6. Das AM et al.: Metabolische Myopathien. Monatsschrift
Kinderheilkd. 2006 März; 154: 365-367
7. Doherty D: Joubert Syndrome: insights into brain development,
cilium biology, and complex disease. Semin
Pediatric Neurol. 2009 Sep; 16: 143-154
8. Dubourg C et al.: Holoprosencephaly. Orphanet J Rare
Dis. 2007 Feb; 2: 8
9. Iannaccone ST et al.: Spinal Muscular Atrophy. 2004 Jan;
4: 74-80
10. Goebel HH et al.: Kongenitale und andere Myopathien.
Pathologe. 2009 Aug; 30: 365-369
11. Gdynia HJ et al.: Central-core-Myopathie. Eine Erkrankung
mit Relevanz im Kindes- und Erwachsenenalter.
Nervenarzt. 2007 Jan; 78: 387-392
12. Cassidy SB et al.: Prader-Willi syndrome. Europ J Hum
Genet. 2009 Jan; 17: 3-13
Weitere Informationen
• Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V.:
www.dgm.org
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Floppy infant
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