Infektanfälligkeit - Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie

Serie
Series
Allergologie, Jahrgang 26, Nr. 10/2003, S. 456–459
Infektanfälligkeit – Versuch einer Definition
V. Wahn, S. Ehl und T. Niehues
Klinikum Uckermark, Klinik und Brandenburgisches Allergie- und Asthmazentrum
für Kinder und Jugendliche, Schwedt/Oder
Primäre Immundefekte
Schlüsselwörter
Immundefekt – Abwehrschwäche
– Infektanfälligkeit
– HIV-Infektion
Key words
immunodeficiency – impaired
immunological
defense – susceptibility
to infections – HIV
infection
Manuskript-Eingang
Received for publication
14. Juli 2003
Peer-reviewed
Manuskript-Annahme
Accepted for publication
16. Juli 2003
© 2003
Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle
ISSN 0344-5062
Das Neugeborene kommt nur mit dem sogenannten
“Nestschutz” zur Welt. Dies sind
diaplazentar von der Mutter übertragene Antikörper,
die dem Kind für ein paar Monate einen
gewissen antiinfektiösen Schutz verleihen.
Diese Leihimmunität verschwindet in
den ersten Lebensmonaten. Parallel zum Verlust
maternaler Antikörper beginnt das Kind,
sich aktiv mit Infektionserregern aus seiner
Umgebung auseinanderzusetzen. Beim immunkompetenten
Kind resultiert aus dieser
Auseinandersetzung in der Regel spezifische
humorale und T-zelluläre Immunität.
Physiologische und
pathologische
Infektanfälligkeit
“Infektanfälligkeit” ist im oben erwähnten
Sinne etwas Physiologisches. Infekte erzeugen
beim gesunden Kind ebenso wie aktive
Impfungen Immunität, und diese trägt
dann dazu bei, daß die Anfälligkeit des Kindes
im Laufe seines Lebens langsam zurückgeht,
denn die Zahl der viralen und bakteriellen
Erreger, mit denen ein Mensch im Laufe
seines Lebens umzugehen hat, ist nicht unbegrenzt.
Neben dieser physiologischen Infektanfälligkeit
finden wir aber auch Fälle, bei denen
eine pathologische Infektanfälligkeit
vorliegt. Diese Unterscheidung ist von erheblicher
Bedeutung: Physiologische Infektanfälligkeit
bedarf keiner Spezialdiagnostik
und keiner spezifischen Therapie, während
sich hinter pathologischer Infektanfälligkeit
durchaus ein angeborener oder erworbener
Immundefekt verbergen kann.
Leitsymptome für angeborene
Immundefekte
Wann ist eine Abklärung auf Immundefekt
indiziert? Um hier eine Orientierung zu
schaffen, wurden von der Jeffrey-Modell-Foundation
(JMF), einer Gesellschaft,
die sich besonders um Früherkennung und
Frühdiagnose primärer Immundefekte bemüht,
vor einigen Jahren Warnzeichen herausgearbeitet,
die auf einen möglichen angeborenen
Defekt hinweisen können. Tabelle 2
gibt diese in modifizierter Form wieder (die
JMF verwendet nur 10 Warnzeichen).
Zwei Warnzeichen wurden ergänzt [3]:
– Jede im frühen Säuglingsalter spontan auftretende
Graft- vs. Host-Reaktion (GvHR)
sollte analysiert werden, da sie annähernd
mit 100%iger Wahrscheinlichkeit auf
einen kombinierten Immundefekt hinweist.
Unter einer GvHR versteht man
eine Spender-gegen-Empfänger-Reaktion,
wie sie klassischerweise bei Stammzelltransplantationen
auftritt. Bei schweren
T-Zelldefekten des Neugeborenen
können aufgrund des T-Zelldefekts T-Zellen
der Mutter im Kind ungehindert expandieren
und zu einer GvHR führen.
Diese manifestiert sich klinisch am häufigsten
als Erythem, aber auch mit Hepatopathie
und Blutbildveränderungen.
– Wir haben in den letzten Jahren über atypische
Mykobakteriosen erheblich dazugelernt.
Sicher gibt es nach wie vor die
klassische zervikale Lymphadenitis, die
auf chirurgischem Wege geheilt werden
kann. Bei den geringsten Anzeichen dafür,
daß die zunächst lokale atypische
Mykobakteriose zu einer disseminierten
Erkrankung wird, muß aber an eine
HIV-Infektion oder an einen genetischen
Defekt im Bereich des IFN--Rezeptors,

Infektanfälligkeit – Versuch einer Definition 457
Tab. 1.
Unterschiede zwischen physiologischer und pathologischer Infektanfälligkeit.
Eigenschaft der Physiologische Infektanfälligkeit Pathologische Infektanfälligkeit
Infektionen
Häufigkeit Max. 8 Minor-Infektionen/Jahr bis > 8 Minor-Infektionen/Jahr bis zum
Kleinkindesalter, danach
Kleinkindesalter und darüber
seltener
hinaus
Schweregrad leicht, Minor-Infektionen teilweise schwer, Major-Infektionen*
Verlauf akut chronisch, rezidivierend
Residuen nein ja
Rezidiv mit nein ja
demselben Erreger
Opportunistische nein ja
Infektion
* = Pneumonie, Sepsis, Meningitis, Zellulitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, tiefe Viszeralabszesse
(nicht zervikale Lymphknoten).
Tab. 2. Hinweise auf mögliche angeborene Immundefekte
[3].
– 1) Positive Familienanamnese für angeborene
Immundefekte
– 2) 8 oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr
– 3) 2 oder mehr schwere Sinusitiden pro Jahr
– 4) 2 oder mehr Pneumonien innerhalb eines
Jahres
– 5) Antibiotische Therapie über 2 oder mehr Monate
ohne Effekt
– 6) Impfkomplikationen bei Lebendimpfungen
(insbesondere BCG und Polio nach Sabin)
– 7) Gedeihstörung im Säuglingsalter, mit und
ohne chronische Durchfälle
– 8) Rezidivierende tiefe Haut- oder Organabszesse
– 9) 2 oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis,
Zellulitis, Osteomyelitis, septische Arthritis,
Empyem, Sepsis)
– 10) Persistierende Candida-Infektionen an
Haut oder Schleimhaut jenseits des 1. Lebensjahres
– 11) Chronische Graft-vs-Host-Reaktion (z.B.
unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen)
– 12) Rezidivierende systemische Infektionen mit
atypischen Mykobakterien
des IL-12-Rezeptors oder der IL-12-Produktion
gedacht werden.
Sicher könnte die Liste der Warnzeichen
noch ergänzt werden. Im Zweifelsfall sollte
bei ungewöhnlich verlaufenden Infektionen
immer ein pädiatrischer Immunologe kontaktiert
werden. Adressen werden in Zukunft unter
www.immundefekt.de zu finden sein.
Familienanamnese erheben
Primäre Immundefekte sind genetisch determinierte
Erkrankungen. X-chromosomale
wie auch autosomal-rezessive Erbgänge sind
beschrieben. Eine ausführliche Familienanamnese
bezüglich Infektanfälligkeit, Immundefekten,
unklarem Kindstod, Tumor- oder
Autoimmunerkrankungen gehört zu jeder
Abklärung von Infektanfälligkeit.
Auch an HIV-Infektion denken
Neben den angeborenen Defekten müssen
differentialdiagnostisch auch erworbene
Tab. 3. Lokale Ursachen für rezidivierende, aber
monotope Infektionen.
Infektionsort
Haut
Atemwege
Ohren
Meningen
Harnwege
mögliche Ursache
Ekzem, Verbrennungen
Zystische Fibrose
Ziliendyskinesiesyndrom
Bronchopulmonale Dysplasie
Asthma bronchiale
Ösophagotracheale Fistel
Bronchialfehlbildungen
Fremdkörperaspiration
Adenoide
Neuroporus, Liquorfistel
Reflux, Fehlbildungen
Primäre Immundefekte

Wahn, Ehl und Niehues 458
Tab. 4. Screening. Sinnvolle orientierende Laboruntersuchungen bei Patienten, bei denen aufgrund der
Anamnese und klinischen Befunde ein angeborener Immundefekt vermutet werden muß. Besonders
wichtig sind diejenigen Abwehrfunktionen, die laut Anamnese des Patienten als defizient vermutet werden
müssen, z.B. bei chronischen Virusinfektionen antivirale Mechanismen, bei bakteriellen Infektionen antibakterielle
Mechanismen etc. Apparative Untersuchungen (z.B. sonographischer Nachweis von Thymus
und Milz) sind nicht aufgeführt. * = Hämophilus-Antikörper sind nur bei ungeimpften Kindern als B-Zell-abhängige
Polysaccharidantikörper anzusehen, bei mit Konjugatimpfstoffen geimpften Kindern nicht.
Für B-Zellen:
B-Zell-Zahl (CD19 oder CD20)
IgG, IgA, IgM, IgE im Serum
IgG-Subklassen 1-4 (mit Einschränkung bei 2-4-Jährigen, besser erst ab 4 Jahre)
AB Isohämagglutinine
Spezifische Antikörper (gegebenenfalls nach Impfung) gegen
Proteine: z.B. Tetanus, Diphtherie, Masern, Polio
Polysaccharide: Pneumokokken (Impfung nicht im 1. Lebensjahr),
(Hämophilus influenzae*)
Für T-Zellen:
Oberflächenmarker
T-Zellen + NK-Zellen (CD2+)
reife T-Zellen (CD3+)
wichtigste Subpopulationen (CD4+, CD8+)
NK-Zellen (CD3–, CD56+)
HLA-Antigenexpression
Klasse I: Alle Zellen
Klasse II: B-Zellen, Monozyten
Lymphozytentransformationstest
Mitogene: PHA, anti-CD3, ConA, PWM
Antigene: Tetanus, Candidin, Tuberkulin (PPD)
Für Granulozyten:
Absolute Granulozytenzahl zweimal wöchentlich über mindestens 4 Wochen Ausstrich
(Riesengranula? Howell-Jolly-Körperchen bei Asplenie?)
Bei Neutropenie
Suche nach Auto- (Allo-) antikörpern
Ohne Autoantikörper: Knochenmarkspunktion
Bei normaler oder erhöhter Granulozytenzahl
O 2 – -Produktion mit löslichem und partikulärem Stimulus
Adhäsionsproteine (CD11a, CD18, CD15s)
Für Komplement:
CH50, AP50, C1-Inhibitor bei Angioödem
Primäre Immundefekte
Störungen bedacht werden, von denen in unseren
Breiten die HIV-Infektion wohl die
wichtigste darstellt, insbesondere bei Herkunft
eines Elternteils aus den HIV-Endemiegebieten.
In Entwicklungsländern spielt daneben
auch die Malnutrition eine erhebliche
Rolle als Ursache für klinisch relevante Immundefizite.
Lokale Störungen
Differentialdiagnostisch muß vor einer
z.T. teuren und aufwendigen immunologischen
Labordiagnostik immer an lokale Störungen
gedacht werden. Insbesondere monotope
rezidivierende Infektionen sprechen
eher für ein lokales Problem als für einen angeborenen
Immundefekt. Tabelle 3 gibt dafür
ein paar Beispiele.
Labordiagnostik
Besteht nun aufgrund der oben definierten
klinischen Kriterien der Verdacht, daß
eine Abwehrschwäche vorliegen könnte, die
nicht auf lokale Ursachen zurückzuführen
ist, wird man um eine orientierende Labordiagnostik
nicht herumkommen [2]. Welche

Infektanfälligkeit – Versuch einer Definition 459
Tab. 5. Nachweis einer HIV-Infektion bei Kindern
von HIV-infizierten Müttern in Abhängigkeit
vom Alter (Standardsituationen).
Kinder < 18 Monate
Die HIV-Infektion ist bewiesen, wenn HIV in 2 unabhängig
voneinander entnommenen Blutproben
mittels PCR (am zuverlässigsten) nachgewiesen
wurde.
Kinder > 18 Monate
Die HIV-Infektion ist bewiesen, wenn HIV-Antikörper
beim Kind über den 18. Monat hinaus persistieren.
Tests gemacht werden, wird sich dann in erster
Linie nach den Erregern der durchgemachten
Infektionen richten. Dabei ist es wenig
sinnvoll, irgendwelche Tests zu machen,
die zufällig von einem Labor angeboten werden.
Die Tests müssen sich nach den Problemen
des Patienten richten, nicht umgekehrt!
Als Beispiel werden von vielen kommerziellen
Labors aufwendige und teure Untersuchungen
von Zytokinspiegeln oder Zytokinstimulationen
angeboten. Hierfür gibt es bei
der Immundefektdiagnostik fast keine Indikationen
noch gibt es altersabhängige Normwerte
für das Kindesalter.
Tabelle 4 beschreibt immunologische
Testverfahren, mit Hilfe derer man in der
Lage ist, in mindestens 95% der Fälle die Frage
nach einem Defekt mit “ja” oder “nein” zu
beantworten. Adressen werden in Zukunft
über die Homepage des Immundefekt-Zentrums
Charité und der API zu erfahren sein
(Internet-Kontakte: http://www.mhhannover.de/aktuelles/projekte/api/index.htm
und www.immundefekt.de). Als Ergebnis
dieser Diagnostik sollte ein angeborener
Immundefekt gemäß der aktuellen
WHO-Klassifikation kategorisiert werden.
Der nächste Beitrag der API in der “Allergologie”
wird die aktuelle Immundefekt-Klassifikation
darstellen. Selbsterdachte vage
Interpretationen von Laborergebnissen, die
bedauerlicherweise immer wieder vorkommen,
helfen nicht weiter.
Ob eine HIV-Diagnostik sinnvoll ist oder
nicht, ergibt sich oft aus der Anamnese. Beim
Kind sollte nur dann eine HIV-Diagnostik gemacht
werden, wenn die Mutter des Kindes
bereits vor der Entbindung des Kindes
HIV-infiziert war oder wenn ein Elternteil aus
einem Endemiegebiet stammt und der
HIV-Status der Mutter unbekannt ist. Auf die
altersabhängige Aussagefähigkeit der Tests
weist Tabelle 5 hin.
Die beschriebene Labordiagnostik gestattet
dann eine Antwort auf die Frage, ob ein
Immundefekt vorliegt oder nicht. Wenn ja,
müssen spezifische Therapiemaßnahmen
eingeleitet werden. Wenn nein, ist das Kind
immunologisch gesund und man kann die Eltern
in der Regel guten Gewissens beruhigen.
In den letzten Jahren wurden aber immer wieder
neue genetische Defekte beschrieben. Bei
eindeutig polytoper pathologischer Infektanfälligkeit
sollten daher über die Routine hinausgehende
Untersuchungen gemacht werden,
z.T. im Rahmen multizentrischer
Forschung!
Literatur
[1] Rosen F.S., M. Eibl, C. Roifman et al.: Primary
immunodeficiency diseases: an update. Clin. Exp.
Immunol. 132, 9-15 (2003).
[2] Wahn V., R. Seger: Diagnostisches Vorgehen bei
Verdacht auf Abwehrschwäche. In: Wahn U., R.
Seger, V. Wahn: Pädiatrische Allergologie und
Immunologie. Urban und Fischer, München 1999,
367-376.
[3] Wahn V.: Das infektanfällige Kind. HNO 48,
231-234 (2000).
Prof. Dr. med. V. Wahn
Klinikum Uckermark
Klinik und Brandenburgisches
Allergie- und Asthmazentrum
für Kinder und Jugendliche
Auguststraße 23
D-16303 Schwedt/Oder
Primäre Immundefekte