Kompaktes Skript zur allgemeinen Pharmakologie - echsi.de
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Die Einteilung von Arzneimitteln kann erfolgen nach chemischer Struktur, Herkunft, molekularem Angriffspunkt, funktionell und/oder therapeutisch. Die International Union of Pharmacology und die World Health Organisation bemühen sich um die Entwicklung einer konsistente Nomenklatur und Einteilung. Arzneimitteleinteilung nach therapeutischem Einsatz inkonsistent und unpräzise: mehrere Mechanismen führen zu ähnlicher klinischer Wirkung, ein Mechanismus kann mehrere klinische Wirkungen hervorrufen. Arzneimitteleinteilung nach pharmakologischer Wirkung: Betrachtung nach Wirkung auf Ebene von Organismus insgesamt, Organsystem, Gewebe, Zelle oder Molekül. Weitere Einteilungen nach botanischer oder zoologischer Herkunft, chemischer Struktur oder generischem Namen. ARZNEIMITTELWIRKUNGEN Die Wirkung eines Arzneimittels kann betrachtet werden auf der Ebene des Organsystems, eines Gewebes, einer Zelle oder eines Moleküls. Stimulation auf einer dieser Ebenen kann sich auf einer anderen Ebene als Hemmung manifestieren. Molekulare Angriffspunkte von Arzneimitteln beinhalten Rezeptoren, Ionenkanäle, Transportmoleküle, Enzyme, Nukleinsäuren und sonstige (Metallionen, Surfactant, Magen-Darm-Inhalt). Ionenkanäle Multimere Proteinkomplexe mit jeweils mehreren Membran-durchquerenden Domänen, die den raschen Durchtritt von Ionendurch Membranen ermöglichen. Zustandsformen: ruhend, aktiv oder inaktiv abhängig von Membranpotential und/oder Ligand. Transporter Energie-abhängige Transporter (Pumpen) können gegen Konzentrationsgradienten arbeiten. Energie-unabhängige Transporter arbeiten entlang eines Konzentrationsgradienten. Transporter i.e.S. (ein Molekül) vs. Antiporter (Austausch von zwei Molekülen) vs. Symporter (zwei Moleküle in gleicher Richtung). Manche Transporter balanzieren intrazelluläre Ionenveränderungen durch Kanäle. Rezeptoren Hauptformen von Rezeptoren: Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Rezeptoren mit Enzymaktivität und Liganden-gesteuerte Transkriptionsfaktoren. Wirkung auf Rezeptoren kann sein Agonismus, partielle Agonismus, Antagonismus oder inverser Agonismus. Antagonismus kann sein reversibel/irreversibel und kompetitiv, nicht-kompetitiv oder unkompetitiv.
Liganden-gesteuerte Ionenkanäle: Agonist kann Zellmembran nicht durchdringen. Rezeptor besteht aus 5 Untereinheiten mit je 4 transmembranären Domänen. Ligandenbindung an a- Untereinheit, Arzneimittel wirken oft allosterisch. Nikotinischer Acetylcholinrezeptor ist Na +-Kanal, GABAA-Rezeptor ist Cl - -Kanal. Rezeptoren mit Enzymaktivität: Agonist kann Zellmembran nicht durchdringen. Extrazelluäre Ligandenbindungsdomäne. Intrazelluläre Enzymdomäne, häufig mit Adaptorfunktion, mit Guanylylzyklase- oder Tyrosinkinaseaktivität. Mono- oder Dimere möglich. Liganden-gesteuerte Transkriptionsfaktoren: Agonist kann Zellmembran durchdringen. Freier Rezeptor häufig im Cytoplasma und an Inhibitor gebunden. Agonisten-besetzter Rezeptor transloziert in Zellkern und bindet an spezifische DNA-Segmente, wo er Aktivierung oder Inaktivierung von Genen bewirken kann. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren: Agonist kann Zellmembran nicht durchdringen. Rezeptor hat 7 helikale, transmembranäre Domänen. Komplex aus Rezeptor, heterotrimerem G-Protein, Effektorprotein. Sowohl a- als auch ßg-Untereinheiten des G-Proteins können Signal weiterleiten. Zustand des G-Proteins abhängig von GTP/GDP-Bindung. Effektorproteine beinhalten Adenylylzyklase, Phospholipasen, Ionenkanäle. Adenylylzyklase durch stimulatorisches (Gs) und inhibitorisches G-Protein (Gi) reguliert, was Proteinkinase A reguliert. Phospholipasen steigern indirekt intrazelluläres Ca 2+ und aktivieren Proteinkinase C. BEURTEILUNG VON ARZNEIMITTELN Qualtitativ und/oder quantitativ unterschiedliche Wirkung beim individuellen Patienten: Unterschiede in Rezeptoransprechbarkeit und endogenem Tonus. Komplette Diagnose selten zu stellen. Ein Krankheitsbild kann verschiedene Ursachen haben. Individueller Krankheitsverlauf nicht vorhersehbar. Subjektive Wahrnehmung durch Patienten und Arzt. Plazeboeffekt. Deshalb: große Doppelblindstudien notwendig, aber nicht immer möglich. Viele Extrapolationen, u.a. aus Tiermodellen. Zentraler Beurteilungsparameter ist Verhältnis aus Wirksamkeit und Verträglichkeit (unerwünschte Wirkungen, Nebenwirkungen). Oft durch Surrogatparameter (Selektivität, Tierversuch, kurzfristige Parameter, "weiche" Endpunkte) oder Theorie (Blutdrucksenkung verlängert Leben; Homöopathie) ersetzt. Ersatz nicht völlig vermeidbar, aber dessen bewußt bleiben. "natürliche" vs. chemische Arzneimittel: intrinsische Eigenschaften der Herkunft? Probleme der Standardisierung und Substanzmischung (Unterschiede in Nutzen/Risiko Profil und Pharmakokinetik). Dosis- und Konzentrations-Wirkungs-Kurven Arzneimittelwirkungen werden quantitifziert relativ zur verabreichten Dosis (in vivo) oder Konzentration (in vitro). Wirkung wird quantitativ beschrieben durch Dosis, die halbmaximale Wirkung hervorruft (ED50), und maximale Wirkung. Verwandte Begriffe zur ED50 sind Affinität und Potenz. Der Anteil der Rezeptoren, die für Maximalwirkung aktiviert werden müssen, schwankt
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Ligan<strong>de</strong>n-gesteuerte Ionenkanäle: Agonist kann Zellmembran nicht durchdringen. Rezeptor<br />
besteht aus 5 Untereinheiten mit je 4 transmembranären Domänen. Ligan<strong>de</strong>nbindung an a-<br />
Untereinheit, Arzneimittel wirken oft allosterisch. Nikotinischer Acetylcholinrezeptor ist Na +-Kanal,<br />
GABAA-Rezeptor ist Cl - -Kanal.<br />
Rezeptoren mit Enzymaktivität: Agonist kann Zellmembran nicht durchdringen. Extrazelluäre<br />
Ligan<strong>de</strong>nbindungsdomäne. Intrazelluläre Enzymdomäne, häufig mit Adaptorfunktion, mit<br />
Guanylylzyklase- o<strong>de</strong>r Tyrosinkinaseaktivität. Mono- o<strong>de</strong>r Dimere möglich.<br />
Ligan<strong>de</strong>n-gesteuerte Transkriptionsfaktoren: Agonist kann Zellmembran durchdringen. Freier<br />
Rezeptor häufig im Cytoplasma und an Inhibitor gebun<strong>de</strong>n. Agonisten-besetzter Rezeptor<br />
transloziert in Zellkern und bin<strong>de</strong>t an spezifische DNA-Segmente, wo er Aktivierung o<strong>de</strong>r<br />
Inaktivierung von Genen bewirken kann.<br />
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren: Agonist kann Zellmembran nicht durchdringen. Rezeptor hat<br />
7 helikale, transmembranäre Domänen. Komplex aus Rezeptor, heterotrimerem G-Protein,<br />
Effektorprotein. Sowohl a- als auch ßg-Untereinheiten <strong>de</strong>s G-Proteins können Signal weiterleiten.<br />
Zustand <strong>de</strong>s G-Proteins abhängig von GTP/GDP-Bindung. Effektorproteine beinhalten<br />
A<strong>de</strong>nylylzyklase, Phospholipasen, Ionenkanäle. A<strong>de</strong>nylylzyklase durch stimulatorisches (Gs) und<br />
inhibitorisches G-Protein (Gi) reguliert, was Proteinkinase A reguliert. Phospholipasen steigern<br />
indirekt intrazelluläres Ca 2+ und aktivieren Proteinkinase C.<br />
BEURTEILUNG VON ARZNEIMITTELN<br />
Qualtitativ und/o<strong>de</strong>r quantitativ unterschiedliche Wirkung beim individuellen Patienten:<br />
Unterschie<strong>de</strong> in Rezeptoransprechbarkeit und endogenem Tonus. Komplette Diagnose selten zu<br />
stellen. Ein Krankheitsbild kann verschie<strong>de</strong>ne Ursachen haben. Individueller Krankheitsverlauf<br />
nicht vorhersehbar. Subjektive Wahrnehmung durch Patienten und Arzt. Plazeboeffekt. Deshalb:<br />
große Doppelblindstudien notwendig, aber nicht immer möglich. Viele Extrapolationen, u.a. aus<br />
Tiermo<strong>de</strong>llen.<br />
Zentraler Beurteilungsparameter ist Verhältnis aus Wirksamkeit und Verträglichkeit (unerwünschte<br />
Wirkungen, Nebenwirkungen). Oft durch Surrogatparameter (Selektivität, Tierversuch, kurzfristige<br />
Parameter, "weiche" Endpunkte) o<strong>de</strong>r Theorie (Blutdrucksenkung verlängert Leben; Homöopathie)<br />
ersetzt. Ersatz nicht völlig vermeidbar, aber <strong>de</strong>ssen bewußt bleiben.<br />
"natürliche" vs. chemische Arzneimittel: intrinsische Eigenschaften <strong>de</strong>r Herkunft? Probleme <strong>de</strong>r<br />
Standardisierung und Substanzmischung (Unterschie<strong>de</strong> in Nutzen/Risiko Profil und<br />
Pharmakokinetik).<br />
Dosis- und Konzentrations-Wirkungs-Kurven<br />
Arzneimittelwirkungen wer<strong>de</strong>n quantitifziert relativ <strong>zur</strong> verabreichten Dosis (in vivo) o<strong>de</strong>r<br />
Konzentration (in vitro). Wirkung wird quantitativ beschrieben durch Dosis, die halbmaximale<br />
Wirkung hervorruft (ED50), und maximale Wirkung. Verwandte Begriffe <strong>zur</strong> ED50 sind Affinität und<br />
Potenz. Der Anteil <strong>de</strong>r Rezeptoren, die für Maximalwirkung aktiviert wer<strong>de</strong>n müssen, schwankt
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