Endokrin adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

22/1/2013
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Senologie aktuell
Prof. H. Peter Scheidel
Kooperatives Mammazentrum Hamburg,
Krankenhaus Jerusalem
Die endokrin adjuvante Therapie des östrogen-
rezeptorpositiven Mammakarzinoms der postmenopausalen
Patientin oder „Where’s the beef?“ – Auf den ersten Blick recht
vielversprechend Aussehendes hinterfragen.
Die konsequente adjuvante endokrine Therapie ist
weltweit Standard beim hormonsensiblen Mammakarzinom.
Die Empfehlungen des National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) zur endokrinen
Therapie bei peri- und postmenopausalen Patientinnen
sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Dies entspricht auch den Empfehlungen der deutschen AGO
(Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie, Arbeitsgruppe
Mamma), mit der Einschränkung, dass die verlängerte
Therapie (Aromatase-Inhibitor nach 4.5–6 Jahren Tamoxifen)
nur für nodal positive Patientinnen empfohlen wird.
Alle Empfehlungen berücksichtigen keine individuellen
Besonderheiten, weder die persönliche Anamnese noch
kardiale Risikofaktoren, Alter, Gewicht oder Osteopenie.
Der Grund dafür ist einfach: Da in Studien (nach Ausschlusskriterien
ex ante) alle gleich behandelt werden,
resultiert als Ergebnis eine für alle gleiche Therapieempfehlung.
Wenn man nun die hormonrezeptorpositive
Mammakarzinompatientin mit ihren persönlichen Besonderheiten
individualisiert behandeln möchte, sollte man
die aktuellen Erfahrungen kennen.
Wenn Sie das wollen, lesen Sie weiter. Wenn Sie im Wesentlichen
an praktischen Handlungsempfehlungen interessiert
sind, dann weiter mit Abschnitt „Where’s the beef?
Diese amerikanische Redewendung hat ihren Ursprung in
einem Werbespot der Fastfood-Kette „Wendy’s“. Drei ältere
Damen stehen an einem Tisch und inspizieren einen
übergroßen Hamburger. Während zwei der Damen dessen
Größe, die Brötchen etc. loben, fällt dem Zuschauer auf,
dass sich kein Fleisch in dem Hamburger befindet. Die
dritte der älteren Damen, dar gestellt von Clara Peller,
fragt dann auch unablässig: „Where’s the beef?“ Der Ausspruch
wurde in den 1980er Jahren im Alltag rasch dazu
gebraucht, auf den ersten Blick recht vielversprechend
Aussehendes zu hinterfragen.
Endokrine Modulatoren (SERMs, Aromatase-Inhibitoren
und reine Antiöstrogene)
Selektive Östrogenrezeptor Modulatoren (SERM)
Tab. 1. Empfehlungen des NCCN zur endokrinen Therapie bei peri- und postmenopausalen Patientinnen
Peri-Prämenopausal
zum Zeitpunkt der Diagnose
Postmenopausal zum Zeitpunkt der
Diagnose
Postmenopausale Frauen mit Kontraindikationen
für Aromataseinhibitoren
oder Frauen die Aromataseinhibitoren
ablehnen, bzw. bei Unverträglichkeit
5 Jahre Tamoxifen
(mit/ohne Ovarialsuppression,
bzw. -ablation)
Aromataseinhibitor 5 Jahre
oder
SERMs binden an den Östrogenrezeptor und haben gewebsspezifische
agonistische und antagonistische Eigen-
Tamoxifen 2–3 Jahre oder gefolgt von Aromataseinhibitor insgesamt
5 Jahre oder
Aromataseinhibitor 2–3 Jahre gefolgt von Tamoxifen für insgesamt
5 Jahre oder
Tamoxifen 4.5–6 Jahre gefolgt von Aromataseinhibitor 5 Jahre
Tamoxifen für 5 Jahre

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schaften. Die Gewebsspezifität lässt sich durch die unterschiedliche
Wirkung der beiden Östrogen-Rezeptor-Subtypen
(a und b), die unterschiedliche intrazelluläre Umgebung
in den Geweben sowie die unterschiedliche Struktur
des SERM-Östrogenrezeptor-Komplexes und dessen spezifische
DNA-Bindungsstsellen erklären. SERMs hemmen
die durch Östrogen induzierte Proliferation von Brustkarzinom-Zelllinien.
Die knochenprotektive Wirkung entsteht
durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität [1].
Aufgrund der Pharmakologie können SERMs auch zur
adjuvanten Behandlung von prä- und perimenopausalen
Frauen mit Mammakarzinom eingesetzt werden. Die
wichtigsten Vertreter neben dem Tamoxifen sind derzeit
noch das Raloxifen und Toremifen. Neue Substanzen,
die sog. dritte Generation der SERMs (Bazedoxifene,
Lasofoxifen und Ospemifen) zeichnen sich durch ein
günstigeres Nebenwirkungsprofil aus, sind aber bislang
in der adjuvanten Situation nicht hinreichend untersucht.
Tamoxifen (Tam)
Tamoxifen wird in der Behandlung des hormonsensiblen
Mammakarzinoms seit Anfang der 70er Jahre eingesetzt
[2]. Nach Untersuchungen zur Dosis und Dauer hat sich
als Standard die 20 mg Gabe über 5 Jahre etabliert.
Die Empfehlung zur fünfjährigen Tamoxifentherapie wird
bestätigt durch die Nachbeobachtung von Brustkrebspatientinnen
mit Tamoxifen über 2 bzw. 5 Jahre, welche die
höhere Wirksamkeit der Therapie über 5 Jahre bestätigt
[3]. 3 449 Patientinnen zwischen 50 und 81 Jahren wurden
in der 10 Jahresauswertung erfasst. Bei 1103 Patientinnen
kann es zum Rezidiv, 755 verstarben an Brustkrebs.
Im gleichen Zeitraum verstarben 236 Frauen an
Herzkreislauferkrankungen. Pro 100 Frauen profitieren
5.8 von der längeren Einnahme, d.h. bei ihnen kam es
nicht zu einem Rezidiv. Gleichzeitig konnte bei Frauen
zwischen 50 und 59 das Risiko an einer Herzkreislauferkrankung
zu versterben mit der längeren Gabe um 59 %
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gesenkt werden. Auch das Risiko eines kontralateralen
Karzinoms wird durch die 5 Jahrestherapie gesenkt (HR
0.70). Neuerdings wird auch wieder die zehnjährige Tamoxifentherapie
diskutiert, da hiermit späte Rezidive noch
weiter reduziert werden können [4]. Nach vorliegenden
Daten reduziert die verlängerte Gabe nicht nur das Rezidivrisiko
sondern erhöht auch das Gesamtüberleben signifikant.
Leider wird nur die fünf- gegen die zehnjährige
Tamoxifentherapie getestet, damit ist ein Vergleich mit
der aktuellen Standardtherapie nur eingeschränkt möglich.
Toremifen
Toremifen ist ein relativ neu entwickeltes Antiöstrogen.
Die östrogenähnlichen Wirkungen sind bei Toremifen
geringer als bei Tamoxifen. Bislang ist Toremifen in
Deutschland nur zur Behandlung von postmenopausalen
Frauen mit metastasiertem Brustkrebs zugelassen. Toremifen
ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der selektiven Östrogenrezeptormodulatoren
und hat je nach Gewebe östrogenagonistische
oder östrogenantagonistische Effekte. Ein
möglicher Vorteil des Toremifens ist seine positiverer Einfluss
auf das Lipidprofil im Vergleich zu Tamoxifen [5].
Es liegen Hinweise darauf vor, dass Toremifen und Tamoxifen
in der adjuvanten endokrinen Therapie des östrogenrezeptorpositiven
Mammakarzinoms vergleichbar
wirksam sind [6]. Weder beim krankheitsfreien Überleben
noch beim Gesamtüberleben gab es bei 1813 peri- und
postmenopausalen Frauen statistisch signifikante Unterschiede.
Damit könnte Toremifen eine Alternative in der
adjuvanten Situation darstellen.
Unter der Behandlung mit dem Antiöstrogen Toremifen
kann es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls im
Elektrokardiogramm (EKG) kommen. Deshalb sollen Patientinnen
mit bekannter Verlängerung des QTc-Intervalls
oder gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die das
QTc-Intervall verlängern können, nicht mit Toremifen

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behandelt werden. Zur Vorsicht wird geraten bei Patientinnen
mit „andauernden proarythmischen Beschwerden“,
etwa nach Herzinfarkt. Falls Zeichen oder Symptome
einer Herzrhythmusstörung beobachtet werden, sollte die
Therapie abgebrochen werden.
Raloxifen
Raloxifen ist nur zugelassen zur der Vorbeugung und
Behandlung der postmenopausalen Osteoporose. In der
randomisierten STAR-Studie (Study of Tamoxifene and
Raloxifene) zeigte sich, dass Raloxifen und Tamoxifen
präventiv das invasive Brustkrebsrisiko um etwa die
Hälfte, d. h. auf das normale Risiko senken. Im Gegensatz
dazu war Tamoxifen in der Prävention des duktalen
Carcinoma in situ (DCIS) überlegen. Schon frühere Studien
hatten gezeigt, dass Tamoxifen auch die Entstehung
der non-invasiven Brustkrebsformen etwa um die Hälfte
senkt. Bei Raloxifen war das nicht der Fall.
Unter Raloxifen ist das Risiko für tiefe Venenthrombosen
und Endometriumkarzinome geringer als bei Tamoxifen [7].
Obwohl Raloxifen neben dem Serumcholesterin auch
Fibrinogen und Homozystein günstig beeinflusst, konnte
in der RUTH-Studie kein kardioprotektiver Effekt nachgewiesen
werden [8]. Einen Vorteil scheint Raloxifen
hinsichtlich der Kataraktentstehung zu besitzen, welches
ebenfalls zu den Risiken einer Tamoxifen-Therapie zählt.
Raloxifen wird heute für postmenopausale Frauen zwischen
50 und 70 zur Behandlung der Osteopenie und
Osteoporose empfohlen, wenn ein erhöhtes Brustkrebsrisko
vorliegt [9].
Neue Substanzen: Bazedoxifene, Lasofoxifen und
Ospemifen
Neue Substanzen mit günstigem Nebenwirkungsprofil, die
sog. dritte Generation der SERMs – Bazedoxifene, Lasofoxifen
und Ospemifen – werden derzeit in Präventions-
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und Therapiestudien eingesetzt. Lasofoxifen, ein neuer
selektiver Östrogenrezeptormodulator, wurde primär zur
Behandlung der Osteoporose geprüft und zeigte dabei auch
eine Reduktion des Brustkrebsrisikos. Gegenüber den bisherigen
Medikamenten dieser Gruppe (Raloxifen und Tamoxifen)
zeigt Lasofoxifen eine verbesserte enterale Resorption.
Neben der wirksamen Osteoporosebehandlung zeigt
Lasofoxifen einen positiven Effekt auf den Fettstoffwechsel.
Ein für Frauen nach den Wechseljahren besonders angenehmer
Nebeneffekt ist eine Verbesserung der Scheidentrockenheit
und anders als beim Tamoxifen wird das Endometrium
nicht stimuliert. Nach einer vorliegenden Analyse
reduziert Lasofoxifen präventiv das Brustkrebsrisiko um
ca. 83 %, das Herzinfarkrisiko um 32 % und das Risiko
eines Schlaganfalls um 36 %. Damit wäre Lasofoxifen in
der Brustkrebsprävention genauso wirksam wie Tamoxifen,
aber um einiges günstiger im Nebenwirkungsprofil.
Lasofoxifen und Ospemifen könnten somit künftig neben
der Behandlung der vulvo-vaginalen Atrophie auch zur
Brustkrebsprävention eingesetzt werden [10].
Aromataseinhibitoren (AI)
Der erste Aromataseinhibitor war das Aminoglutethimid,
welches in Kombination mit Prednisolon beim metastasierten
Mammakarzinom wirksam war [11]. Aminoglutethimid
hemmt den Aufbau von Androgenen, Östrogenen
und den suprarenalen kortikalen Hormonen (Glucokortikoide
und Mineralokortikoide) und musste deshalb mit
Prednisolon kombiniert werden. In der adjuvanten Situation
zeigte Aminoglutethimid in Kombination mit Tamoxifen
keine besseren Ergebnisse als Tam alleine [12].
Moderne Aromatase-Inhibitoren blockieren isoliert die
Bildung von Östrogenen aus den androgenen Vorstufen
Testosteron und Androstendion durch die Hemmung des
Enzyms Aromatase (Abb.1).
Aufgrund der Pharmakologie werden Aromatase-Inhibi

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Abb.1. Pharmakologische Angriffspunkte der Aromataseinhibitoren (AI), bzw. Aminoglutethimid (AG).
toren (AI) nur zur adjuvanten Behandlung von postmenopausalen
Frauen mit einem ER-positiven Mammakarzinom
eingesetzt, da sie bei prämenopausalen Frauen zur
einer Stimulation der ovariellen Östrogene führen.
Drei Substanzen wurden zur endokrin adjuvanten Therapie
in großen Studien getestet:
1. Anastrozol ATAC [13]
2. Exemestan IES [14]
3. Letrozol BIG 1-98 [15]
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Senologie aktuell
In allen Studien zeigen sich AI gegenüber Tam als effektiver
in der Reduzierung von Rezidiven [16].
Nach der letzten Auswertung des BIG 1-98 Trial zeigt
sich ein Vorteil im Gesamtüberleben für die AI Gruppe
vs. Tamoxifen, jeweils bei der Monotherapie. Dieser Vorteil
ist bei nodal negativen Patientinnen (HR 0.82) geringer
als bei den nodal positiven (HR 0.74). In den Studienarmen
mit „Switch“ (z. B. Tamoxifen gefolgt von Letrozol,
oder Letrozol gefolgt von Tamoxifen) zeigte sich
kein Unterschied zur 5 Jahres-Monotherapie mit Letro

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zol. Die beobachteten kardialen Probleme verteilten sich
zwar gleich häufig in der Letrozol und der Tamoxifen
Gruppe (Letrozol 4.8 % versus Tamoxifen 4.7 %),
schwerwiegende Probleme traten unter AI jedoch signifikant
häufiger auf [17].
Reine Antiöstrogene: Fulvestrant
Fulvestrant bindet kompetitiv an den Östrogenrezeptor mit
einer dem Östradiol vergleichbaren Bindungsaffinität. Die
Substanz unterscheidet sich in ihrem Wirkmechanismus
grundlegend von den SERM-Wirkstoffen (selektiven
Östrogenrezeptormodulatoren) wie Tamoxifen. Da die
Substanz keine partiell agonistische Wirkung wie Tamoxifen
besitzt, wird erstmals eine vollständige Deaktivierung
des Östrogenrezeptors erreicht. Fulvestrant verhindert
zusätzlich die Rezeptordimerisierung. Dadurch bleibt der
Rezeptor gänzlich inaktiv und wird beschleunigt abgebaut
(Downregulation). Des Weiteren weist Fulvestrant im Gegensatz
zu den SERMs keine Kreuzresistenzen zu anderen
Antiöstrogenen oder Aromatasehemmern auf [18].
Zugelassen ist Fulvestrant für die Behandlung postmenopausaler
Frauen mit östrogenrezeptor-positivem, lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, beim
Rezidiv während oder nach adjuvanter Antiöstrogentherapie
sowie bei Progression der Erkrankung unter einer
Antiöstrogentherapie.
Die CYP2D6 „Story“
Heute wird der Ausdruck „personalisierten Medizin“ für
die Individualisierung der Therapie aufgrund molekulargenetischer
Erkenntnisse benutzt. Es ist lange bekannt, dass
Patienten mit identischer Diagnose auf die Behandlung mit
dem gleichen Medikament unterschiedlich ansprechen.
Man hofft auf molekularbiologischer Ebene künftig Unterschiede
in der genomischen DNA, der mRNA und der Pro-
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teine bereits im Vorfeld zu erkennen, um damit vorauszusehen,
ob bzw. wie die Patientin z. B. auf eine Tamoxifentherapie
anspricht. Bekannt ist, dass Tamoxifen erst durch
das polymorphe Enzym CYP2D6 zum wirksamen Metaboliten,
dem Endoxifen wird. Jede zehnte Patientin gehört zu
den „Poor Metabolizers“ mit einer zu geringen Aktivität
dieses essentiellen Biokatalysators. Dennoch fanden die
Subanalysen der Breast International Group (BIG)
1-98-Studie sowie der ATAC- und IBIS I – Studie, dass
der CYP2D6 Genotyp keinen klinischen Einfluss auf die
Wirksamkeit der endokrinen Therapie hat. Auch zeigte
sich keine Korrelation zwischen dem Auftreten von Nebenwirkungen
und der Therapie effektivität. Kleinere Studien
legen jedoch weiterhin die Vermutung nahe, dass eine
niedrige CYP2D6 Aktivität mit einer erhöhten Rezidivrate
des Mammakarzinoms einhergehen könnte [19].
Umgekehrt zeigt sich aber auch ein interessantes Ergebnis:
Bei einer Untersuchung an 297 Frauen mit Tamoxifentherapie
konnte festgestellt werden, dass eine hohe
Aktivität des Enzyms die unerwünschten Wirkungen verstärkt
und negativ mit der Compliance korreliert [20].
Da bislang die Auswertungen aller großen Studien keine
Assoziation zwischen dem individuellen CYP2D6-Status
and erkrankungsfreier Überlebenszeit bei den mit Tamoxifen
behandelten Patientinnen zeigen, kann derzeit eine
CYP2D6-Phänotypiserung zur Therapieplanung nicht
empfohlen werden.
Ganz ohne Einfluss scheint das Enzymsystem jedoch nicht
zu sein. Bei einer gleichzeitigen antidepressiven Behandlung
mit Vertretern aus der Gruppe der selektiven Serotonin-
Reuptake-Inhibitoren (SSRI) z.B. dem Paroxetin – ein
potenter CYP2D6-Inhibitor – lassen Studienregebisse vermuten,
dass solche Interaktionen klinisch relevant sein
könnten. In der Abhängig von der Dauer der Paroxetin-Einnahme
ließ sich eine vergleichsweise erhöhte Brustkrebssterblichkeit
feststellen [21]. Eine Paroxetin-Behandlung
über die Dauer von 41 % der Tamoxifen-Einnahmezeit
führte nach dieser Studie innerhalb von fünf Jahren unter 20

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Patientinnen zu einem zusätzlichen Brustkrebstodesfall. Für
eine Paroxetin-Einnahme während der gesamten Tamoxifen-
Therapiedauer errechneten die Autoren eine NNH (number
needed to harm) von 6,9 innerhalb von fünf Jahren. Es wird
daher empfohlen, auf Antidepressiva auszuweichen, die
CYP2D6 gar nicht oder nur schwach inhibieren, z. B. das
Venlafaxine. Unklar ist die Bedeutung anderer gebräuchlicher
Inhibitoren z.B. Diphenhydramine und Cimetidin.
Auch bei der Aktivität von Aromatase-Inhibitoren sind
genetische Polymorphismen (CYP19A1) bekannt, welche
die Effektivität beeinflussen können [22].
Die teilweise widersprüchlichen Ergebnisse zeigen, dass
die Molekulargenetik doch komplexer ist als zunächst
vermutet wurde. Aber es wird noch komplizierter. Nach
der relativ neuen Erkenntnis, dass bestimmte Regionen
der DNA („Junk DNA“) aktiviert beziehungsweise geblockt
werden (Epigenetik), rückt nun das Stoffwechselgeschehen
der einzelnen Zelle, das sog. Metabolom, in
das Interesse der Forschung.
Where is the Beef?
Die endokrine Therapie bei postmenopausalen Mammakarzinompatientinnen
führt verstärkt zu Hitzewallungen,
Schweißausbrüchen, Nachtschweiß, vaginaler Trockenheit
und leichtem Haarausfall. Während diese Veränderungen
eindeutig auf die antihormonelle Therapie zurückzuführen
sind, ist dies bei anderen Symptomen weniger
sicher. So sind Nervosität, Reizbarkeit aber auch Müdigkeit,
Lethargie und Leistungsabfall nicht selten Folge der
Belastung durch Diagnose und Therapie des Mammakarzinoms.
Durchfall und Erbrechen wurde besonders bei
Aromatasehemmern beschrieben.
Etwa 75 % aller postmenopausalen Mammakarzinompatientinnen
mit antiöstrogener Therapie leiden unter den vasomotorischen
Beschwerden, die Hälfte davon schwerwiegend.
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Senologie aktuell
Es ist bekannt, dass Brustkrebspatientinnen die endokrine
Therapie mit Tamoxifen oder einem AI deshalb nicht selten
auch gegen ärztlichen Rat vorzeitig beenden. Eine Studie
aus England an 13 479 Frauen betätigt das Ausmaß des Problems.
18.9 % der Patientinnen mit AI beenden die Therapie
vorzeitig. Bei Tamoxifen sind es 31,0 %. Bei jungen Frauen
(unter 40 Jahren, alle mit Tamoxifen-Behandlung) betrug
die Rate sogar 50.7 % [23]. Bei den älteren Frauen mit Aromatasehemmern
„switchen” 14 % von einem Aromatasehemmer
ungeplant auf Tamoxifen. Auch mit zusätzlichen
Informationen und Motivationshilfen sinkt die Rate der
Therapieabbrüche (Anastrozol PACT – Studie) nicht.
Vor allem ohne Unterstützung durch das soziale Umfeld
und ärztliche Beratung, bzw. Betreuung bei Nebenwirkungen
nimmt die Zahl der Therapieabbrüche zu. Damit
ist der Nutzen einer endokrinen Therapie außerhalb von
Studien vermutlich geringer als erhofft.
Medikamentenfreie Reduzierung der Östrogene
Nachweislich ist die Gewichtsreduktion eine effektive endokrine
Maßnahme bei postmenopausalen Frauen. Patientinnen
mit einem BMI (Body Mass Index) von 30 und
mehr sind meist älter, zeigten aber fortgeschrittenere
Brustkrebsstadien als Patientinnen mit BMI von 25 und
weniger. Nach der Primärbehandlung bleibt der erhöhte
BMI nicht nur ein Risikofaktor für ein lokoregionäres
Rezidiv, sondern mindert auch das Gesamtüberleben. Verantwortlich
dafür sind nicht nur erhöhte Östrogen-, Insulin-
und Leptinwerte, sondern möglicherweise auch erhöhte
Entzündungsmediatoren. Auch zeigen einzelne Studien.
dass bei übergewichtigen Patientinnen die endokrine
Therapie vergleichsweise weniger wirksam ist [24].
Neben der Gewichtsreduktion sind Bewegung und geänderter
Lebensstil (Ernährung, Bewegung, Genussmittel)
weitere Faktoren durch welche die Patientinnen den
Krankheitsverlauf eigenständig beeinflussen können.

Senologie aktuell
Tab. 2. Faktoren, welche die Wahl der geeigneten endokrinen Therapie beeinflussen.
Katarakt, Retinopathien Kontraindikation für Tam
Tiefe Becken-Beinvenenthrombose Kontraindikation für Tam
Übergewicht Cave AI (Unterdosierung)
diabetische Stoffwechsellage Ggf. Therapie mit Metformin
Fettstoffwechselstörungen Cave AI (möglicherweise erhöhtes kardiales Risiko)
Antidepressiva Cave Tam (Paroxetin)
Osteopenie, Osteoporose Cave AI (ggf. Bisphosphonat)
kardiale Erkrankungen Cave AI (erhöhte Morbidität)
Rheumatischer Symptomenkomplex Cave AI (Symptomverschlechterung möglich)
Sexualität Cave AI (Minderung des sexuellen Interesses, Lubrifikation)
Medikamentöse endokrine Therapie
Vor Beginn der endokrinen Therapie sind Anamnese und
Befunderhebung unverzichtbar. Diese bezieht sich im
Wesentlichen auf wenige Faktoren (Tabelle 2):
• Gewicht (BMI) und diabetische Stoffwechsellage, Fettstoffwechselstörungen
• Medikamentenanamnese (Wechselwirkungen, Hinweis
auf vorbestehende Erkrankungen)
• Vorerkrankungen (Thrombosen, kardiale Erkrankungen,
Rheumatischer Symptomenkomplex),
• Osteopenie, Osteoporose (-Index),
• Augenproblematik (Katarakt, Retinopathien)
• Sexualität
Nach Anamnese und einer abgewogenen Life Style Beratung
sollte eine Berücksichtigung der Lebenswelt der
Patientin erfolgen (Alter, Partner, Sexualität, Beruf), da
das Nebenwirkungsprofil Einfluss auf das Leben und Erleben
der Patientinnen haben kann. Vor Beginn der Therapie
wird darauf hingewiesen ggf. das Übergewicht zu
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reduzieren und eine diabetische Stoffwechsellage auszuschließen,
bzw. zu therapieren (Metformin). Der negative
Einfluss der AI bei sexuell aktiven Frauen wird oft
unterschätzt. Die Muskel und Gelenkbeschwerden unter
AI sind meist erträglich (abendliche Einnahme, nichtsteroidale
Antirheumatika) und gehen nach zwei Monaten
der Anwendung zurück.
Zeigt sich kein erhöhtes Thromboserisiko und sind Katarakt
und Retinopathie ausgeschlossen, wird die Therapie
mit Tam begonnen (Cave: Antidepressiva). Liegen keine
kardiale Vorerkrankungen, keine gravierende Fettstoffwechselstörung
und keine manifeste Osteoporose vor und
besteht ein erhöhtes Thromboserisiko, Katarakt oder Retinopathie,
kann die Therapie mit einem AI begonnen
werden. Auch beim erhöhten Rezidivrisiko sollte nach
sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung mit einem AI gestartet
werden. Bei Vorliegen einer Osteopenie ist die
Kombination mit einem Bisphosphonat zu empfehlen.
Jedes schematische Vorgehen hat Grenzen. Nicht selten
sind Patientinnen keine eindeutigen Kandidatinnen für AI

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oder Tam, z.B. die Patientin mit erhöhtem kardialen Risiko
und erhöhtem Thromboserisiko (Adipositas, Hypertonus,
Raucherin). Dann ist eine Risikoabwägung schwierig
und ggf. erst nach internistischem Konsil möglich.
Wurde die Therapie mit Tam begonnen, wird nach drei,
nach Beginn mit AI nach zwei Jahren eine Zwischenanamnese
erhoben. In der Regel erfolgt dann der „Switch“
d.h. die endokrine Therapie wird mit dem alternativen
Medikament insgesamt 5 Jahre fortgesetzt. War die Patientin
primär nodalpositiv oder gehört zur high risk-Gruppe,
kann die Therapie mit Tam (bei guter Verträglichkeit und
Kontraindikationen für AI) über 5–10 Jahre fortgesetzt
und/oder nach 5 Jahren für weitere zwei bis fünf Jahre
Letrozol (nach 4–6 Jahren Tam) gegeben werden, sog.
„extended adjuvant endocrine therapy“ [25]. Die verlängerte
Gabe zeigt sich besonders effektiv bei initial prämenopausalen
Frauen, die im Laufe der Therapie postmenopausal
werden. Cave! bei jungen Frauen (unter 48 Jahren)
kann die Gabe eines AI auch bei amenorrhoischen Frauen
nach Chemotherapie zur ovariellen Stimulation führen!
Zusammenfassend ist nach den vorliegenden Ergebnissen
die Therapieempfehlung (unter Beachtung der relativen
und absoluten Kontraindikationen) für postmenopausale
Patientinnen mit niedrigem Rezidivrisiko (invasiv duktal,
Luminal A (ER pos und PR pos), N0, T1/2, G1/2):
3 Jahre Tamoxifen, gefolgt von einem Aromatasehemmer
(Letrozol/Exemestan) für insgesamt 5 Jahre.
Bei postmenopausalen Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko
(Luminal B (PR neg), N1/2, G3) unter Beachtung
der relativen und absoluten Kontraindikationen:
2 Jahre Aromatasehemmer (Letrozol) gefolgt von Tamoxifen
für insgesamt 5 Jahre.
Bei N1/2 sollte die verlängerte endokrine Therapie
erwogen werden.
37
Keine Regel ohne Ausnahme
Senologie aktuell
Lobuläre Karzinome und Tumoren mit erhöhtem Proliferationsindex
(KI 67 >14 %) scheinen von einem Therapiebeginn
mit AI (Letrozol) zu profitieren [26]. Noch ist
dies kein Standard.
Aktuelle Untersuchungen lassen auch einen Zusammenhang
zwischen ER-Rezeptorpositivität und rezidivfreiem
Überleben in Abhängigkeit von der endokrinen Therapie
vermuten. Bei hohem ER Rezeptor war im Team-Trial
(Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational) der
Beginn mit Exemestan effektiver. Das würde bedeuten
hohes Risiko und hoher ER – zunächst AI (gefolgt von
Tam), niedriges Risiko und niedriger ER – Switch (Tam
gefolgt von AI). Dieses Ergebnis zeigte sich übrigens
unabhängig vom histologischen (intraduktal/lobulär)Typ
[27]. Noch wurden diese Ergebnisse nicht bestätigt.
Warum „Switch“?
Der festgestellte Nutzen einer alleinigen AI Therapie
über 5 Jahre besteht nur gegenüber Tam für fünf Jahre.
Beide Formen des „Switch“ sind in der Effektivität mit
AI alleine für 5 Jahre gleichzusetzen. Dies kann an den
ins gesamt sehr guten Behandlungsergebnissen beim
frühen Mammakarzinom liegen. Es könnte aber auch
sein, dass eine erhöhte kardiovaskuläre Toxizität von
Aromatase- Inhibitoren die Vorteile zunichte macht, die
aber durch eine „Switch“-Strategie vermieden werden
könnten [28].
Argumente für den Beginn im Switch mit Tamoxifen
1. Die Gabe von Tam kann altersunabhängig auch bei
perimenopausalen Patientinnen begonnen werden und
zeigt bei älteren Frauen eine Reduktion der kardialen
Mortalität.

Senologie aktuell
2. Tam hat keinen negativen Einfluss auf eine möglicherweise
bestehende Osteopenie.
3. Tam zeigt weniger negativen Einfluss auf die Sexualität
(Dyspareunierate geringer als bei AI, weniger Lubrifikationsstörungen)).
4. Bei Patientinnen mit Übergewicht gibt es Hinweise auf
eine mögliche Unterdosierung der Aromatsaseinhibitoren
[29] obwohl die klinischen Ergebnisse keinen Unterschied
in der Wirksamkeit zeigen konnten [30]. Es
ist deshalb fraglich ist ob dies eine klinische Relevanz
besitzt [31].
Wann primär Aromatasehemmer ?
Die unerwünschten Wirkungen der AI scheinen umso
stärker, je kürzer nach der Menopause sie eingesetzt werden.
Dies gilt für die typischen Muskel- und Skelettbeschwerden
– meist latent bereits vorhanden – ebenso
wie für die negativen Folgen auf die Sexualität [32]. Vor
einem Beginn mit AI sollten serologische (Fettstoffwechsel)
und kardiologische Untersuchungen ein erhöhtes
Risiko für kardiale Ereignisse ausschließen. Wegen des
Osteoporoserisikos ist eine Osteopenie zu berücksichtigen.
Bei älteren Patientinnen sprechen die beiden letztgenannten
Faktoren häufig gegen eine längere AI Therapie.
Eine Untersuchung an 1 011 Frauen nach einer endokrinen
Behandlung zeigte, das ca. 70 % der Patientinnen über Störungen
der Sexualfunktion klagen [33]. Besonders oft
wurde diese Beeinträchtigung der Lebensqualität bei postmenopausalen
Patientinnen unter der Behandlung mit
einem Aromatasehemmer gefunden. Unter der Einnahme
von Tamoxifen traten weniger Störungen der Sexualfunktion
auf. Ein weiterer Faktor, welcher das Sexualleben beeinträchtigt,
ist jedoch auch das gestörte Körperempfinden.
Nach einer kanadischen Metaanalyse von sieben randomisierten
klinischen Studien mit 30 023 Patientinnen ergibt
sich eine erhöhte Rate von kardiovaskulären Erkran-
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kungen bei Patientinnen, die mit Aromatase-Inhibitoren
behandelt wurden, auch wenn der Unterschied zu Tamoxifen
gering ist [34]. Die Studie errechnet eine „Number
Needed to Harm“ (NNH) von 132 Patientinnen auf die
unter der Behandlung mit Aromatase-Inhibitoren ein zusätzliches
kardiovaskuläres Ereignis kommt. Etwas geringer
(und damit ungünstiger) ist die NNH mit 46 beim
Endpunkt Knochenbrüche, die unter Aromatase-Inhibitoren
häufiger sind als unter Tamoxifen.
Dem steht unter Tamoxifen eine erhöhte Rate von venösen
Thromboembolien (NNH 79) und Endometriumkarzinomen
(NNH 258) gegenüber. Zusammenfassend ergibt
sich ein leicht (plus 11 Prozent), aber nicht signifikant erhöhtes
Risiko, dass Frauen unter der Therapie mit einem
Aromatase-Inhibitor an anderen Krankheiten (außer dem
Mammakarzinom) sterben. Dieser Unterschied findet sich
sowohl im Vergleich mit einer fünfjährige Tamoxifen-
Behandlung, als auch mit der „Switch“- Strategie. Dabei
spielt in diesem Vergleich – AI vs. Tam, bzw. Switch –
auch das Alter eine Rolle. Aus retrospektiven Studien
wissen wir, dass sie Wahrscheinlichkeit einer über 66
jährigen Frau an einer kardiovaskulären Erkrankung zu
versterben, höher ist als die Sterblichkeit am Mammakarzinom
(15.9 % vs. 15.1 %).
Unklar ist noch inwieweit AI einen Einfluss auf kognitive
Gehirnfunktionen (Denken und Merken) haben. Hier gibt
es deutliche Unterschiede im objektiv Messbaren und der
subjektiven Wahrnehmung, insgesamt sind die Einschränkungen
nach Absetzten rückläufig [35].
Deshalb sollten AI nur dann zu Beginn eingesetzt werden,
wenn ein erhöhtes Rezidivrisiko besteht oder eine
Kontraindikation gegen Tam vorliegt.
Überexpression von HER2
Ob für die Auswahl der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms
der HER2/neu-Status als prognostischer

Senologie aktuell
Faktor herangezogen werden sollte ist nicht abschließend
geklärt. Einige Studien lassen vermuten, dass die Überexpression
von HER2 die Wirkung einer endokrinen Therapie,
insbesondere von Tamoxifen, abschwächt. Experimentelle
Untersuchungen an Zelllinien sprechen ebenfalls
dafür, dass Interaktionen zwischen ER und HER2 die Signaltransduktion
in ER- und HER2-positiven Tumorzellen
verändern und Tamoxifen in Tumorzellen mit starker
HER2/neu-Expression wie ein Östrogenagonist wirken
kann [36].
Die klinische Bedeutung dieser experimentellen in-vitro-
Befunde konnte jedoch durch die bisher vorliegenden,
fast ausschließlich retrospektiven klinischen Auswertungen
nicht sicher belegt werden, da zum Einfluss einer
HER2-Expression auf das Ansprechen gegenüber Tamoxifen,
sowohl in der (neo-)adjuvanten als auch in der
metastasierten Situation, widersprüchliche Ergebnisse publiziert
wurden [37]. Vor diesem Hintergrund ist die derzeitige
Diskussion um die optimale adjuvante Hormontherapie
bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom
zu sehen.
Unstrittig ist, dass Patientinnen mit ER und HER2 Positivität
auch von der endokrin adjuvanten Therapie profitieren.
Präklinische Daten und Subgruppen-Analysen liefern
Hinweise darauf, dass bei postmenopausalen Patientinnen
mit HER2-positivem und ER-positivem/PR-negativem
Mammakarzinom die adjuvante Gabe eines AI besser
wirksam ist als Tamoxifen.
Insgesamt wird man bei bekannt erhöhtem Rezidivrisiko
der HER2 positiven Tumoren den AI Einsatz großzügig
indizieren.
Sind alle Aromatase-Inhibitoren gleich wirksam?
Da es bislang nur einen direkten Vergleich (Exemestan
vs. Anastrozol) gibt, kann man diese Frage nicht mit Si-
40
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cherheit beantworten. Dieser Vergleich (MA. 27) betätigt
die Effektivität beider Substanzen bei leicht unterschiedlichem
Nebenwirkungsprofil [38]. Die ausführlichsten
Daten liegen nach wie für Anastrozol und Letrozol vor.
Es gibt aber keinen erkennbaren Grund Exemestan nicht
ebenfalls am Anfang der Therapie einzusetzen. Vergleicht
man Effektivität und unerwünschte Wirkungen
könnte Letrozol als Substanz der ersten Wahl bezeichnet
werden [39]. Im Bezug auf die Verträglichkeit (TEAM
Trial) erscheint auch der Beginn mit Tam gefolgt von Exemestan
ist eine Alternative zu sein [40].
Warum bei niedrigem Risiko nicht nur 5 Jahre Tam?
Nach dem Motto „old but good enough“ raten nicht wenige
Therapeuten bei low risk Patientinnen (z. B.: G1 pT1
N0) zur fünfjährigen Tam Therapie. Nach allen vorliegenden
Erfahrungen ist Tamoxifen nicht grundsätzlich
das „harmlosere“ Medikament. Die chronische östrogene
Stimulation des Endometriums führt über eine längere
Dauer zur mehr Endometriumveränderungen als die kürzere
Therapie [41]. Zudem steigt die Gefahr thromboembolischer
Komplikationen. Ob allerdings die Vorstellung
noch aufrecht zu erhalten ist, dass bei längerer Gabe die
Gefahr der Resistenzentwicklung besteht, die sogar zur
Stimulation führen kann, muss nach den ATLAS Daten
(5 vs. 10 Jahre Tam) bezweifelt werden. Wenn keine
Kontraindikationen gegen AIs bestehen, dann sollten
diese nach drei Jahren Tam eingesetzt werden.
Warum weiter Letrozol nach 5 Jahren Tam?
Das Rezidivrisiko vieler Brustkrebspatientinnen ist nach
fünf Jahren nicht beseitigt. Auch späte Rezidive zeigen
eine schlechte Prognose. Die vom Spätrezidiv (länger als
5 Jahre nach Erstbehandlung) betroffenen Frauen haben
im Vergleich zu Frauen ohne Rezidiv ein mehr als fünfmal
so hohes Risiko Fernmetastasen zu entwickeln und

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an der Erkrankung zu versterben [42]. Dies ist die Rationale
für die verlängerte Therapie bei den nodal positiven
Mammakarzinomen, vorausgesetzt dass die Patientinnen
die Therapie tolerieren.
Was tun, wenn trotz aller Argumente die Patientin
keine antiöstrogene Therapie toleriert?
Wenn die Patientinnen trotz aller Argumente und effektiver
Therapieversuche der Nebenwirkungen auch nach
Wechsel des Präparats nicht zur Fortsetzung der Therapie
zu motivieren sind (ca. 25–30 %), gibt es keine gesicherte
vergleichbar wirksame Alternative. Aber bevor man resigniert
und der Patientin zu ungesicherten Konzepten rät
(Ut aliquid fieri videatur, Um es so aussehen zu lassen, es
werde etwas getan) sollte man berücksichtigen, dass es
Ansätze gibt, die zumindest nicht völlig unsinnig sind.
Reinduktion
Wenn Patientinnen nach 2–3 Jahren Tamoxifen die weitere
Therapie ablehnen, kann man eine Therapiepause
einlegen. Danach sollte aber der Versuch erfolgen die
Patientin zur erneuten Therapie mit Letrozol zu motivieren.
Die Analyse der MA 17 Studie zeigt, dass auch
nach längerer Therapieunterbrechung im Switch noch
eine signifikante Effektivität und Risikoreduktion zu
beobachten ist [43].
Alternative SERMS
Wenn Patientinnen auch nach guter Aufklärung Tamoxifen
absetzen wollen, wäre Toremifen eine denkbare Alternative,
da es häufig besser vertragen wird. Toremifen
ist aber bislang für diese Indikation nicht zugelassen. Bei
Vorliegen einer Osteoporose kann Raloxifen rezeptiert
werden. Beide Substanzen wirken antiöstrogen und sind
vermutlich wirksamer als keine endokrine Therapie.
Künftig werden Lasofoxifen und Ospemifen besonders
bei vulvo-vaginaler Atrophie und Dyspareunie als Alternativen
zur Verfügung stehen.
41
Senologie aktuell
Anti-hormonal Drug Holidays
Im SOLE Trial wird geprüft ob eine Therapiepause von
drei Monaten (nach einer neunmonatigen Einnahme)
einen Einfluss auf die Ergebnisse hat. Die Hypothese
geht davon aus, dass die Unterbrechung eventuell sogar
die Tumorzellen stärker gegen die Therapie sensibilisiert,
bzw. weniger Resistenzentwicklung zu beobachten ist
[44]. Wenn die Patientinnen dieses Purge-Konzept (engl.
Purge, „Auswaschphase“) annehmen, ist dies dem Abbruch
der Therapie vorzuziehen.
Salicylate
Es gibt eine Reihe von Daten die auf einen positiven Einfluss
von Salicylaten in der primären und sekundären
Prävention hindeuten. 4164 Patientinnen mit Brustkrebs
wurden im Rahmen der Nurses Health Study auf die Einnahme
von Aspirin und die Rezidivhäufigkeit beim
Brustkrebs untersucht. Die Risikoreduktion war eindeutig
und zwar abhängig von der Häufigkeit der Einnahme und
der Aspirindosis [45]. Wenn sich diese Studie bestätigt,
könnten Frauen ihr Brustkrebsrezidivrisiko mit der regelmäßigen
Einnahme von Aspirin (drei normale Dosen pro
Woche) um ca. die Hälfte verringern. Über den Wirkungsmechanismus
wurde viel spekuliert. Es konnten bei
Frauen nach den Wechseljahren mit Aspirineinnahme um
ca. 10 % niedrigere Östrogenspiegel gemessen werden. In
der Studie war die Aspirinwirkung jedoch rezeptorunabhänig.
Die Acetylsalicylsäure wirkt unter anderem auch
durch die Hemmung der sogenannten Cyclooxygenasen.
Diese Enzyme sind bei der Entstehung von entzündlichen
Vorgängen im Körper wesentlich beteiligt. Welche Rolle
sie bei der Entstehung von Tumorrezidiven spielen, ist
bislang nicht bekannt. Eine der Vermutungen ist, dass
spezifische Hemmstoffe der Cyclooxygenasen (z.B. Celecoxib
als COX-2-Antagonist) die Entzündungsreaktion
im Gewebe um Tumorzellen herum verringern und damit
die Entwicklung von Mikrometastasen blockieren. Ob
dies ein neuer Ansatz zur Behandlung sein könnte, untersucht
die REACT Studie (multizentrische, randomisierte,
doppelblinde Studie der Phase III zum Vergleich von

Senologie aktuell
Celecoxib versus Placebo bei Patientinnen mit primärem
Mammakarzinom).
Salicylate nehmen über das Enzym AMPK (AMP-Activated
Protein Kinase) Einfluss auf den Energiestoffwechsel
in den Zellen und können darüber die Zellteilung
hemmen [46]. Die Aktivierung von AMPK führt andererseits
zu einem Anstieg der Fettverbrennung und einem
Abbau von Fett in der Leber [47]. Über die Aktivität von
AMPK könnten Salicylate auch einer diabetischen Stoffwechsellage
entgegenwirken. Tatsächlich gibt es für Salsalat,
ein derzeit nicht gebräuchliches Salicylat, Belege
für eine Wirkung beim Typ-2-Diabetes mellitus [48].
Noch kann man Brustkrebspatientinnen aufgrund dieser
Daten nicht zur Einnahme von Acetylsalicylsäure raten.
Erst wenn in weiteren Studien mit einer sorgfältigen
Risiko-Nutzen Analyse unter Berücksichtigung der bekannten
Nebenwirkungen der Acetylsalicylsäure (Sodbrennen,
Magenschmerzen und Blutungen im Verdauungstrakt)
der positive Effekt bestätigt wird, rechtfertigt
sich eine entsprechende Therapieempfehlung. Dennoch,
wenn Patientinnen die nachweislich wirksame Nachbehandlung
mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer
– aus welchen Gründen auch immer – absetzen und alle
Versuche scheitern sie zur weiteren Einnahme zu bewegen,
könnte ein Versuch der präventiv „adjuvanten“
Therapie mit Aspirin vielleicht besser sein als keine
Nachbehandlung [49]. Hinzu kommt, dass Aspirin
offenbar auch das Risiko eines Endometriumkarzinoms
reduziert [50]. Es scheinen jedoch nur adipöse Frauen
zu profitieren.
Bestimmung der Brustdichte
Wie wissen wir, dass Tamoxifen die röntgenologische
Dichte der Brust vermindern kann (gilt in gleicher Weise
für AI). Bislang war jedoch nicht bekannt, ob diese Abnahme
der Brustdichte mit der Risikoreduktion korreliert.
Im Rahmen einer großen internationalen Studie (International
Breast Cancer Intervention) wurden jetzt diese Zu-
42
22/1/2013
sammenhänge untersucht [51]. Die Ergebnisse sind
ebenso eindrucksvoll wie überraschend. Bei 123 Patientinnen
mit Brustkrebs und Tamoxifeneinnahme, wurden
die Veränderungen der Brustdichte nach 12–18 Monaten
überprüft. Bei 46 % der Patientinnen kam es unter Tamoxifen
zu einer Abnahme der Brustdichte um 10 % und
mehr. Bei diesen Patientinnen betrug die Risikoreduktion
63 %! Kam es unter Tamoxifen zu keiner Verminderung
der Brustdichte, konnte auch keine signifikante Risikoreduktion
beobachtet werden [52].
Das würde bedeuten, ein Verzicht auf die endokrine Therapie
ist bei Patientinnen, bei denen sich die Brustdichte
vermindert hat, folgenschwerer als bei Patientinnen ohne
diese Effekt. Deshalb kann die Bestimmung der Brustdichte
die Diskussion mit den Betroffenen erleichtern.
Zusammenfassung
Tamoxifen hat die Hormontherapie des Mammakarzinoms
begründet, doch aus guten Gründen ist heute die
Kombination mit den neueren Aromatase-Inhibitoren
(„Switch“) als Therapie der Wahl zu betrachten.
Als Folge der Therapie („Hormonblocker“) kommt es
regelhaft zu Ausfallserscheinungen (Hitzewallungen,
Schweißausbrüchen, Nachtschweiß, vaginale Trockenheit
und Haarausfall) die bei 25–30 % zum vorzeitigen Absetzten
der Medikamente führen. Daneben sind die wichtigsten
unerwünschten Wirkungen der endokrinen Therapie
mit Tamoxifen das induzierte Endometriumkarzinom,
tiefe venöse Thrombosen, sowie Katarakt und Retinopathie.
Hauptnebenwirkung der AI sind Knochen und Gelenkschmerzen
(„muskulo-skelettale Probleme“) sowie
ein erhöhtes Frakturrisiko (Osteoporose) und kardiale
Ereignisse. Anders als Tam können AI einen negativen
Einfluss auf die Knochendichte (Osteoporose) haben. Bei
Patientinnen mit vorbestehenden Knochen- und Muskelerkrankungen
ist deshalb Vorsicht beim Einsatz von AI
geboten. Der negative Einfluss auf die sexuelle Aktivität
sollte berücksichtigt werden.

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Für alle Patientinnen mit einem erhöhten kardiovaskulären
Risiko ist (unter Berücksichtigung der Kontraindikationen)
ein Beginn mit Tamoxifen mit Switch auf einen
Aromatasehemmer zu bevorzugen. Patientinnen mit einer
kardialen Ischämie in der Anamnese sollten nicht mit AI
behandelt werden.
Senologie aktuell
Alternativen beruhen auf theoretischen Konzepten und
sind nicht hinreichend geprüft. Dennoch können sie im
Einzelfall bei entsprechender Aufklärung und unter
Berücksichtigung des Zulassungsstatus als individueller
Therapieversuch erwogen werden.
Literatur
Artikel mit Literaturverzeichnis auf Anfrage beim Verfasser.
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• Sanft: dünne Injektions-Nadel 2
1 Arzneimittel-Fachinformation für Lucrin Depot ® : www.swissmedicinfo.ch, Stand der Informationen; Mai 2012. 2 Montgomery et al. Does needle size matter? Patient experience of luteinizing hormone-releasing hormone analogue injection. Prostate Cancer
and Prostatic Diseases (2005) 8, 66–68. Kurzfassung Fachinformation Lucrin Depot ® 1/3/6 Mt (Leuprorelin): Z: Leuprorelinum; Zweikammerspritze I: Prostatakarzinom, 1M, 3M und 6M Depot: Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen
hormonabhängigen Prostatakarzinoms. Als alternative Behandlung, wenn Orchiektomie oder Östrogengaben nicht indiziert oder für den Patienten nicht zumutbar sind; Mammakarzinom, 1M und 3M Depot: Adjuvante Therapie des frühen operablen Mammakarzinoms
und Therapie des fortgeschrittenen, metastasierenden Mammakarzinoms bei prämenopausalen Frauen mit Rezeptor-positiven Tumoren, bei denen eine Hormontherapie angezeigt ist; Endometriose, 1M und 3M Depot: Symptomatische,
laparaskopisch gesicherte Endometriose, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist, sofern die Erkrankung nicht primär einer chirurgischen Therapie bedarf. Zur Reduktion der Östrogenmangelsymptome wird eine add-back
Therapie empfohlen. Zentrale vorzeitige Pubertät (CPP), 1M Depot: Die Kinder sollten folgenden Kriterien entsprechen: 1. Es muss eine klinisch diagnostizierte Pubertas praecox centralis (idiopatisch oder neurogen) vorliegen, mit Einsetzen vor dem 8.
Lebensjahr bei Mädchen bzw. vor dem 9. Lebensjahr bei Knaben und rascher Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale. 2. Die klinische Diagnose soll vor Therapiebeginn mittels eines positiven GnRH-Stimulationstests bestätigt werden. Sensitivität
und Methodologie dieses Tests müssen verstanden sein. Ausserdem sollte bestätigt sein, dass das Knochenalter um mindestens ein Jahr weiter fortgeschritten ist als das chronologische Alter. 3. Folgende Basisparameter sollten bestimmt werden: Körpergrösse
und Gewicht; Sexualsteroidspiegel; Adrenale Steroidspiegel, um eine kongenitale adrenale Hyperplasie auszuschliessen; Spiegel des humanen Beta-Chorion-Gonadotropins, um einen Chorion-Gonadotropin sezernierenden Tumor auszuschliessen;
Ultraschalluntersuchungen des kleinen Beckens, der Nebennierenrinde und der Hoden, um einen Steroid-sezernierenden Tumor auszuschliessen; Computertomographische Untersuchungen des Kopfes, um einen intrakraniellen Tumor auszuschliessen. D:
1M Depot: Die Injektionsstelle ist jeden Monat zu wechseln (Bauchhaut, Gesäss, Oberschenkel); Prostatakarzinom: Alle 4 Wochen 1 Zweikammerspritze zu 3,75 mg subkutan oder intramuskulär. Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe
eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die vorübergehende Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen; Mammakarzinom: Alle 4 Wochen 1
Zweikammerspritze zu 3,75 mg subkutan. Bei Verdacht auf eine ungenügende hormonelle Suppression soll eine Östrogenbestimmung durchgeführt werden. Eine Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wurde nicht untersucht; Endometeriose: Alle 4 Wochen
1 Zweikammerspritze zu 3,75 mg subkutan oder intramuskulär. Die erste Injektion sollte etwa am 3.Tag der Menstruation erfolgen, um eine Schwangerschaft auszuschliessen. Die Dauer der Anwendung ist auf einen Zeitraum von 6 Monaten zu begrenzen.
Wiederholungsbehandlungen sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen; CPP: Die Dosis soll für jedes Kind individuell angepasst werden und richtet sich nach dem Körpergewicht. Jüngere Kinder brauchen höhere Dosen. 3M Depot: Alle
12 Wochen 1 Zweikammerspritze zu 11,25 mg subkutan (Prostatakarzinom und Mammakarzinom) oder intramuskulär (Endometriose). Die Injektionsstelle sollte bei jeder Injektion gewechselt werden. 6M Depot: Alle 6 Monate 1 Zweikammerspritze zu 30,0
mg subkutan. Die Injektionsstelle sollte bei jeder Injektion gewechselt werden. KI: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, ähnlichen Nona- oder Dekapeptiden, oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung; Anwendung bei Prostatakarzinom:
Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Prostatakarzinoms ist Lucrin Depot ® nicht indiziert; Anwendung bei Endometriose, Mammakarzinom und CPP: Lucrin Depot ® ist kontraindiziert bei schwangeren Frauen oder Frauen, welche möglicherweise
schwanger werden könnten. Leuprorelinacetat darf im Falle nicht abgeklärter irregulärer Vaginalblutungen nicht verabreicht werden. IA: Bis jetzt keine bekannt. UW: Anfangs kurzfristiger Anstieg der Serumtestosteron bzw. Serumöstradiolspiegel. Die
häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Vasodilatation / Hitzewallungen, vermehrtes Schwitzen, Gewichtsveränderungen, verringerte Libido sowie bei Männern Potenzstörungen. P: 1 Zweikammerspritze. Kassenzulässig. Liste A. Zulassungsinhaberin:
AbbVie AG, Neuhofstrasse 23, 6341 Baar, Tel. 041 399 15 00 . Ausführliche Informationen, siehe Arzneimittel-Fachinformation: www.swissmedicinfo.ch.
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