Glomerulopathien - Fortbildung
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Einteilung<br />
nach Pathogenese:<br />
Immunkomplex, Anti-GBM,<br />
Vaskulitis, TTP/HUS<br />
Einteilung<br />
nach Verlauf:<br />
akut, chronisch, pulmo-renal<br />
rasch-progredient<br />
<strong>Glomerulopathien</strong><br />
Clemens D. Cohen<br />
Klinik für Nephrologie<br />
GNs: Verschiedene Einteilungen<br />
Einteilung<br />
nach Ätiologie:<br />
primär, sekundär<br />
Einteilung<br />
nach Laborbefunden:<br />
Complement, ANCA,<br />
Kryoglobuline<br />
Einteilung<br />
nach klinischem Bild:<br />
asymptomatisch, nephritisch,<br />
nephrotisch, akutes NV,<br />
chronisches NV<br />
Einteilung<br />
nach Pathologie:<br />
minimal change, FSGS,<br />
membranös, membranoproliferativ,<br />
...
Frau K., 36 J.<br />
• Lehrerin. Morgens erstmals Lidschwellung. Innert einer Woche<br />
Schwellung des Gesichts und der Beine.<br />
Neue Belastungsdyspnoe. 10 kg zugenommen!<br />
Urin ist hell und schäumt.<br />
VE: keine, FA: leer<br />
• Befund: 164 cm, 63 kg (normal 53 kg), 115/80 mmHg, P 72/min,<br />
Cor, Pulmo unauffällig; Unterschenkel- und periorbitale Ödeme.<br />
• Labor: Kreatinin 103 µmol/l (N: 90), Protein 44 g/l (N: 65),<br />
Albumin 17 g/l (N: 35), Cholesterin 11 mmol/l (N: 5).<br />
Urin: 0-3 Erys/GF, 0-3 Leuks/GF, Proteinurie 10 g/d (N: 0.1)<br />
Nephrotisches Syndrom<br />
• Proteinurie >3.5 g/24 h<br />
• Hypalbuminämie
Herr B., 43 J.<br />
• Zuweisung wegen „hohem Kreatinin“. Patient ist Arzt. Seit 3 Mo.<br />
AZ-Verschlechterung. Seit 1 Mo. Inappetenz, Übelkeit.<br />
Urinmenge unauffällig, keine Makrohämaturie, kein Schaum.<br />
VE: allergisches Asthma, MED: Oxis 1xd, FA: leer.<br />
• Befund: 180 cm, 100 kg (zuvor 110 kg),130/80 mmHg, 80/min,<br />
afebril. Pulmo, Cor, Abdomen unauffällig. Augen, Ohren,<br />
Mundhöhle, NNH, Haut, Neuro, Gelenke unauffällig. Keine LK-<br />
Schwellung. Keine Ödeme.<br />
• Labor: Kreatinin 497 µmol/l (N: 106). Urin: 30 Erythrozyten/GF,<br />
10% dysmorph, 2 Erythrozytenzylinder, Proteinurie 0.8 g/d.<br />
Nephritisches Syndrom<br />
• Hämaturie mit dysmorphen Erythrozyten und<br />
Erythrozytenzylindern<br />
• Niereninsuffizienz<br />
• Arterielle Hypertonie<br />
• Proteinurie (meist < 3,5 g/d)
Manifestationsformen von GNs<br />
• Nephrotisches Syndrom<br />
• Asymptomatische Proteinurie<br />
• Bluthochdruck<br />
• Chronisches Nierenversagen<br />
• Asymptomatische Hämaturie<br />
• Nephritisches Syndrom<br />
• Akutes, rasch fortschreitendes Nierenversagen<br />
Glomeruli und Schlitzmembran<br />
Nephrotisch<br />
Nephritisch<br />
Tryggvason-K et al., N Engl J Med, 2006; Marlies Elger and Wilhelm Kriz , Oxf Textb Clin Nephrol, 2005
Schlitzmembran<br />
Albumin<br />
Tryggvason-K et al., N Engl J Med, 2006; Rodewald-R and Karnovsky-MJ, J Cell Biol, 1974<br />
GNs vereinfacht<br />
Gesund Nephrotisch Gesund Nephritisch<br />
Nephrotisch Nephritisch<br />
MCD FSGS MGN IGAN PIGN MPGN<br />
LN-IV EPGN<br />
Membranöse Glomerulonephritis Lupus Nephritis<br />
IgA-Nephritis Extrakapillär-proliferative GN<br />
Glomeruläre Schemata von JC Jennette, UNC
Membranöse Glomerulonephritis (MGN)<br />
Nephrotisch<br />
Nephritisch<br />
MGN: Membranöse Glomerulonephritis<br />
• Klinik:<br />
Alter >30 Jahre 85%<br />
Männer 70%<br />
Nephrotisch 80%<br />
Mikrohämaturie 50%<br />
Kreatinin >200 μmol/l 10%<br />
MGN: Klinik<br />
• Pathogenese:<br />
Primär (idiopathisch) > 80%<br />
Sekundär:<br />
• Malignome (bei 10% aller MGN!)<br />
• Infektionen (z. B. Hepatitis B!)<br />
• Autoimmunerkrankungen<br />
(z. B. Lupus)<br />
• Medikamente (z. B. Gold)<br />
Bei Erstdiagnose „Membranöse Glomerulonephritis“:<br />
Tumorsuche, Hepatitis-Serologie, Lupus-Diagnostik
MGN: Histologie und Pathogenese<br />
• Subepitheliale Immundepots<br />
• Antikörper sind gegen podozytäre<br />
Antigene gerichtet<br />
(neutrale Endopeptidase, M-Typ<br />
Phospholipase A 2 Rezeptor).<br />
Histologie: Dr. A. Gaspert, Klinische Pathologie, USZ; Ronco-P et al., Nephron, 2007; Beck-L et al., N Engl J Med, 2009<br />
Anti-PLA2R-Antikörper<br />
Beck-L et al., N Engl J Med, 2009
Beck, NEJM, 2009<br />
Debiec, NEJM, 2011<br />
Hofstra, CJASN, 2011<br />
Beck, JASN, 2011<br />
Qin, JASN, 2011<br />
Hoxha, NDT, 2011<br />
Gesamt<br />
PLA2R1-Polymorphismus<br />
n=75 French, 146 Dutch, and 335 British patients; Stanescu-HC et al., N Engl J Med, 2011<br />
Anti-PLA2R-Antikörper im Serum<br />
Primäre<br />
MGN<br />
70%<br />
(n=37)<br />
57%<br />
(n=42)<br />
78%<br />
(n=18)<br />
71%<br />
(n=35)<br />
82%<br />
(n=60)<br />
52%<br />
(n=100)<br />
65%<br />
(n=191/292)<br />
Sekundäre<br />
MGN<br />
0%<br />
(n=8)<br />
10%<br />
(n=46)<br />
0%<br />
(n=17)<br />
0-10%<br />
(n=71)<br />
Andere<br />
GN<br />
0%<br />
(n=22)<br />
0%<br />
(n=90)<br />
0%<br />
(n=112)<br />
Gesunde<br />
0%<br />
(n=30)<br />
0%<br />
(n=153)<br />
0%<br />
(n=183)
Anti-PLA2R-Titer und Proteinurie<br />
Remission 12 Monate Remission 24 Monate<br />
Ansprechen 59% 88%<br />
Persistenz 0% 33%<br />
Hofstra-JM et al., Clin J Am Soc Nephrol, 2011; n=35 MGN, 17/25 PLA2R-pos. cleared by 12 mo; ProtU < 0.3 (CR) or
Supportive Therapie<br />
• Blutdruckkontrolle (
• Niedriges Risiko<br />
MGN: Therapie<br />
Supportiv (3.5 g/d und<br />
Nierenfunktionsverlust wie bei hohem Risiko<br />
• Hohes Risiko<br />
Steroid in Kombination mit<br />
Ciclosporin oder Cyclophosphamid oder Rituximab<br />
Differentialdiagnosen „Nephrotisches Syndrom“<br />
40%<br />
Andere<br />
Amyloidose<br />
Diabetische Nephropathie<br />
Membranoproliferative Glomerulonephritis<br />
Proliferative Glomerulonephritiden (Lupus, IgA)<br />
Minimal Change Disease<br />
Fokal-segmentale Glomerulosklerose<br />
Membranöse Glomerulonephritis<br />
Cattran-D et al., Kidney Int, 2007<br />
Jennette-JC, Falk-R, Primers Kid Dis, 2005
Herr C., 32 Jahre<br />
• Neue arterielle Hypertonie mit Kopfschmerz.<br />
• Vor 4 Wochen Halsschmerz, Ponstan eingenommen.<br />
• Untersuchung: 176 cm, 89 kg, 195/115 mmHg, 80/min,<br />
leichte Knöchelödeme.<br />
• Labor: Kreatinin 206 umol/l (eGFR 33 ml/min),<br />
Proteinurie 8 g/d, Sediment: 20 Erys/GF, wenige<br />
Dysmorphe, keine Zylinder.<br />
IgA-Nephritis<br />
Nephrotisch Nephritisch<br />
Nephrotisch<br />
IGAN: IgA-Nephritis
IGAN: Klinik<br />
• Es ist die häufigste Glomerulonephritis (20% aller<br />
nativen Nierenbiopsien)<br />
• Manifestionsformen bei Erwachsenen:<br />
Mikrohämaturie (50%) oder Makrohämaturie (15%)<br />
Nephrotisch (10%)<br />
Nephritisch (5%)<br />
Akutes oder chronisches Nierenversagen (5-10%)<br />
• Sie kann postinfektiös manifest werden (ORL-Infekt und<br />
Makrohämaturie) oder renale Manifestation der Purpura<br />
Schönlein-Hennoch sein.<br />
Gesualdo-L et al., Kidney Int, 2004; Rychlik-I, NDT, 2004; Rivera-F et al., Kidney Int, 2004<br />
IGAN: Histologie und Pathogense<br />
IgA<br />
• Aktuelle Hypothese:<br />
Vermehrte Produktion von polymerem,<br />
untergalaktosyliertem IgA (Mukosa, Infektion)<br />
Verminderte hepatische IgA-Clearence<br />
(Lebererkrankungen)<br />
Vermehrte glomeruläre Ablagerung im Mesangium<br />
Histologie: Dr. A. Gaspert, Klinische Pathologie, USZ
Verlust der Nierenfunktion schneller<br />
bei hoher Proteinurie<br />
• Klinische Risikomarker<br />
IGAN: Prognose<br />
IGAN: Prognose<br />
Hohe Proteinurie<br />
Niereninsuffizienz bei Diagnosestellung<br />
Hypertonie<br />
Männliches Geschlecht<br />
Junges Alter bei Krankheitsbeginn<br />
Fehlen von Makrohämaturie<br />
Persistierende Mikrohämaturie<br />
• Histologisch<br />
Ausmass Glomerulosklerose<br />
Tubulointerstitielle Fibrose<br />
Subgruppenanalyse bei Remission der<br />
Proteinurie (3g/d maximale Proteinurie.<br />
Reich-HN et al., J Am Soc Nephrol, 2007<br />
Floege-J, Feehally-J, J Am Soc Nephrol, 2000
IGAN: Therapiestrategie<br />
• Mikrohämaturie, keine Proteinurie, Kreatinin ↔:<br />
keine Therapie, jährliche Kontrollen<br />
• Proteinurie ↑, Kreatinin ↔:<br />
ACE-Hemmer, RR0.5 g/d, Crea < 1.5 mg/dl; , Praga-M et al., J Am Soc Nephrol, 2003<br />
Frau B., 25 J.<br />
• Studentin. Seit Prüfungsvorbereitung abgeschlagen. Neu auch<br />
orale Ulcera und vermehrter Haarsausfall. Gewichtszunahme<br />
von 10 kg mit Lid- und Beinödemen.<br />
In Rückschau seit 6 Monaten Exanthem im Gesicht und<br />
Sonnenempfindlichkeit der Haut.<br />
Cedars-Sinai<br />
Dr. Klapdor, HH
• Anamnese sonst unauffällig.<br />
Frau B., 25 J.<br />
• VE: keine, MED: keine, FA: Onkel …<br />
• Befund: 165 cm, 63 kg (normal 50 kg), 160/105 mmHg,<br />
P 90/min, afebril, Cor, Pulmo, Abdomen unauffällig. Deutliche<br />
Ödeme beide Unterschenkel. Erythem an Wangen und<br />
Nasenrücken.<br />
• Labor: Hb 9.6 g/dl, Thr 47 Tsd/ul, Leuks 2.7 Tsd/ul,<br />
Kreatinin 120 µmol/l, CRP 4 mg/l, Eiweiss 54 g/l, Alb 22 g/l,<br />
LDH 1000 U/l. ANA und dsDNA-Ak hochtitrig positiv.<br />
Urin: > 40 Erys/GF, 10% Akanthozyten, Proteinurie 8 g/d<br />
Lupusnephritis<br />
Nephrotisch Nephritisch<br />
Nephrotisch<br />
Lupusnephritis IV
C1q<br />
LN: Überleben bei Lupus<br />
(jede Form einer LN)<br />
LN: Klassifikation (ISN/RPS)<br />
Lichtmikroskopie:<br />
Diverse proliferativ<br />
Veränderungen<br />
Immunhistologie:<br />
„Full house“<br />
(IgG, IgA, IgM, C3, C1q)<br />
N=1000; Cervera-R et al., Medicine, 2003<br />
Weening-J et al., Kidney Int and J Am Soc Nephrol, 2004
LN: Therapie gemäss Klassifikation und Klinik<br />
Klinik Therapie<br />
I Selten Klinik Keine besondere Therapie<br />
II Mikrohämaturie,<br />
Proteinurie<br />
III Mikrohämaturie,<br />
Proteinurie<br />
GFR-Verlust<br />
IV Hypertonie,<br />
Mikrohämaturie,<br />
hohe Proteinurie<br />
GFR-Verlust !!!<br />
V Hohe Proteinurie,<br />
(GFR-Verlust)<br />
supportive Therapie (ACE-Hemmer)<br />
Bei milder renaler Manifestation Therapie nach weiteren SLE-<br />
Manifestationen, bei deutlicher renaler Präsentation Therapie<br />
wie Typ IV („Sammelfehler“ bei 50%), supportive Therapie<br />
Dringende Therapie: Steroide und Cyclophosphamid oder<br />
Mycophenolat Mofetil (MMF, bei Crea < 150 μmol/l), supportive<br />
Therapie; Remissionserhaltung für mindestens 18 Monate<br />
(Azathioprin oder MMF)<br />
Supportive Massnahmen ausschöpfen, wahrscheinlich<br />
Ciclosporin, Mycophenolat Mofetil, Cyclophosphamid von<br />
Nutzen.<br />
Fall: Herr R., 32 J.<br />
• Zuweisung von externem Spital. Seit 3 Monaten Muskel- und<br />
Knieschmerzen nach Sport. Seit 3 Wochen Schwäche,<br />
Nachtschweiss, nachts bis 38.5°C. Seit 2 Tagen dunkler Urin<br />
ohne Schaum. Urinmenge unauffällig.<br />
VE: Seit 2 Jahren rezidivierend Nasenbluten, vor 3 Monaten Diagnose<br />
traumatischer Nasenseptumdefekt<br />
• Befund: 185 cm, 82 kg, 120/80 mmHg, P 68/min, T 36.8°C. Cor,<br />
Pulmo unauffällig. Nasenseptumdefekt. Knöchelödeme.<br />
• Labor: Kreatinin 546 µmol/l, CRP 90 mg/l, auswärts<br />
cytoplasmatische ANCA positiv, PR3-ANCA 506 U/ml (N40 Erys/GF, 80% Akanthozyten, Proteinurie 0,7 g/d
Fall: Herr R., 32 J.<br />
• 23 Glomeruli, 16 zelluläre Halbmonde, 1 sklerosiert<br />
Histologie (anderer Patient): PD Dr. Z. Varga, Klinische Pathologie, USZ; Jenette-C et al., Arth Rheum, 1994<br />
Extrakapillär-proliferative Glomerulonephritis<br />
Nephrotisch Nephritisch<br />
Nephrotisch<br />
Extrakapillär-proliferative GN
Extrakapillär-proliferative GN (EPGN)<br />
• Die EPGN ist das histologische Korrekat zum klinischen<br />
Bild der rapid-progressiven GN<br />
• Sie tritt auf bei Vaskulitiden, Goodpasture-Syndrom,<br />
aber auch bei Lupus, IgA-Nephritis u. a.<br />
• Die Immunfluoreszenz am Glomerulus ist wichtig:<br />
IF negativ, „pauci-immune“:<br />
ANCA-Vaskulitis<br />
Lineare IgG-Positivität:<br />
anti-GBM (Goodpasture)<br />
IF nicht linear positiv:<br />
Immunkomplex-GN (z. B. Lupus)<br />
Serologische Antikörper: ANCA, anti-GBM<br />
• Immunfluoreszenz:<br />
cANCA: cytoplasmatisch-färbender Anti-<br />
Neutrophile Cytoplasmatischer Antikörper<br />
pANCA: perinukleär-färbender ANCA<br />
• Antigenspezifität (ELISA):<br />
Peroxidase 3 (PR3, meist cANCA)<br />
Myeloperoxidase (MPO, meist pANCA)<br />
?? Lysosomal membran protein-2 (LAMP-2)??<br />
• Anti-GBM: NC1-Epitop des Kollagen IV alpha 3 (30%<br />
auch MPO-ANCA)<br />
Dr. V. D‘Agati<br />
IF: Binding Site, Schwetzingen; Kain-R et al., Nat Med, 2008
• Renal limitierte Form<br />
ANCA-Vaskulitiden<br />
„nur“ rapid-progressives Nierenversagen (RPGN)<br />
• Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener; meist PR3)<br />
Granulomatöse Entzündung<br />
ORL, Augen (Sattelnase, Borken)<br />
Lungenbeteiligung (auch asymptomatisch)<br />
Niere<br />
Gelenke<br />
Haut (palpable Prupura)<br />
Neuro (Mononeuritis multiplex)<br />
ANCA-Vaskulitiden<br />
• Mikroskopische Polyangiitis (meist MPO)<br />
Nicht-granulomatöse Entzündung<br />
Niere (fast 100%)<br />
Lunge<br />
Neuro (Mononeuritis multiplex)<br />
Haut<br />
Gastrointestinal u.a.<br />
• Churg-Strauss-Syndrom (meist pANCA, MPO)<br />
Granulomatöse Entzündung<br />
Asthma, Allergie, Eosinophilie<br />
Lunge, ORL, Neuro, Haut, Herz – selten Niere<br />
Atlas of Rheum.
Inzidenz und Verlauf<br />
82/413.500 Einwohner, 10 J. Beobachtung, Watts-RA et al., Arth Rheum, 2000; 246 ANCA+ renal vasculitis, 5 J. follow-up, Booth-AD et al., AJKD, 2003<br />
• Das Überleben ist insbesondere reduziert bei<br />
älteren Patienten (> 60 J.)<br />
Kreatinin bei Diagnosestellung deutlich erhöht<br />
Entwicklung von Dialysepflichtigkeit<br />
Sepsis<br />
• Komplikationen sind<br />
Prognose und Komplikationen<br />
Infektionen (30%)<br />
Leukopenie (41%)<br />
Cardiovaskulär (9.5%)<br />
Booth-AD et al., AJKD, 2003; 233 ANCA+ renal vasculitis, 10 J., Harper-L et al., Rheumatology, 2005, 234 ANCA+ Pat., Chen-M et al., Medicine, 2008,
Therapie einer RPGN bei ANCA-Vaskulitis<br />
• Cyclophosphamid mit Steroid ist Standardtherapie zur<br />
Remissionsinduktion bei renaler/generalisierter ANCAassoziierter<br />
Vaskulitis.<br />
• Dosisanpassung an Alter und Nierenfunktion,<br />
Prophylaxe gegen Pneumocystis-Pneumonie und<br />
Osteoporose<br />
• Im Anschluss Remissionserhaltung über mindestens 18<br />
Monate mit Azathioprin (oder Methotrexat, ggf. MMF)<br />
und Steroid<br />
Plasmaaustausch<br />
Muhtyar-C et al., Ann Rheum Dis, 2008; Pagnoux-C et al, N Engl J Med, 2008<br />
• Bei Kreatinin >500 µmol/l bei Diagnosestellung<br />
(und/oder pulmonaler Beteiligung) zusätzlich<br />
Plasmaaustausch.<br />
• Weniger Patienten dialysepflichtig<br />
geblieben.<br />
• Kein Einfluss auf Überleben.<br />
137 Pat., ANCA+, Crea > 500 µmol/l, Jayne-DRW et al., J Am Soc Nephrol, 2007
Design<br />
(multizent., randomisiert)<br />
Patienten<br />
Therapie<br />
Rituximab<br />
RITUXVAS RAVE<br />
open label double-blind<br />
neu diagnostiziert und Niere<br />
n=44 (3:1)<br />
mean GFR 10-20 ml/min<br />
1. Rituximab (4x375 mg/m 2 )<br />
und 2(-3) x CYCL;<br />
kein AZA<br />
2. CYCL iv (CYCLOPS);<br />
im Anschluss AZA<br />
neu oder relapse (50%)<br />
n=197 (Niere 66%)<br />
mean GFR 50-70 ml/min<br />
1. Rituximab (4x375 mg/m 2 )<br />
2. CYCL po (2 mg/kg), nach<br />
3 Mo. Wechsel auf AZA<br />
möglich<br />
Steroidziel Monat 6: 5 mg po Monat 5: kein Steroid!<br />
Follow-up,<br />
primäres Outcome<br />
12 Monate,<br />
BVAS=0 für > 6 Monate<br />
6 Monate,<br />
BVAS=0 und kein Steroid<br />
Goodpasture-Syndrom, anti-GBM-GN<br />
• Antibasalmembranantikörper reagieren mit Kollagen in<br />
Glomeruli und Alveolen.<br />
• Pulmorenales Syndrom,<br />
aber keine Vaskulitis.<br />
Hudson-D et al., N Engl J Med, 2003
Therapie des Goodpasture-Syndroms<br />
• Schnell erkennen und schnell behandeln!<br />
• Steroid, Cyclophosphamid, Plasmaaustausch<br />
• Prognose der Nierenfunktion bei Dialysepflichtigkeit bei<br />
Diagnosestellung ist sehr schlecht.<br />
• Im Gegensatz zu Vaskulitiden kaum Rezidive.<br />
• Cave: Rekurrenz in Transplantat.<br />
GNs zusammengefasst<br />
• Unterschiedliche Manifestationsformen.<br />
• Oft Hinweis auf Systemerkrankung.<br />
• Diagnose zügig anstreben.<br />
• Therapie verbessert Verlauf deutlich.<br />
Nephrotisch<br />
Nephritisch<br />
MCD FSGS MGN IGAN PIGN MPGN LN-IV EPGN