PD Dr. med. Carl Friedrich Classen - DSAI - Deutsche Selbsthilfe ...

Angeborene
Immundefekte
CF Classen, Univ.-Kinder- und Jugendklinik Rostock

Fallbericht:
Neugeborenes Kind, untergewichtig mit 1980 g,
Reifezeichen 40. SSW.
Wegen beeinträchtigtem AZ, niedrigem Blutzucker und
Untertemperatur und erfolgte antibiotische Therapie
(Ampicillin/Sulbactam und Gentamicin),
im Verlauf CRP-Anstieg auf 71 mg/l und
Linksverschiebung; negative Blut-Kulturen und
Abstriche.

23. Lebenstag:
Fieber, erneute Hypoglykämie, klin. Verschlechterung -
empirische antibiotische Therapie mit Cefotaxim und
Teicoplanin.
Rachenabtrich: Enterococcus faecalis
Am 4. Tag bei anhaltendem Fieber Umstellung auf
Vancomycin und Meropenem.
Erholung.

Blutbild vom
12. Mai (Geburt)
Hb. 11,2 mmol/l
Hk. 0,52
Leuko. 5,61 Gpt/l
Thrombo. 177 Gpt/l
Diff.
Metam. 3 %
Stab. 0 %
Seg. 43 %
Eo. 2 %
Baso. 0 %
Lymph. 29 %
Mono. 23 %

Blutbild vom
Geburt 23. Tag (Infekt.)
Hb. 11,2 mmol/l 7,7 mmol/l
Hk. 0,52 0,37
Leuko. 5,61 Gpt/l 3,9 Gpt/l
Thrombo. 177 Gpt/l 367 Gpt/l
Diff.
Metam. 3 % 0 %
Stab. 0 % 3 %
Seg. 43 % 4 %
Eo. 2 % 7 %
Baso. 0 % 0 %
Lymph. 29 % 74 + 3 %
Mono. 23 % 9 %

Blutbild vom
Geburt 23. Tag (Infekt.)
Hb. 11,2 mmol/l 7,7 mmol/l
Hk. 0,52 0,37
Leuko. 5,61 Gpt/l 3,9 Gpt/l
Thrombo. 177 Gpt/l 367 Gpt/l
Diff.
Metam. 3 % 0 %
Stab. 0 % 3 %
Seg. 43 % 4 %
Eo. 2 % 7 %
Baso. 0 % 0 %
Lymph. 29 % 74 + 3 %
Mono. 23 % 9 %

Verlauf der Differentialblutbilder ab Geburt bis 6. Woche:
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
erste Infektion zweite Infektion
Geburt 3 Wo. 6 Wo.
12.5.13.5.14.5.17.5.27.5. 4.6. 6.6. 7.6. 8.6. 9.6. 10.6.11.6.12.6.13.6.
Pro
My
Meta
Stab
Seg
Eo
Baso
Ly
Mono

Aufällige Neutropenie zum Zeitpunkt der Infektion
Klinisch gutes Ansprechen des Jungen auf die
antibiotische Therapie.
Erholung.
Entlassung am 36. Lebenstag
mit einem Gewicht von 3175 g.
Kontrollen in der Nachsorge

12
10
8
6
4
2
0
Darstellung der Absolutwerte
Geburt 3 Wo. 6 Wo. 8 Wo.
Gesamt-Leukozyten
Neutrophile

Stationäre Aufnahme zur Abklärung der Neutropenie
Klinisch völlig unauffälliger 9 Wochen alter
wohlgenährter Junge.
Unauffällige Diagnostik:
Virologie
Klin. Chemie (Pankreas! LDH!)
Sonographie des Abdomens
Echokardiographie
Knochenmarkpunktion . . . . .

Quelle: Begemann/Rastetter

Knochenmark des Patienten:
Völlig fehlende Quelle: Ausreifung Begemann/Rastetter
der Neutrophilen!

Diagnose:
Schwere Neutropenie - Agranulozytose
hohes Risiko von lebensgefährlichen Infektionen!
Infektionsprophylaxe?
Therapie mit G-CSF?
. . . Ursache?
. . . Differentialdiagnose?

Differentialdiagnose:
Schwere congenitale Neutropenie
Verbrauch der Neutrophilen
Autoimmunneutropenie = chron. benigne N.
Schwere allg. Knochenmarkerkrankung
Leukämie, MDS, Osteopetrose etc.
Reaktive Neutropenie
Virusinfektion, medikamententox. Neutropenie
Syndrom einer congenitalen Neutropenie . . .

Mb. Kostmann

Mutationsanalyse bei uns.erem Patienten:
(SCNIR, MHH Hannover)
Heterozygote Missense-Mutation p.Phe43Leu
in Exon 2 des ELANE-Gens.
ELANE (= ELA-2): Neutrophilen- Elastase 2
Th. mit G-CSF wird empfohlen, 90% Ansprechrate.

Weiterer Blutbildverlauf bei dem Kind -
25
20
15
10
5
0
Start G-CSF
Total leukocytes
Neutrophils

Seither geht es dem Jungen gut.

Was ist eigentlich Fieber?

Was ist eigentlich Fieber?
(Körpertemperatur über 38,0-38,5 C)
Die Erhöhung der Körpertemperatur ist eine
Abwehrmaßnahme:
Bei Fieber gehen viele Bakterien und Viren zugrunde.
Fieber ist also ein Teil des Immunsystems.

Kinder neigen ganz besonders zu Fieber -
besonders häufig,
besonders hoch,
und besonders plötzlich.
Hohes Fieber bedeutet nicht automatisch, dass ein schlimmer Infekt
vorliegt.
(Trotzdem sollte ein fieberndes Kind natürlich ärztlich untersucht
werden)

Der kindliche Organismus - Herz, Kreislauf - kann die erhöhte Temperatur
sehr gut verkraften!
Nur in einer Hinsicht reagieren Kinder deutlich empfindlicher auf Fieber als
Erwachsene:
Im Gehirn kommt es eher zur Auslösung von epileptischen Anfällen:
Fieberkrämpfe.
Diese sind aber zum Glück in den allermeisten Fällen ohne irgendwelche
Spätfolgen.

Was kann bei häufigem Fieber dahinterstecken? (I) :
- zufällige Infekthäufung - Infektketten
typischerweise z.B. nach Kindergarten-/-krippeneintritt
das ist eine Ausschlussdiagnose
- Ist immer ein bestimmtes Organsystem betroffen?
- Harnwegsinfekte: Harnabflußstörung?
- Hirnhautentzündungen: Liquorfistel?
- Luftwegsinfekte: tracheo-ösophageale Fistel?
- Hautinfektionen: Besiedlung mit resistenten Keimen?
- zu Infektneigung führende Grunderkrankung (erworben oder angeboren)
- Ernährungsstörung
- Immunglobulinverluste - renal (nephrot. Syndrom) bzw. enteral
- infektiös: HIV, Tuberkulose, chron. Zytomegalie, Malaria
- Sonstige: Mukoviszidose, Diabetes, Leukämie, Medikamente
(Cortison, Zytostatika) u.a.
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Was kann bei häufigem Fieber dahinterstecken? (II) :
- rheumatische Erkrankung (Formenkreis Still-Syndrom)
- Immundefekte/-regulationsstörungen im eigentlichen Sinne:
- angeborene Immundefekte
- Periodische Fieber-Syndrome (Mittelmeerfieber, Hyper-IgD-Syndrom etc.)
- andere seltene angeborene Immunregulationsstörungen

Was ist eigentlich das Immunsystem?
zellulär spezifisch zellulär unspezifisch
humoral spezifisch humoral unspezifisch

zellulär spezifisch
T-Lymphozyten
humoral spezifisch
Immunglobuline
zellulär unspezifisch
Granulozyten
Makrophagen etc.
humoral unspezifisch
Komplementsystem
Zytokine etc.

Der Verdacht auf einen Immundefekt ergibt sich aus:
- auffällig vielen Infektionen (normale Zahl von Infektionen
altersabhängig)
oder
- sogenannten opportunistischen Infektionen
oder
- ungewöhnlich schwer verlaufenden Infektionen
gelegentlich: Stigmata eines komplexens Syndroms

Welches sind die wichtigsten angeborenen
Immundefekte und Immunregulationsstörungen?
(es gibt inzwischen ca. 200
genetisch definierte
Immundefekte, und noch
einige weitere, die nur
klinisch definiert sind!)

SCID: (Severe Combined ImmunoDeficiency)
Beginn vor dem 6. Lebensmonat.
Schwere opportunistische Erkrankungen (Pneumocystis etc.),
Gedeihstörung, Soor
Diagnostik: T-Zell-Funktion fehlend
Therapie: sofort: PcP-Prophylaxe, Pilzprophylaxe, Isolation
Knochenmarktransplantation (Gentherapie...)
Prognose ohne KMT: die meisten Patienten versterben vor 1. Geburtstag

http://www.vanvliet.ch

CVID und Morbus Bruton:
Zwei ausgeprägte Immunglobulin-Mangel-Syndrome
Meist lebenslange Substitution erforderlich
transitorische Hypogammaglobulinämie
Säuglingsalter, meist unspez. Infekthäufung, abklingend im Kleinkindalter
Heterogen. Monozytenstimulationsdefekt?
Therapie: selten erforderlich - ggf. IgG-Substitution

Granulozyten:
die Fresszellen des Immunsystems

Granulozytendefekte
I. quantitativ:
Mb. Kostmann
Beginn Säuglings- bis Kleinkindalter
Bakterielle Infektionen der Haut, oft nekrotisierend, schwere bakt.
Infektionen, Pilzinfektionen
Diagnostik: Fehlen der Granulozyten; im Knochenmark Reifungsarrest d.
Promyelozyten. Verschiedene Varianten möglich
Therapie: G-CSF-Therapie, selten KMT

Granulozytendefekte: II. funktionell
Septische Granulomatose (CGD):
Säuglings- bis Kleinkindalter. Rezidivierende bakterielle Infektionen der Haut,
oft abszedierend, Aphthen, Abszesse an inneren Organen, v.a. Leber,
Pilzinfektionen, v.a. Pilzpneumonie
Therapie: Cotrimox./Itraconazol, Interferon,
Granulozytentransfusionen, KMT - Gentherapie!
www.szote.u-szeged.hu/radio/potlap2/amaj8b.htm

Weitere spezifische Syndrome
DiGeorge-Syndrom:
Beginn im frühen Säuglingsalter, sehr
variabel, spontane Besserungstendenz
Klinik: Herzfehler, Kalzimmmangel im Blut.
Schwere Infektionen
Diagnostik: T-Zell-Zahl niedrig.
Thymus ganz klein
Genetik: Chromosom-22-Defekt
(CATCH-22), Zytogenetik
Therapie: symptomatisch
Herz
Thymus
Nebenschilddrüse

Hyper-IgE-Syndrom
(Hiob-Syndrom)
Cartagener-Syndrom
Asplenie-Syndrom
Hyper-IgM-Syndrom
Reticuläre Dysgenesie
Wiskott-Aldrich-Syndrom
Ataxia Teleangiectasia
Purtilo Syndrom
... und viele andere

Wie geht man vor?

Frage nach der Familie:
Sind die Eltern miteinander verwandt?
Ist ein bekannter Immundefekt in der Familie?
Gab es unklare Todesfälle in der Familie, frühkindliche Todesfälle?
Ist eine andere chron. Erkrankung in der Familie
(HIV, AIDS, Tbc, Mukoviszidose?)
Frage nach Infekten -
Infektkalender führen!

Körperliche Untersuchung:
Dabei besonders wichtig:
Ernährungszustand/Gedeihen,
Narben,
Haut- oder Schleimhautveränderungen,
Lymphknotenstatus,
Mandeln
Lungenbefund, Herzfehler?
Neurologische Auffälligkeiten, Stigmata, etc.

Labordiagnostik bei Verdacht auf angeborenen Immundefekt:
Stufe 1:
BB (mit Thrombozytengröße!), Differentialblutbild
Immunglobuline IgG, IgA, IgM, IgD, IgE
Programm zum Ausschluß anderer Grunderkankungen:
Virologie HIV, CMV, EBV
Nasen- und Hautabstrich auf resistente Kokken
Urinstatus
Tuberkulintest
Schweißtest
Spurenelemente im Blut (Zink), Eisenhaushalt, ggf. alpha1-Antitrypsin, ggf.
Vitamine
bei Blutbildauffälligkeiten: Knochenmarkpunktion
bei Lymphknotenvergrößerung: Lymphknotenbiopsie
bei hauptsächl. oberen Luftwegsinfekten: Nasenschleimhautbiopsie
(Zilienfunktion?)
Sono Abdomen: Asplenie? Sono Mediastinum: Thymus normal?
Bei rez. lokalen Infektionen: lokale Diagnostik/Bildgebung

Stufe 2:
Zeichen sprechen eher für Immunglobulinmangel:
Immunglobulinsubklassen
spez. Impftiter (Tetanus, Diphtherie, ggf. Pneumokokken)
Isoagglutinine
Zeichen sprechen eher für T-Zell-Defekt:
Multitest Haut
Lymphozytensubpopulationen
T-Zell-Funktionen (in-vitro-Stimulation)
spez. Impftiter (Tetanus, Diphtherie, ggf. Pneumokokken)
Zeichen sprechen für Granulozytendefekt:
Phagozytose/respir.-Burst-Test
weitere Diagnostik in Absprache mit Speziallabor: Chemotaxis, Adhäsion
Zeichen sprechen für Komplementdefekt:
CH50
einzelne Komplementkomponenten
Zeichen sprechen für rezidiv. Fieber-Syndrom:
Genetische Diagnostik
Zeichen sprechen für anderen Defekt oder unklar:
evt. gezielte molekulare Diagnostik.

Was kann ich für das Immunsystem tun?

Was kann ich für das Immunsystem tun? (I)
Klären:
Liegt eine Grunderkrankung vor, die gezielt behandelt werden muß?
wenn nicht . . .

Was kann ich für das Immunsystem tun? (II)
Nicht bei jedem Fieber gleich Antibiotika!
(aber natürlich sollte ein fieberndes Kind ärztlich untersucht
werden!)
Nicht gleich Fiebersenkung bei leichtem Fieber!

Was kann ich für das Immunsystem tun? (III)
Das Wichtigste ist eine normale gesunde
Lebensführung, so, wie es eigentlich alle
Eltern schon wissen:
- viel frische Luft
- viel Bewegung
- ausgewogene Ernährung mit vielen frischen
Nahrungsmitteln und Fleisch
- die üblichen, empfohlenen Impfungen
- keine Diät!
- keine Vitaminpräparate!
- keine Isolation!

Wenn ein Kind einen Infekt hat, dann bedeutet das:
Das Kind trainiert sein Immunsystem!
So, wie jedes Kind herumtoben muß, um seinen Körper zu
kräftigen
- auch wenn es dabei mal blaue Flecken bekommt -
genauso muß jedes Kind Infekte durchmachen
- auch wenn es mal hohes Fieber hat!