Identifizierung und Charakterisierung von neuen Genen für die ...

Viele TRIM-Gene sitzen an wichtigen
Positionen innerhalb von
Signaltransduktionswegen:
• BERP: Im NGF-Pfad mit
Funktion für die Zelldifferenzierung.
• EBBP/TRIM16: Im KGF-
Pfad mit Funktion für die
Zelldifferenzierung.
• GERP/Trim8: Im Interferon-γ-Signalweg.Vermittelt
Degradation im Proteasom
von SOCS (Suppressor
of Cytokine Signalling),
was zur Zelldifferenzierung
führt.
• TRIM31: Im Retinsäure-
Pfad durch ein Retinsäure-
Enhancer-Element in seinem
Promotor. Wirkt antiproliferativ
und ist ein
Zielprotein für die Leukämietherapie
mit Retinoiden.
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Abbildung 35: Beispiel für eine
Schalterfunktion: BERP (Brain Expressed
Ring Protein) ist ein gehirnspezifisches
TRIM-Protein, das mit
dem C-Terminus von Myosin Typ V,
welches für den Transport von Organellen
wichtig ist, wechselwirkt und
mit ihm in Neuriten und Wachstumskegeln
ko-lokalisiert. Mutiertes BERP
verhindert das Auswachsen von
Neuriten als Reaktion auf NGF
(Nerve Growth Factor), so dass diese
sich weiter teilen (rechts), statt sich
zu differenzieren (links) (El-Husseini
and Vincent 1999).
• TRIM32: Im TNF-Pfad (Tumor Necrosis Factor) wirkt es antiapoptotisch
durch Blockade der durch TNF-α induzierten
Apoptose und lässt die Zellen dedifferenzierten und proliferativen
Zustand aufrechterhalten, insbesondere in Keratinozyten-Tumorzellen.
Abbildung 36: Beispiel für eine
Begrenzer-Funktion in der Homöostase:
EBBP (Estrogen
Responsive B-Box Protein) spielt
eine wichtige Rolle in differenzierenden
Keratinozyten bei der
Hautentwicklung und Wundheilung.
Es wird herunterreguliert
als Reaktion auf KGF
(Keratinocyte Growth Factor),
wodurch die stabil differenzierten
Zellen wieder anfangen sich zu
teilen, um z.B. eine Wunde zu
schließen. Das Epithel solcher
Wunden (rechts) ist hyperproliferativ
und dicker als das normale
(links), so dass das TRIM-
Protein EBBP für die Balance
zwischen Proliferation und Verbleib
im differenzierten Zustand
(Homöostase) wichtig ist (Beer,
Munding et al. 2002).
Angesichts dieser zentralen Funktionen von TRIM-Proteinen ist es nicht überraschend, dass viele
Mitglieder dieser Genfamilie bisher als Ursachen verschiedener Krankheiten und Fehlfunktionen
identifiziert wurden, sollten sie und ihre Funktionen ausfallen beispielsweise durch Mutationen oder im
Experiment durch gezielten „Knock-out“.
Übersicht bisher bekannter Funktionen verschiedener TRIM-Gene und Ursache für Krankheiten:
• TRIM1: alias MID2.
• TRIM3: Verschiedene Arten von Krebstumoren weisen Deletion dieses Gens auf.
• TRIM7: Initiation der Glykogen-Biosynthese in einem Komplex mit Glykogenin (GYG1, GYG2)
und Glykogen-Synthase (GYS1, GYS2).
• TRIM8: alias GERP (Glioblastoma Expressed Ring Finger Protein), Regulator der SOCS-1
Funktion.
• TRIM13: alias RET-Finger Protein 2. Tumor-Suppressor mit Folge von chronischer B-Zell-
lymphozytischer Leukämie bei Ausfall.
• TRIM16: alias EBBP. Rolle bei der Differenzierung von Keratinozyten.
• TRIM17: Transkriptionelle Regulation der Spermatogenese.
• TRIM11: Degradiert Humanin, ein anti-apoptotisches Peptid, das Symptomen der Alzheimer-
Krankheit entgegenwirkt.