Identifizierung und Charakterisierung von neuen Genen für die ...

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Allgemeine Eigenschaften der TRIM-Genfamilie
In dieser Arbeit wurde ein Gen der TRIM-Genfamilie näher analysiert, so dass eine kurze Übersicht über
Eigenschaften und Hintergründe dieser Gene gegeben werden soll.
Die TRIM-Genfamilie ist eine der größten Gruppen unter
den Zink-Finger-Proteinen. Die Zink-Finger zählen zu den
abundantesten Protein-Superfamilien überhaupt in Säugergenomen.
Das gemeinsame Strukturmotiv ist dabei der Zink-
Finger, wie er 1985 zum ersten Mal in Xenopus laevis in dem
basalen Transkriptionsfaktor TFIIIA für 5S rRNA beschrieben
wurde als Domäne mit dem Muster C2H2, d.h. 2 Mal Cystein
und 2 Mal Histidin, die ein Zink-Ion tetrahedral koordinieren
(Tso, Van Den Berg et al. 1986). Die relativ kleine Domäne
besteht aus einer β-Haarnadelschleife gefolgt von einer α-
Helix, die durch das Zink-Ion an ihrer Stelle gehalten wird.
Mehrere solcher Zink-Finger-Domänen können in den
verschiedenen Proteinen aneinandergereiht sein, wobei am
Häufigsten 3-5 vorkommen, aber auch zwischen 3 bis 30
bekannt sind. Die Aminosäure-Sequenz TGEKPF ist zwischen
zwei Zink-Fingern besonders konserviert und wird auch als
HC-Link bezeichnet.
In dem Maus-Transkriptom mit mehr als 20000 proteinkodierenden
Transkripten wurden 1573 (7,5%) als Träger des
Zink-Finger-Stereotyps erkannt (Ravasi, Huber et al. 2003).
Man unterteilt diese in 46 enger miteinander verwandte Zink-
Finger-Subtypen. Die allgemeine Eigenschaft der Zink-Finger-
Struktur ist dabei die einer Bindedomäne, je nach Subtyp kann
es sich dabei um (sequenzspezifische) DNA-, RNA-, Protein-
oder Lipidbindung handeln. Derart vielfältig sind auch die
Funktionen für die Regulation von Transkription, mRNA-
Stabilität und Prozessierung, Protein-Umsatz, insbesondere
Abbau. Mutationen mit Defekten führen zu einem breiten
Spektrum an Auffälligkeiten während der Entwicklung,
Zelldifferenzierung, Tumorsuppression, Apoptose und Immunantwort.
Die Varianz wird noch weiter erhöht durch
alternatives Splicen, da Zink-Finger-Proteine generell eine
modulare Ein-Exon-eine-Protein-domänen-Korrelation aufweisen.
Die Evolution konnte hier nicht nur mittels Punktmutationen
wirken, sondern insbesondere durch Duplikation
ganzer Exons/Domänen mit anschließendem „Exon-Shuffling“
also dem Austausch und der Neukombination mit anderen zu
neuen Genen.
Abbildung 28: Beispiel
für Exon-Shuffling unter
Zink-Finger-Proteinen,
wenn die einzelnen Domänen
verschiedene Verwandtschaften
haben.
Abbildung 27: Grundform des Zink-Finger-
Stereotyps und Beispiel wie ein Transkriptionsfaktor
mit seinen Zink-Fingern bestimmte
DNA-Basen erkennt, wobei eine
Domäne mit 3 bp interagiert. Zink-Finger
vermögen DNA-Sequenzen asymmetrisch zu
erkennen im Gegensatz zu anderen Motiven
wie basischen Leucin-Zippern oder Helix-
Schleife-Helix. In der Röntgenstrukturanalyse
sieht man wie sich die α-Helices in die
große Furche der DNA legen (Zif268)
(Fairall, Schwabe et al. 1993).