Identifizierung und Charakterisierung von neuen Genen für die ...

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Abbildung 17: Das Semaphorin Sema3A und VEGF sind sekretierte
Leitungsfaktoren auf sowohl Wachstumskegel von Nervenendungen
als auch sprossenden Gefäßenden. Diese verfügen über die jeweiligen
Rezeptoren wie Neuropilin-1. Dabei wirken Sema3A und VEGF
konzertiert mit umgekehrten Vorzeichen, während die einen
abstoßen, locken die anderen in ihre Richtung (oben).
Wachsende Nerven und Gefäße können miteinander kommunizieren
und sich gegenseitig leiten (rechts). a: Artemin (ARTN) ist ein
neurotropisches Leitungssignal, das von den glatten Muskelzellen der
Arterien gebildet wird und sympathische Nerven zur Verfolgung des
durch das Gefäß vorgegebenen Pfades in das Zielgewebe veranlasst.
b: VEGF wird von Schwann-Zellen um Nerven sekretiert und wirkt
als Leitungssignal auf kleine Arterien, nicht jedoch auf Venen, um
den Nerven zu folgen. (Carmeliet 2003)
Abbildung 16: VEGF steht unter Kontrolle des von Sauerstoff
abhängigen Transkriptionsfaktors HIF (Hypoxia inducible factor),
der VEGF in Geweben freisetzen lässt, sobald diese unter
Sauerstoffmangel leiden damit neue Gefäße hineinwachsen und die
Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen wieder sicherstellen.
Dieser Prozess kommt während des Wachstums von Geweben in
der Entwicklung und auch bei der Tumorbildung im Erwachsenen
im Besonderen vor. Unter normoxischen Bedingungen (A) herrscht
ein Gleichgewicht zwischen der Proteinsynthese von der Isoform
HIF-1α und seinem Abbau durch das Enzym Prolinhydroxylase
(PHD), welche mit dem Kosubstrat O2 und dem Kofaktor Fe 2+
Prolin-Reste am HIF-1α hydroxyliert. Diese dienen der E3-
Ubiquitinligase pVHL (Von-Hippel-Lindau-Faktor) als Erkennung
für die Ubiquitinierung von HIF-1α, welches zu dessen
Degradation im Proteasom führt. Fehlt der Sauerstoff im Zustand
der Hypoxie (B), so kann die Prolinhydroxylierung nicht mehr
stattfinden und das Gleichgewicht der HIF-1α-Konzentration wird
aufgrund der weiter ablaufenden Neusynthese zu mehr HIF-1α
verschoben. Dieses kann dann mit einer anderen Isoform (HIF-1β)
dimerisieren und in dieser Form an Promotoren für Zielgene
binden, worunter insbesondere VEGF gehört.
Der ganze Pfad fungiert schließlich als Sauerstoff-Sensor für die Regulierung des Ausmaßes der Angiogenese.
Wachstumsfaktoren wie IGF und TGF können die Synthese von HIF-1α direkt steuern und so unabhängig vom
Sauerstoff wirken bzw. das Gleichgewicht verschieben. (Erik Storkebaum 2004), (Ji-Won Lee 2004)