Identifizierung und Charakterisierung von neuen Genen für die ...

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Gemeinsamkeiten in der Entwicklung von Nerven und Blutgefäßen
Blutgefäße und Nerven sind beide lebenswichtige Kanäle von und zu den Geweben. Neueste
Beobachtungen zeigen, dass sie weit mehr gemeinsam haben als bisher angenommen wurde. So benutzen
sie ähnliche Prinzipien und bestimmte Signalmoleküle für die Differenzierung, Wachstum und Navigation
zu ihren Zielgebieten. Es findet sogar eine wechselseitige Kommunikation statt. Die Wiederverwendung
genetischer Pfade ist ein effektiver Mechanismus in der Evolution. Diese molekularen Vorgänge wurden
bisher besser für das Nervensystem charakterisiert und erst in den letzten Jahren auch als bedeutsam für
das Blutgefäßsystem erkannt. Ein zentrales Beispiel für diesen „Dual-Use“ ist das sekretierte
Signalprotein VEGF, das zuerst nach seiner Funktion im Blutgefäßsystem als Vascular Endothelial
Growth Factor bezeichnet wurde. Jedoch finden sich seine Rezeptoren auch auf vielen Nerven und dort
hat es neuroprotektive Einflüsse oder kann Axonenwachstum steuern. In der subventrikulären und
subgranulären Zone des hippocampalen Gyrus dentatus ist es notwendig für die durch Übung angeregte
Neubildung von Neuronen unter Vermittlung des Rezeptors VEGF-R2. Über den gleichen Pfad vermittelt
es Resistenz der Neurone gegenüber von Glutamat induzierter Toxizität. Alzheimerpatienten weisen
Abnormalitäten der Gefäße auf und VEGF-Konzentration ist in deren Cerebrospinalflüssigkeit erhöht. Ein
Mangel an ausreichender adulter Neurogenese bei Alzheimer, Parkinson und Huntington-Krankheit
könnte durch VEGF bzw. deren Rezeptoren beeinflusst sein.
Abbildung 15: Die Entwicklung der dorsalen Aorta wird
induziert durch Signale von Zellen in dem Neuralrohr.
Diese bewirken Gefäßbildung durch Vascularisation, die
Neuformung von Gefäßröhren aus freien Vorläuferzellen.
Im Neuralrohr bewirkt laterale Inhibition von Notch den
Erhalt neuroektodermaler Stammzellen (NSC). Geringe
Notch-Konzentration erlaubt hingegen die Differenzierung
zu Neuronen. Gradienten von Sonic Hedgehog
(Shh) und Bmp (Bone morphogenic protein) bestimmen
ventrale zu dorsale Identität der Neurone. Shh veranlasst
die Somiten zur Sekretion von VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor), welches die Vascularisation
der Vorläuferzellen zu arteriellen Endothelzellen auf
Kosten venöser Endothelzellen verursacht, so dass die
dorsale Aorta an dem Notochord und Neuralrohr anliegt,
während die axiale Vene davon weiter entfernt ventral
entsteht. Die Unterscheidung der beiden Zelltypen wird
wieder durch Notch sichergestellt. (Carmeliet 2003)
Abbildung 14: Nach der initialen Vascularisation der
Hauptgefäße entwickelt sich das Blutgefäßsystem
vornehmlich durch Angiogenese weiter, indem kleinere
Gefäße absprossen. Dies geschieht bei der dorsalen
Aorta in regelmäßigen Abständen zwischen den
Somiten, wobei die Leitung der Wachstumsrichtung
durch die intersomitischen Zwischenräume mittels der
Signalmoleküle und -Rezeptoren EphB/ephrin-B
erfolgt. Diese bewirken eine Abstoßung, so dass kein
Einwachsen in die Somiten selber passiert. Das gleiche
Signalsystem wirkt analog auf wandernde neuronale
Zellen, die vom Neuralrohr in die Bereiche der Somiten
einwandern, in denen keine repulsive EphB/ephrin-B
Interaktion stattfindet. (Carmeliet 2003)