Identifizierung und Charakterisierung von neuen Genen für die ...

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Die thalamischen Innervationen in den Cortex sind
sehr spezifisch und mosaikhaft, währenddessen die
Mehrheit der Verbindungen innerhalb des Cortex
einfachen Regeln folgt, wie etwa mit den Neuronen
aus der Nachbarschaft verbunden zu sein (Scannell,
Blakemore et al. 1995).
Für das Protomap-Modell gibt es immer mehr auch
genetische Hinweise (Grove and Fukuchi-Shimogori
2003). Mäuse, denen der Transkriptionsfaktor Gbx2
fehlt, bilden die thalamo-corticalen Projektionen
nicht aus, dennoch entstehen wohldefinierte Genexpressionsdomänen
(z.B. markiert durch Cadherin6,
Id2 = Inhibitor of differentiation 2, EphrinA-7 und
RZR-β = retinoid Z receptor β) (Miyashita-Lin,
Hevner et al. 1999). Ähnliche Beobachtungen
wurden bei Mäusen gemacht, die nicht den Transkriptionsfaktor
Mash-1 besitzen (Nakagawa,
Johnson et al. 1999).
Das Protomap-Modell wirft die Frage nach den
molekularen Ursachen für die Ausbildung der regionenspezifischen
Identitäten auf, wenn diese nicht
durch die thalamischen Afferenzen induziert werden
sollen. Hierzu konnten Signalzentren identifiziert
werden, die den Cortex mit Morphogen-Gradienten
entlang der anterior-posterioren und medial-lateralen
Achse überspannen. Fgf8 (Fibroblast Growth
Faktor) wird in dem anterioren (rostralen) Zentrum
ANR (anteriore Neuralleiste) sekretiert. Experimentelle
Überexpression von Fgf8 führt zu einer Verschiebung
der corticalen Areale, indem nahe liegende
sich erweitern und entferntere schrumpfen
(Fukuchi-Shimogori and Grove 2001). Neben ANR
gibt es ein zweites Signalzentrum mit sozusagen
orthogonalen Gradienten von Bmp- und Wnt-
Proteinen, die von einer Position am medialen Rand
des Cortex zwischen dem Hippocampus und Plexus
choroideus ausgehen, der „cortical hem“ (corticaler
Saum) bezeichnet wird. Grundlage dieses Signalzentrums
ist der Transkriptionsfaktor Gli3, Ortholog
des Drosophila melanogaster-Gens "cubitus interruptus"
(Ci). Es reguliert bei Drosophila die Expression
von Wingless (Von Ohlen and Hooper 1997).
Einer natürlichen Gli3-Mutante in Mäusen fehlt das
„cortical hem“ (Grove, Tole et al. 1998).
Abbildung 7: Gene mit spezifischer Expression in corticalen
Schichten. Defekte im Reelin-Gen führen zu einer
Inversion der Schichtung des Cortex mit den äußeren
Schichten dann innen, da das von den Cajal-Retzius-
Zellen der obersten so genannten Marginalzone sekretierte
Reelin-Protein ein Stop-Signal für wandernde
Neuroblasten darstellt und diese von den radialen Glia-
Zellen ablösen lässt, um Dendriten zu bilden und sich zu
differenzieren. (Bildquelle: Prof. Dr. Magdalena Götz,
München)
Abbildung 8: Markergene mit spezifischer Expression
in bestimmten Schichten des Cortex sowie unterschiedlichen
Regionen, die sich unabhängig von thalamischen
Innervationen exprimieren (Bishop, Rubenstein et al.
2002).
Verlust des Bmp-Rezeptors 1a (Bmpr1a) führt zu Reduktion des Plexus choroideus. Demgegenüber führt
Expression von konstitutiv aktivem Bmpr1a zu einer Ausdehnung des choroidalen Plexus und einer
Reduktion des cerebralen Kortex (Panchision, Pickel et al. 2001). In Wnt3a-defizienten Mäusen fehlt die
Hippocampusformation fast ganz. Es wird davon ausgegangen, dass Wnt-Signale nicht die Spezifizierung
der hippocampalen Identität, sondern die Expansion eines bereits vorliegenden Hippocampusprimordiums
bewirken (Galceran, Miyashita-Lin et al. 2000).