Identifizierung und Charakterisierung von neuen Genen für die ...

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Andere Arbeitsgruppen haben zum Teil ähnliche Erfahrungen mit anderen vergleichbaren Genen gemacht.
In der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Gruss wurde von einem anderen Doktoranden (Martin Ballastik)
ein weiteres Protein der TRIM-Familie untersucht. Dieses zeigte seinen Phänotyp erst in 15 Monate alten
Tieren, die aufgrund des Verlustes von Purkinje-Zellen im Cerebellum Motorkoordinationsstörungen
entwickelten.
Eine andere Arbeitsgruppe aus den USA berichtet von einem Gen mit auch Zink-Ring-Finger-Struktur
und Protein-Protein-Interaktionsfähigkeit sowie E3-Ubiquitin-Ligaseaktivität zur Regulation von Zielproteinen
(Ruan, Tecott et al. 2001), das zum Teil ähnliche Expression im Hippocampus und corticalen Bereichen
der Riechwahrnehmung besitzt wie TRIM46. Dieses Gen zeigte im KO keinen auffälligen morphologischen
Phänotyp, auch nicht in den betroffenen Hirnstrukturen, sondern nur im Verhalten, Defizite
in der Riechwahrnehmung und Ethanolsensitivität. Möglicherweise wäre ein Doppel-KO durch Verpaarung
der beiden Mauslinien ein Ansatz für einen synergistischen Phänotyp.
Da TRIM46 im Hippocampus (insbesondere Gyrus dentatus, CA2) exprimiert ist sowie im entorhinalen
Cortex, der Amygdala und im Innenohr, bieten sich insbesondere solche Verhaltensversuche an, bei denen
Lernen und Gedächtnis, Angst, Riechwahrnehmung, Hören, sowie verknüpfendes Lernen/Konditionierung
auf Riech-/Hörreize geprüft wird, ähnlich wie in dem gerade zitierten Artikel. Diese Versuche sind für die
Kooperation mit der auf Verhaltensforschung spezialisierten Forschungsgruppe JSW-Research aus Graz
in Österreich eingeleitet worden.
Die mit Yeast-Two-Hybrid gefundenen Proteine weisen ebenso weniger auf Funktionen in morphologischen
Veränderung als auf dynamische temporär veränderliche Prozesse innerhalb unangetasteter zellulärer
Morphologie hin, insbesondere die Mitglieder von Signaltransduktions-Kaskaden wie G-Proteinassoziierte
Proteine, Rho-Proteine, die an Informationsverarbeitungs- und Verhaltensprozessen beteiligt
sein könnten.
Die Funktion von TRIM-Proteinen ist mit ihrer E3-Ubiquitinligase, andere Proteine für den Abbau im
Proteasom zu markieren, also Genregulation auf Proteomebene, neben siRNA/miRNA auf
Transkriptomebene und den Transkriptionsfaktoren auf Genomebene. Sie fungieren somit als Schalter
oder Begrenzer, als Schalter dann, wenn sich der zelluläre Zustand ändert und dafür eine Reihe Proteine
schnell entsorgt werden müssen, die zu dem neuen Zustand nicht mehr passen. Transkriptionsfaktoren
können zwar neue Gene anschalten und so den Zustand einer Zelle verändern, aber nicht gezielt die
Proteinreste eines alten Zustandes beseitigen, was aber auch notwendig ist, damit die Zellen vollständig
und in definierter Zeit den Zustand umschalten. Als Begrenzer fungieren sie, indem sie die Konzentration
der Proteine, welche konstitutiv exprimiert werden, begrenzen. Somit sind viele TRIM-Gene auch
Tumorsuppressoren (TRIM46 vielleicht auch).
Die Funktion als Schalter auf Proteomebene und die Interaktion mit Proteinen der Signaltransduktion
zusammen mit der Lokalisation im Gehirn und insbesondere im Hippocampus, dieser zentralen Struktur
für Lernen und Gedächtnis, macht den Ausgang der Verhaltensexperimente erwartungsvoll und spannend.
Abbildung 140: Auswahl standardisierter Verhaltenstests für Mäuse. Links das Rotarod für Überprüfung der Motorkoordination.
In der Mitte ein 8-Arm-Labyrinth für Lernen und Gedächtnis. Rechts das Wasser-Labyrinth („Water-
Maze“), bei dem die Tiere eine unter der Wasseroberfläche verborgene Plattform erreichen müssen, um aus dem
Wasser zu kommen. Dazu müssen sich die Tiere an Landmarken wie Tischen, Stühlen orientieren, um die Plattform so
im Wiederholungsfalle schneller direkt erreichen zu können.