Identifizierung und Charakterisierung von neuen Genen für die ...

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nachgewiesen. Im Sinne der Interaktion mit TRIM46 würde der TRIM46-KO allerdings den umgekehrten
Effekt einer Anreicherung von Kif2a bewirken, worüber bisher nichts bekannt ist.
Das Gen Usp33 (ubiquitinspezifische Protease, synonym VDU1,
mCG21832) als mutmaßlicher Interaktionspartner von TRIM46
wurde als Zielprotein von pVHL, dem Von-Hippel-Lindau-
Protein aus dem HIF-Regulationsweg (siehe oben unter Ferritin)
gefunden (Li, Na et al. 2002). Seine Funktion besteht in der
Deubiquitinierung, also einem antagonistischen Prozess zu
pVHL, welches ubiquitiniert. Als Zielprotein für die Deubiquitinierung
ist jedoch HIF-1α ausgeschlossen (Li, Wang et al. 2005),
wobei dieses aber von dem verwandten Protein VDU2 deubiquitiniert
wird.
Über Usp33/VDU1 und dessen Interaktion mit pVHL wäre
TRIM46 mit einem weiteren Anknüpfungspunkt zusätzlich zu
seiner Wechselwirkung mit Ferritin an den HIF-Regulationsweg
angebunden. Die Richtung der Wirkung bleibt allerdings unklar,
ob Usp33 auch von TRIM46 ubiquitiniert wird oder ob es selber
deubiquitinierend und somit stabilisierend auf TRIM46 wirkt.
In einem anderen Zusammenhang aktiviert Usp33 die Synthese
von 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), das für die Gehirnentwicklung
notwendig ist (Curcio-Morelli, Zavacki et al. 2003). Sollte
TRIM46 mit seiner E3-Funktionalität negativ auf Usp33
einwirken, so würde dies im TRIM46-KO nicht so sein und
Usp33 sowie in Folge T3 wäre erhöht. Interessant ist hierbei, dass
eine erhöhte T3-Konzentration bei Alzheimer festgestellt wurde
(Sampaolo, Campos-Barros et al. 2005). Zudem hat T3 einen
direkten Einfluss auf das alternative Splicen und die
Proteinsekretion des β-Amyloid-Proteins (Latasa, Belandia et al.
1998), welches die Hauptkomponente der Alzheimer-Plaques
darstellt und das zentrale Protein der Krankheit ist.
Abbildung 139: In dieser Arbeit konnte
die Interaktion von TRIM46 mit VDU1
und Ferritin mittels Yeast-Two-Hybrid-
Screen und im Falle des Ferritins auch
mit GST-Pulldown gezeigt werden. Über
beide Proteine ist eine Anbindung an den
HIF-Regulationsweg möglich. Hierbei
ist offen, wie die Wechselwirkung
zwischen TRIM46 und VDU1 aussähe,
ob aktivierend oder repressiv. Über HIF
wird die Transkription von VEGF
reguliert, das die Angiogenese anregt.
Ausblick – Richtung weiterer Forschung an TRIM46
Zusammenfassend geben die Protein-Interaktionspartner von TRIM46 noch keine ausgiebige Erklärung
für dessen mögliche Funktion, weil viele davon selber noch unbekannte Proteine sind. Bei denjenigen,
über die bereits etwas veröffentlicht ist, fällt die Tendenz auf, dass sie häufig im Zusammenhang
mit bestimmten Krankheiten wie Alzheimer und Epilepsie sowie Tumoren genannt werden.
Die Expressionsmuster und die wiederkehrenden Kontexte der mutmaßlichen Interaktionspartner sind
konsistent, ja geradezu suggestiv, dass hier auch eine Funktion zu erwarten wäre. Tatsächlich wurden
Tumore gehäuft im TRIM46-KO gefunden. Demgegenüber sind für die möglichen Funktionen von
TRIM46 im Gehirn mit den in dieser Arbeit angewandten wissenschaftlichen Methoden keine Hinweise
gefunden worden. Hierfür wären weitere Versuche anderer Wissenschaftszweige wie insbesondere der
Verhaltensforschung notwendig. Diesbezüglich wurden Kooperationen mit anderen Forschungsgruppen
eingeleitet (JSW-Research, Graz, Österreich).
Da TRIM46 wahrscheinlich mit seiner E3-Funktionalität die Konzentrationen seiner Zielproteine senkt,
wäre es denkbar, dass weniger ein Knock-out als eher eine Überexpression von TRIM46 zu einem stärker
sichtbaren Phänotyp führen könnte. Denn in dem Knock-out sind die Zielproteine alle weiter vorhanden,
würden mit der Zeit akkumulieren, was zu chronischen Störungen führen könnte, wohingegen eine
Überexpression von TRIM46 zu einer Senkung bis hin zu einem Wegfall der Zielproteine führte, was
einen akuten Funktionsverlust und folglich drastischeren Phänotyp bedeutete.