Identifizierung und Charakterisierung von neuen Genen für die ...

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So wie zuvor schon für das Ferritin beschrieben, gibt es auch für Fhl2 in der Literatur Hinweise auf eine
Verbindung zur Alzheimer-Krankheit. So wurde es mittels Yeast-Two-Hybrid-Screen als Interaktionspartner
von Presenilin-2 gefunden (Tanahashi and Tabira 2000). Dieses zeigt sich in vielen Alzheimer-
Patienten mutiert, also nicht mehr funktional. Möglicherweise könnte der gleiche Effekt auch durch eine
Hochregulation von Fhl2 bedingt werden, wenn dadurch freies Presenilin-2 genauso heraustitriert werden
würde, indem es an Fhl2 gebunden wird. Die Hochregulation von Fhl2 könnte dann auf den TRIM46-KO
zurückgeführt werden, da TRIM46 das Fhl2 mutmaßlich negativ reguliert über seine E3-Funktionalität.
Neben der überlappenden Expression im Gehirn ist Fhl2 auch für sein Vorkommen in Arterien versus
Venen beschrieben (Chu, Ruiz-Lozano et al. 2000).
Die ATPase-Untereinheit V1 (mCG5800) wurde 4 Mal als Klon im Yeast-Two-Hybrid-Screen gefunden.
Sie kommt in der Membran von endozytotischen Vesikeln vor (Myers and Forgac 1993; Liu, Feng et al.
1994) wodurch ein Zusammenhang mit Gprasp2, dem G-Protein Sortierungsprotein, bestehen könnte.
Daneben wurde die ATPase-Untereinheit V1 in starker Anreicherung in Alzheimer-Plaques gefunden, wie
auch Dynein Heavy Chain (Liao, Cheng et al. 2004) und Ferritin Heavy Chain (Grundke-Iqbal, Fleming
et al. 1990) als Interaktionspartner von TRIM46.
Über das P116 RHO interagierende Protein (hCT2257592) ist nichts weiter bekannt. Interessant sind die
Fundorte seiner cDNA in der NCBI-EST-Datenbank. Dort werden die Harnblase (EST-Datenbankkennung:
AK162530), das Innenohr (AK158296) und von aus Zellkultur NOD- sowie B6-abgeleiteten
CD11c +ve dendritischen Zellen (AK154807 und AK155630) als Expressionsorte genannt, in denen auch
TRIM46 vorkommt (siehe virtueller Northern, Seite 94). Überlappende Expression wäre ein notwendiges,
wenn auch nicht hinreichendes Kriterium für funktionale Interaktion mit TRIM46. Aus den Daten gehen
leider keine Hinweise auf die Art dieser Funktion hervor.
Spectrin-β2 (mCG118463) überlappt in seiner Expression mit TRIM46 im Innenohr sowie Purkinje-Zellen
des Cerebellums, Hippocampus, Lunge und Niere. Es wurde als Bestandteil eines Multiprotein-
Komplexes beschrieben, der an der Ausbildung einer bestimmten Form von Epilepsie beteiligt ist (Di
Giaimo, Riccio et al. 2002). In derselben Veröffentlichung wird auch RACK1 (Rezeptor für aktivierte
Protein-Kinase C, mCG19409) diesem Proteinkomplex zugeordnet, das ebenfalls in dem Yeast-Two-
Hybrid-Screen für TRIM46 gefunden wurde. RACK1 überlappt mit TRIM46 darüber hinaus im Hippocampus,
Gyrus dentatus (Ashique, Kharazia et al. 2006) und ist hochreguliert in Angiogenese.
Spectrin-β2 ist als integraler Bestandteil von Alzheimer-Plaques beschrieben worden (Saitoh, Horsburgh
et al. 1993; Sihag and Cataldo 1996).
Das endothelabgeleitete Gen Eg1 (synonym MED28; Mediator der RNA Polymerase II, mCG21482) als
Interaktionspartner von TRIM46 aus dem Yeast-Two-Hybrid-Screen gilt als Tumorangiogenese-Marker
(NCBI-Kennung: AF358829) und seine ESTs sind neben Tumoren auch in den CD11c +ve dendritischen
Zellen beobachtet worden (AK154249), (Liu, Zhang et al. 2002; Zhang, Maul et al. 2004; Lu, Zhang et al.
2005). Funktionell steigert es die Tumorproliferation (Lu, Zhang et al. 2005) und ist in entsprechenden
Tumoren hoch reguliert. Daneben kommt es allgemein in auch anderen Endothelien vor (Liu, Zhang et al.
2002). Im Endothel von Blutgefäßen kommt es sowohl in Arterien als auch Venen und Kapillaren vor.
Auf molekularer Ebene fungiert MED28/Eg1 als Transkriptionsaktivator (Sato, Tomomori-Sato et al.
2004).
Sollte TRIM46 mit seiner E3-Funktionalität negativ regulierend auf Eg1 einwirken können, so wäre
das eine tumorsuppressive Wirkung. Darüber hinaus könnte es die Proliferation in Arterien anders regulieren
als in Venen und Kapillaren, wo TRIM46 nicht vorkommt.
Das Gen Kif2a (mCG9794) als mutmaßlicher Interaktionspartner von TRIM46 ist wie dieses insbesondere
im Hippocampus exprimiert (Homma, Takei et al. 2003). Es wirkt auf Mikrotubuli und beeinflusst
darüber die Anzahl und Extension von dendritischen Nervenauswüchsen wie in einem Knock-out