Identifizierung und Charakterisierung von neuen Genen für die ...

- 143 -
regulatorische Pfad über das HIF-Protein besprochen (siehe Seite 20). Die Bildung von neuen Blutgefäßen
ist essentiell für das Tumorwachstum. Für die Bildung von Blutgefäßen ist die Aktivierung des Transkriptionsfaktors
HIF notwendig, was über einen Sensormechanismus für die Sauerstoffkonzentration
erfolgt. In diesem Sensormechanismus sind aber Eisen-Ionen Ko-Faktoren, so dass die HIF-Aktivierung
nicht nur über O2, sondern auch über die im Cytoplasma freie Konzentration an Fe 2+ getriggert werden
kann (Demidenko, Rapisarda et al. 2005). Dessen freie Konzentration wird aber vom Ferritin reguliert. Je
mehr Ferritin neu gebildet wird, desto mehr Fe 2+ zieht es aus dem Cytoplasma ab, was den gleichen Effekt
wie Sauerstoffmangel hat und zur HIF-Aktivierung führt, in Folge dessen zur besseren Versorgung eines
Tumors mit Blutgefäßen.
Die tumorfördernde
Wirkung von einer
Überaktivierung des
HIF-Pfades wurde
bereits nachgewiesen
für den Fall,
dass das VHL-Protein
durch Mutation
oder KO defekt ist
(Haase, Glickman et
al. 2001). In der
HIF-Kaskade erfüllt
dies die gleiche
Wirkung wie zu wenig
O2 oder Fe 2+ , also
zu viel Ferritin.
Abbildung 138: Mögliche Einbindung des TRIM46 in den HIF-
Regulationsweg über dessen nachgewiesene Interaktion mit Ferritin.
Der TRIM46-KO könnte die Empfindlichkeit des HIF-Weges zu
leichterer Aktivierbarkeit anheben (rechte Seite). Abgewandelt nach
(Erik Storkebaum 2004), (Ji-Won Lee 2004).
Mit seinem Einfluss auf Ferritin
könnte TRIM46 eine tumorsuppressive Wirkung haben. Tatsächlich wurden in 3 von 20 Mäusen mit
TRIM46-KO Tumore beobachtet, die sich mit einer hohen lacZ-Färbung für (im KO nicht mehr
vorhandene) TRIM46-Expression kennzeichneten. Ferritin wurde zum damaligen Zeitpunkt noch nicht
untersucht. Der Knock-out des VHL-Gens hingegen schien eine höhere Tumorinzidenz zu bewirken
(Haase, Glickman et al. 2001). Allerdings ist das VHL-Gen unmittelbar in dem HIF-Weg beteiligt,
währenddessen TRIM46 bestenfalls indirekt auf das Ferritin und dieses weiter über Fe 2+ eingreifen kann.
Hier können andere kompensatorische Mechanismen ausgleichen, da Ferritin nicht nur über seinen Proteinabbau,
sondern auch über seine Transkription und auf mRNA-Ebene reguliert werden kann von
anderen Faktoren.
Um eine mögliche, wenn auch indirekte, tumorsuppressive Wirkung überprüfen zu können, wären weitere
Experimente zur gezielten Tumorinduktion notwendig, d.h. Screens mit cancerogenen Chemikalien oder
Strahlung, die den Tieren zugeführt werden. Hierfür wäre die Tumorinzidenz von TRIM46-KO-Mäusen zu
Wildtypen statistisch zu vergleichen.
Der Knock-out des VHL-Gens zeigte neben Tumoren in der Leber auch hämorrhargische Läsionen. Solche
konnten auch beim TRIM46-KO beobachtet werden, allerdings in der Lunge. Die Penetranz war mit 3 von
10 untersuchten Tieren höher als verglichen mit den 3 (anderen) von 20 Tieren mit Tumoren.
Das Gen Fhl2 wurde als weiterer Interaktionspartner von TRIM46 mit dem Yeast-Two-Hybrid-Screen
gefunden und durch GST-Pulldown verifiziert. Eine neue Veröffentlichung fand es herunterreguliert im
entorhinalen Cortex bei Epilepsie-Patienten im Vergleich zu Gesunden (Jamali, Bartolomei et al. 2006).
Epilepsie befällt etwa 0,5% der Weltbevölkerung und hat eine starke genetische Komponente, die aber
noch nicht aufgeklärt ist, da kein verlässlicher Biomarker existiert. Ursache ist eine elektrische
Übererregbarkeit im ZNS.