Identifizierung und Charakterisierung von neuen Genen für die ...

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Publikationen sich damit beschäftigten, überrascht die Tatsache, dass keinerlei Expressionsdaten in
Wirbeltieren bekannt sind. Das Gen ist vielmehr für Hefe charakterisiert (Morikawa H 2004), (Fujioka Y
2002). Möglicherweise ging man angesichts der Expression in einem Einzeller wie Hefe davon aus, dass
das Gen eine fundamentale Funktion für eine Zelle bzw. für jede Zelle aufweisen sollte, so dass auch bei
einem Vielzeller von einer ubiquitären Expression, die vielleicht lediglich zellzyklusreguliert sein dürfte,
auszugehen wäre. Das könnte ein Grund dafür sein, dass bisher noch niemand die Motivation verspürt hat,
für das Gen eine Expressionsanalyse in einem Wirbeltier durchzuführen.
Umso erstaunlicher ist nun das in unserem Cortex-Screen gefundene Resultat, dass dieses Gen überhaupt
nicht ubiquitär vorkommt, sondern ausgezeichnet im Gehirn und Cortex exprimiert ist. Offenbar ist im
Verlaufe der Evolution die grundsätzliche Zellfunktion redundant geworden und die Genfunktion konnte
sich auf bestimmte Bereiche und Gewebe spezifizieren. Vergleicht man weiter mit den bisher bekannten
Funktionsdaten des Proteins in Hefe, so ist allerdings eine Funktion in der Entwicklung sehr nahe liegend.
Zu erwähnen wäre eine Publikation (Solmi, De Sanctis et al. 2004), die Nse1 in humaner Colon-Mucosa,
sowohl beim Gesunden als auch beim Krebs, festgestellt hat, was die Aussage der reinen Gehirnspezifität
etwas einschränkt, allerdings von uns zum Stadium der ISH E14 diese Colon-Mucosa noch nicht
nachweisbar war, so dass hier tatsächlich die Gehirnspezifität vorliegt.
Nse1 wurde mittels Yeast-Two-Hybrid-Screen als Interaktionspartner
des Spr18-Rad18 / Smc5-Smc6 – Genkomplexes gefunden
(McDonald, Pavlova et al. 2003). Dieser hat in der Hefe eine
essentielle Funktion in DNA-Reparatur-Vorgängen. Smc steht für
„structural maintenance of chromosomes“ und umfasst eine Gruppe
von 6 Proteinen, die zentrale Rollen für Chromosomen-Dynamik und
–Organisation spielen sowie untereinander hochmolekulare
Proteinkomplexe bilden können, an denen auch nicht-SMC-Proteine
assoziiert sind. Als solche sind die Nse-Proteine benannt als nicht-
SMC-Elemente. Bekannte SMC-Komplexe sind Smc2-Smc4 und
Smc1-Smc3, die auch als Condensin und Cohesin geläufig sind. In
der Zellteilung hält Cohesin die Schwesterchromatiden zusammen
und Condensin verdichtet die Chromatinstruktur durch ATPabhängige
Einfuhr positiver Supercoils in die DNA-Struktur.
Disruption von Condensin führt zu schweren Defekten
der Chromosomenkondensation und Segregation (Hirano
and Mitchison 1994; Hirano, Kobayashi et al. 1997).
Neben der Mitose spielen diese Prozesse eine Rolle bei
der X-Inaktivierung und Dosiskompensation sowie dem
Gen-Silencing durch Kompaktierung von Chromosomenabschnitten
(Martinez-Balbas, Dey et al. 1995). Bei
diesen Vorgängen kann es zu Doppelstrangbrüchen in
der DNA kommen, wie sie auch durch Strahlung
induziert werden können. In beiden Fällen fungiert
Rad18 in seinem Proteinkomplex zur Rekombinations-
Reparatur der DNA. Diese Genfunktion ist essentiell für
die Zellproliferation und Gendefekte verhindern diese.
Abbildung 135: Protein-Interaktionspartner
von Nse1 (Sergeant, Taylor et
al. 2005).
Abbildung 134: (© 2004 Garland Science).
Einmal mehr zeigt sich hier eine ubiquitäre Funktion für Zellteilungen allgemein. Entsprechend wurde für
Rad18 auch eine ubiquitäre Expression in Säugetieren festgestellt mit einer besonders starken Expression
im Hodengewebe (Masuyama, Tateishi et al. 2005). Während des Zellzyklus liegt das Maximum der
Expression in der S-Phase, jedoch verbleibt eine Restkonzentration auch in anderen Phasen.
Die meisten Veröffentlichungen über Smc5-Smc6 beschäftigen sich mit deren Funktion für die DNA-
Reparatur. Jedoch wurden kürzlich auch erste Hinweise für eine Funktion in der Genregulation durch
Chromatin-Silencing gefunden (van der Laan, Uringa et al. 2004). In Testis wurde die Lokalisation von
Rad18 auf transkriptionell inaktivierten Regionen von X- und Y-Chromosomen beobachtet. Denkbar wäre