Langerhans-Zell-Granulomatose
Langerhans-Zell-Granulomatose
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<strong>Langerhans</strong>-<strong>Zell</strong>-<strong>Granulomatose</strong><br />
ao. Univ.Prof. Dr. Judith Löffler-Ragg<br />
Schwerpunkt Pneumologie/USPH Innsbruck<br />
Universitätsklinik für Innere Medizin VI<br />
Medizinische Universität Innsbruck
Inhalt<br />
Einteilung<br />
der <strong>Langerhans</strong>-<strong>Zell</strong>-Histiozytosen (LCH)<br />
Schwerpunkt PLCH<br />
Kasuistiken
LCH<br />
Gruppe von Erkrankungen unklarer Ätiologie mit infiltrativer<br />
Proliferation/Akkumulation von LCs, systemisch oder Einzelorgan, meist in<br />
Granulom-Form<br />
„früher Histiozytosis X“, 1973 erkennt Nezelov LCs<br />
Akute disseminierte LCH (Letterer-Siwe) Multisystemerkrankung,<br />
v.a. Kleinkindalter<br />
Multifokale LCH (Hand-Schüller-Christian), ältere Kinder, junge Erwachsene<br />
Single-System Erkrankung<br />
Eosinophiles Granulom<br />
des Knochens<br />
PLCH<br />
Hautmanifestation
Art der LCs bei LCH ?<br />
<strong>Zell</strong>en, die phänotypisch<br />
den Antigen-präsentierenden <strong>Zell</strong>en<br />
der Epidermis ähneln<br />
Ursprung der <strong>Zell</strong>en eher myeloid-derived Precursors („arrays“)<br />
Akkumulieren in den distalen Bronchiolen<br />
Birbeck-Granula<br />
im Gegensatz zu Kinderformen der LCH wird die PLCH eher als<br />
polyklonale, reaktive Erkrankung betrachtet<br />
Immunohistochemischer Goldstandard: CD1a Färbung<br />
(Langerin auch exprimiert von Langerin-positiven DCs und DCs der<br />
Milz)<br />
Paul <strong>Langerhans</strong> 1868
Häufigkeit der PLCH<br />
Keine genauen Daten, vermutlich unterschätzt<br />
beim Erwachsenen Sarkoidose 20x häufiger<br />
3% der Patienten mit ILD<br />
TAZI A et al, Eur Res J 2006
LCs und normale Bronchialschleimhaut<br />
Auteur : H. Bégueret
Pathogenese der PLCH
„klinischer Musterfall?“
TS 18 a, Zufallsbefund im Thorax-Röntgen bei Musterung
Patient TS, „Musterfall“<br />
18a<br />
klinische asymptomatisch, Zufallsbefund 2008<br />
Nikotin, Zinkfieberanamnese<br />
auffälliges Thorax-Röntgen<br />
HRCT?<br />
BAL?<br />
Biopsie?<br />
Verlauf?<br />
Typisch für die PLCH<br />
Junge Raucher<br />
Häufig asymptomatisch (25%)<br />
2/3 haben trockenen Husten<br />
Selten B-Symptomatik<br />
Gipfel zwischen 20.-40.LJ<br />
A TAZI , Eur Res J 2006
Patient TS: Was sagt die Lungenfunktion?<br />
Lungenfunktion bei PLCH<br />
Normal in 10-15%<br />
In 70-90%<br />
Diffusionsstörung<br />
selten restriktiv<br />
in sehr fortgeschrittenen<br />
Fällen ausgeprägte<br />
Obstruktion möglich<br />
A TAZI , Eur Res J 2006
Patient TS: Typisches Muster im HRCT
Patient TS: Typisches Muster im HRCT<br />
Kombination aus<br />
kleine Noduli<br />
Noduli mit Kavitationen<br />
dünnwandige Zysten<br />
dickwandige Zysten<br />
zentrilobuläre Verteilung<br />
Aussparung der basalen<br />
Abschnitte<br />
TAZI A et al, Eur Res J 2006
Patient TS: Typischer BAL Befund?!<br />
BRONCHO-ALVEOLÄRE-LAVAGE<br />
<strong>Zell</strong>reichtum: 46500<br />
<strong>Zell</strong>en/m<br />
neutrophile Granulozyten 5.5 %<br />
eosinophile Granulozyten 4.0 %<br />
Alveolar-Makrophagen 89.0 %<br />
Lymphozyten 1.5 %<br />
PAM tw. mit Einschlüssen, einzelne<br />
Plattenepithelien,<br />
Beurteilung: Normale <strong>Zell</strong>verteilung:<br />
leicht erhöhter Eosinophilenanteil<br />
hierbei sind einzelne Entzündungszellen<br />
positiv CD1a,<br />
BAL bei PLCH<br />
erhöhte Makrophagenzahl<br />
Eosinophilenerhöhung<br />
Hohe Spezifität bei CD1a<br />
pos. <strong>Zell</strong>en > 5%,<br />
allerdings nur
Patient TS: Sinnhaftigkeit von FDG-PET?<br />
Aktivitätsmarker und Hinweis für<br />
extrapulmonale Manifestation<br />
Krajicek et al., CHEST 2009
Typische Immunohistochemie<br />
CD1a<br />
100x<br />
Definitive Diagnose der PLCH<br />
Chirurgische Biopsie<br />
CD1a spezifisch<br />
Case-by-case basis<br />
TAZI A et al, Eur Res J 2006<br />
Langerin<br />
400x<br />
Innsbruck
Patient TS, Verlauf über 5 Jahre<br />
DLCO 94%<br />
Komplikation 2/2013<br />
In der Nacht beim Ausgehen<br />
plötzlich Ziehen in der linken<br />
Brust, wie Muskelkater, mit<br />
Zunahme der Beschwerden<br />
über die nächsten 2 Stunden<br />
mit Beklemmungsgefühl<br />
Auswärt. KH:<br />
Spontanpneumothorax<br />
Spontanpneumothorax<br />
Erstpräsentation 10-20%<br />
Häufige Komplikation<br />
TAZI A et al, Eur Res J 2006
PLCH Verlauf allgemein<br />
50% der Patienten haben ein gutes Outcome, mit<br />
entweder Spontanremission nach Nikotinkarenz und/oder<br />
Kortison-induzierter Remission<br />
Partielle oder komplette Remission möglich<br />
10-20% haben früh bereits eine schwere Manifestation,<br />
mit wiederholtem Pneumothorax, progressiver<br />
respiratorischer Insuffizienz und/oder Lungenhochdruck<br />
30-40% haben persistierende Symptome und Konversion<br />
der Noduli in Zysten<br />
Langzeitkontrolle ist notwendig, um Exazerbationen und<br />
respiratorische Verschlechterung zu diagnostizieren.<br />
TAZI A et al, Eur Res J 2006
Patient GP, relapsierende PLCH<br />
43a<br />
Erstdiagnose einer PLCH mi<br />
VATS 1997<br />
initial Steroidresponse<br />
weiterhin Nikotinabusus<br />
klinische Progression 2002<br />
FVC 3.25 l (58 %), FEV1 2.19<br />
(46 %), FEV1/FVC 67%<br />
DLCO/VA 73 %<br />
2002
Patient GP, relapsierende PLCH
Patient GP, assoziierte PAH<br />
2002: kalkuliert systolischer PAP 110mmHg, akutes Rechtsherzversagen<br />
Therapie mit Bosentan und Tadalafil, orales Kortison, Inhalativa<br />
2012: kalkuliert systolischer PAP 80mmHg<br />
BGA: ph 7.47, pC02 39.6, p02 52.3, s02 88.1 , AaD02 40.7
Patient GP, extrapulmonale Manifestation<br />
Extrapulmonale<br />
Manifestation<br />
Knochenläsionen < 20%<br />
Diabetes insipidus (5%)<br />
Hautläsionen<br />
PAH<br />
A TAZI, Eur Res J 2006
PLCH, Therapeutische Aspekte allgemein<br />
Keine randomisierten Studien!<br />
Rare disease<br />
Spontanremissionen möglich<br />
Nikotinkarenz!<br />
Empirisch Kortison, 0.5-1mg/kg, Tapering über 6-12 Mo<br />
Chemotherapie (Vinblastin, Methotrexat) mit Kortison bei<br />
schwerer multisystemischer LCH<br />
2-chlorodesoxyadenosine<br />
Pleurodese bei rez. Pneumothorax<br />
Lungentransplantation<br />
http://www.histiocytesociety.org
Komplette Remission nach Nikotinkarenz
Patient TA, stimmt die Diagnose?<br />
51 a Mann<br />
Periphere Lymphadenopathie<br />
Makronoduläre Herde im HRCT<br />
Z.n. TBC als Kind<br />
Diagnose<br />
1. eines kleinzelligen<br />
lymphozytischen Lymphoms<br />
2. einer eosinophilen Pneumonie<br />
3. einer <strong>Langerhans</strong>zellhistiozytose<br />
markonodulär, ohne Zysten?<br />
Epiphänomen?
initial<br />
1 Mo
Immunhistochemie der CT-gesteuerten Biopsie<br />
CD1a
Jänner 2013
d1<br />
1 Mo<br />
1 Mo nach Therapie<br />
BRAF-V600E positive PLCH<br />
Response nach 1 Monat<br />
Nikotinkarenz und Kortison
Wo findet die LC <strong>Granulomatose</strong> statt?
HRCT als Aktivitätsmarker?<br />
Kim et al.,
Patient PC, Raucher-Emphysem?<br />
BRONCHO-ALVEOLÄRE-LAVAGE<br />
neutrophile Granulozyten 1.5 %<br />
eosinophile Granulozyten 1.0 %<br />
Alveolar-Makrophagen 95.5 %<br />
Lymphozyten 2.0 %<br />
einige Flimmerepithelien, einzelne PE- zum<br />
Teil mit<br />
aufgelagerten Bakterien,<br />
vereinzelt Makrophagen mit<br />
schaumartigen<br />
Zytoplasmaveränderungen, PAM tw. mit<br />
grob-granulären Einschlüssen<br />
CD1a bis 8,4%
Patient PC, Lungenfunktion
Zusammenfassung<br />
LCH ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen<br />
Ätiologie dieser Erkrankungen ist weiterhin unklar<br />
PLCH in ihrer Ausprägung und im Verlauf sehr variabel<br />
neue molekulare Erkenntnisse dürften neue Subgruppen<br />
definieren , mit neuen Therapieoptionen
Aus 3D Modell
Proliferative Erkrankung von <strong>Zell</strong>en, die phänotypisch den<br />
Antigen-präsentierenden <strong>Zell</strong>en der Epidermis ähneln<br />
Ursprung der <strong>Zell</strong>en eher myeloid-derived Precursors<br />
Aktivierende somatische BRAF Mutationen<br />
Pulmonale <strong>Langerhans</strong>zellhistiozytose, in der Regel Singel-<br />
System Erkrankung des Erwachsenen mit Raucherananamnese<br />
im Gegensatz zu Kinderformen der LCH eher als polyklonale<br />
Erkrankung betrachtet, reaktive Entzündung, laut neuen Daten<br />
jedoch „ähnlicher“<br />
Immunohistochemischer Goldstandard CD1a<br />
(Langerin auch exprimiert von Langerin-positiven DCs und DCs der<br />
Milz).
Ansammlung von <strong>Langerhans</strong>zellen und Entzündungdungszellen peribronchial in den kleinen<br />
Atemwegen, zunächst knotige Läsionen, dann zystische Destruktion, pulmonal vaskuläres<br />
Remodeling<br />
Rauchen:? Verstärkte Rekrutierung und Aktivierung bzw. veränderter Turnover von LCs in den<br />
kleinen Atemwegen; endogene Prädisposition?<br />
Lungenfunktion<br />
HRCT: charakteristische Noduli und Zysten<br />
Lungenbiopsie für definitive Diagnose<br />
Therapie: Nikotinkarenz, Immunosuppression, keine randomisierten Studien,<br />
Lungentransplantation<br />
Komplikationen: Pneumothorax, PAH, respiratorische Insuffizienz,<br />
Herkunft: ? Dendriten-Linie, Monozyten/Makrophagen-Linie?<br />
Epidemiologie: genaue Häufigkeit unklar; Kinder: 4-9 pro Million/pro Jahr; Lungenbiopsie-<br />
Kollektive wegen diffuser Lungenerkrankung. 4-5%<br />
Alter: 20-40 Jahre; keine Geschlechtsprädilektion<br />
? Mein genaues Thema: Kinder auch?<br />
Thorax-Rö: Veränderungen leicht zu übersehen, retikulonoduläres Muster, die Lungenbasen<br />
aussparend, bzw. zystische Läsionen im fortgeschrittenen Stadium<br />
HRTCT: charakteristische Verteilung
Bzw. MRI für Gehirn
HRCT als Aktivitätsmarker?
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