Skript für Biochemie - FSRmed

Biochemie
Lern- und Arbeitsskript
von Studenten für Studenten
der Fachschaft Medizin
der Universität Greifswald
4. Auflage 2004 www.fsrmed.de

Vorwort
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Biochemievorlesungen und soll somit kein Lehrbuch der Biochemie ersetzen.
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Autoren
Andreas Söhnel
Alle Rechte vorbehalten
1. Auflage 1995
2. Auflage 1995
3. Auflage 1997
4. Auflage 2004
© Fachschaftsrat Medizin der
Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald
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1. Allgemeine Einführung
Eigenschaften lebender Materie 1
Allgemeine organische Chemie 1
Grundsätzliche Reaktionstypen 1
Besonderheiten der Reaktionsabläufe im Körper 1
Proteine 1
Aufgaben von Proteinen 1
Aminosäuren 1
Einteilung der AS 2
Proteinogene AS 2
Aminosäurenachweis 2
Proteinaufbau 3
Schreibweise eines Peptids 3
Bestimmung der AS-Sequenz 3
Trennverfahren 3
Struktur eines Proteins 3
Sekundärstruktur 3
Die alpha-Helix 3
Die Superhelix am Beispiel der Kollagentripelhelix 4
beta-Struktur 4
Supersekundärstruktur 4
Tertiärstruktur 4
Disulfidbrücken 4
Ionenbeziehungen 4
Wasserstoffbrückenbindung 4
Van-der-Waals-Kräfte 4
Isopeptidbindungen 4
Thioester 4
Quartärstruktur 4
Domäne 4
Denaturierung von Proteinen 4
Prinzipien der Polypeptidkettenfaltung 5
Physikalische Eigenschaften der Proteine 5
Verhalten bei der Elektrophorese 5
Löslichkeit von Proteinen 5
UV-Absorption von Proteinen 5
Quantitative Bestimmung von Proteinen 5
Einteilung der Proteine 5
Gluthation 5
2. Enzyme
Definition 5
Bioenergetik der Enzyme 5
Energetische Kopplung 6
Aktivierungsenergie 6
Reaktionskinetik 6
Biologische Katalyse 6
Das aktive Zentrum 6
Chemische Grundprozesse bei enzymatischer Katalyse 6
Spezifität der Enzyme 7
Enzymaktivität 7
Aktivierung durch Assoziation oder Dissoziation 7
Coenzyme und prosthetische Gruppen 7
Enzymkinetik 7
Die Michaelis-Menten-Konstante 7
Herleitung der Michaelis-Menten-Gleichung 7
Aktivitätsgrößen und Enzymeinheiten 7
Umformung nach Lineweaver-Burk 8
Enzymhemmung 8
SH-Gruppenblockade 8
Komplexbildner 8
Reaktionstypen bei Enzymen mit mehr als einem Substrat 8
Allosterie 8
Allosterische Regulation 8
Bedeutung allosterischer Enzyme 8
Modelle allosterischer Enzyme 8
Multiple Formen von Enzymen 9
Nomenklatur und Klassifizierung von Enzymen
Einteilung der Enzyme nach Wirkungsort 9
Enzyme in ihrer Anwendung 9
Enzyme in der Medizin 9
Enzymausstattung 9
Verteilung der Enzyme in der Zelle 10
3. Hämoproteine
Hämoglobin (Hb) 10
Bohr-Effekt 10
CO-Bindung 10
Physiologische Isoproteine des Hb 10
Warum benötigt das Ungeborene HbE und HbF? 10
Pathologische Hb-Varianten 11
Inhalt
Myoglobin 11
Hydroperoxidasen 11
Cytochrome 11
4. Nucleinsäuren
1. Die DNA 11
Benennung 11
In der DNA gilt 11
Aufbau der DNA 12
Stabilität der DNA 12
Masse und Anteile von Histonen 12
Nicht-Histon-Proteine 12
Merkmale eukaryotischer DNA 12
Mitochondrielle DNA 12
2. Die RNA 12
RNA-Arten 12
Vergleich DNA mit RNA 13
Aufgaben in der tierischen Zelle 13
Freie Nucleotide 13
5. Bioenergetik
Woher kommt die Energie? 13
Thermodynamik 13
Biologische Oxidation 13
Wichtige Redoxreaktionen 13
Atmungskette 14
Energiebilanz der Atmung 14
Hypothesen der ATP-Entstehung 14
ATP-Synthese durch Komplex V 14
Agentien, die die oxidative Phosphorylierung inhibieren 14
Herkunft des Wasserstoff der Atmungskette 14
Nebenwege der biologischen Oxidation 15
Erkrank. durch Mutationen in mitochondrialen Genen 15
Citratzyklus 15
Pyruvat-Decarboxylase-Komplex 15
Substratkettenphosphorylierung 15
Aktivatoren und Inaktivatoren des Citratzyklus 15
Der Citratzyklus im einzelnen 15
Energiebilanz des Citratzyklus 15
Malat-Enzym 16
Stoffwechselwege, die Zwischenprodukte des Citratzyklus
verwerten
16
6. Kohlenhydrate
Allgemeines 16
Einteilung 16
Mutarotation 16
Biologisch wichtige Monosaccharidderivate 16
Disaccharide 17
Oligosaccharide 17
Polysaccharide 17
Glucosestoffwechsel 17
Vergleich zwischen Hexose und Glucokinase 17
Glycolyse 17
Emden-Meyerhof-Reaktion 17
Cori-Zyklus 17
Alkoholische Gärung 18
Energiebilanz der Glycolyse 18
Energiebilanz der Atmung 18
Hilfs- und Nebenreaktionen der Glycolyse 18
Enzymregulation durch Glucagon 18
Gluconeogenese 18
Glycolyse- und Gluconeogeneseregulation 19
Energiebilanz der Gluconeogenese 19
Glycolyse 19
Gluconeogenese 19
Verhalten einiger Enzyme des Kohlenhydratstoffwechsels 19
Pentose-Phosphat-Weg 19
Bedeutung des Pentose-Phosphat-Weges 19
Glycogenstoffwechsel 19
Glycogenolyse 19
2-Boten-Theorie nach SUTHERLAND 19
Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels 20
Blutzucker 20
Glucagon 20
Kalorischer Wert des Sauerstoffes 20
Glycogenosen 20
Stoffwechsel der Glucuronsäure 20
Galaktose 20
D-Mannose 20
L-Fructose 20
I

Laevulose = Fruchtzucker 20
Aminozucker 21
Biosynthese der Aminozucker 21
Neuraminsäuren 21
Glucosaminoglycane 21
Unterschiede zwischen Glycoproteinen und Proteoglycanen 21
Murein 21
Biosynthese des Mureins 21
Carl Woese 21
7. Lipide
Aufgaben 22
Einteilung nach Bloor 22
Allgemeiner Aufbau von Triglyceriden 22
Wachse 22
Phospholipide 22
Glycolipide 22
Steroide 22
Wichtige Steroide 22
Carotinoide 22
Lipoproteine 22
Chylomikrone 23
Krankheiten 23
Fettsäuren 23
Abbau der Fette 23
Zellmembranaufbau und -funktion 23
Lipidstoffwechsel 23
Lipolyse 23
beta-Oxidation 23
Abbau (mehrfach) ungesättigter FS 23
Abbau verzweigtkettiger FS 23
FS-Biosynthese 23
Regulation der De-novo-Fettsäuresynthese 23
Ketogenese und Ketolyse 24
Ketolyse 24
Biogenese der Lipide 24
Biogenese der Phosphatide 24
Abbau von Phospholipiden 24
Biogenese sphingosinhaltiger Lipide 24
Abbaudefekte von Lipiden 24
Cholesterol 24
Synthese der Gallensäuren 24
Aufbau der Lipoproteine 25
LDL-Rezeptoren 25
FFA (freie FS) 25
Grundsätzliche Veränderungen bei Artheriosklerose 25
Mögliche Mechanismen des Cholesterolsenkenden Effekts 25
mehrfach ungesättigter FS
Verdauung und Resorption der Lipide 25
Prostaglandine und Eicosanoide 25
Thromboxane und Leukotriene 25
Prostaglandinwirkungen 25
Potentielle medizinische Anwendung d. Prostaglandine 25
Prostazyklin PGZ2 25
Thromboxan A2 25
8. Stoffwechsel der Proteine und AS
Essentielle AS 26
Semiessentielle AS 26
Einteilung der Proteasen 26
Orte der Proteolyse 26
Extrazelluläre Proteolyse 26
Sekretin, Pancreozymin 26
Intrazelluläre Proteolyse 27
Ubiquitinabhängige Proteolyse 27
Ca2+(Calpain)-abhängige Proteolyse 27
Lysosomale Proteinabbaumechanismen 27
Determinanten, die die Lebensdauer von Proteinen bestimmen 27
Mechanismen des intrazellulären Proteinabbau 27
Schicksal der alpha-Aminogruppe 27
Transaminierung 27
Oxidative Desaminierung 27
Eliminierende Desaminierung 27
NH3-Entgiftung 27
Harnstoffzyklus 27
Enzymdefekte bei der Harnstoffsynthese 27
Primäre Decarboxylierung 27
Biogene Amine 27
Reaktionsmechanismen der PALP-abhängigen Enzyme 28
C1-Stoffwechsel 28
CO2-Verwertung in Carboxylierungsreaktionen 28
II
Inhalt
Coenzyme des C1-Stoffwechsels 28
Beziehung des AS-Stoffwechsels zum Citratzyklus 28
Bedeutung des Glycins im Stoffwechsel 28
Kreatin-Stoffwechsel in der Muskulatur 28
Glycin-Abbau 28
Alanin-Abbau 28
Serin-Abbau 28
Biosynthese des Serins aus Metaboliten des Glucose-
28
Stoffwechsels
Threonin-Abbau 28
Aspartat-Abbau 29
Prolin-, Histidin- und Arginin-Abbau 29
Glutamat-Abbau 29
Glutamin-Abbau 29
Valin-, Leucin- und Isoleucin-Abbau 29
Lysin-Abbau 29
Methionin 29
Cystein-Abbau 29
Phenylalanin und Tyrosin 29
Tryptophan 29
Genetisch bedingte AS-Stoffwechselstörungen 29
9. Nucleotidsynthese
Metabolische Funktion der Nucleotide 30
Purinsynthese 30
Regulation der Purinnucleotidsynthese 30
Pyrimidinsynthese 30
Synthese der Desoxyribonukleotide 30
Abbau von Nucleotiden und Nucleosiden 30
Nucleotidabbau 30
Abbau von Purinbasen 30
Abbau von Pyrimidinbasen 30
Bergungsstoffwechsel 30
Bergungsstoffwechsel der Purinbasen 31
Bergungsstoffwechsel der Pyrimidinbasen 31
Bergungsstoffwechsel der Nucleoside und Nucleotide 31
Zentrale Stellung von PRPP im Stoffwechsel der Nucleotide 31
10. Replikation, Transkription, Translation
Übersicht zur Entwicklung der Gentechnik 31
Dimension der DNA 31
Vergleich der DNA unterschiedlicher Arten 31
DNA-Stoffwechsel 31
Replikation 31
Enzyme des Eukaryoten und deren Aufgabe 32
Genexpression 32
Transkription 32
Ablauf der Transkription 32
Medikamente und ihre Wirkung 33
Translation 33
Translation bei Eukaryoten 33
Aktivierung von AS 33
Ablauf der Translation 33
Energie- und Zeitbedarf der Proteinbiosynthese 34
Abbau fehlgebildeter Proteine 34
Posttranslationale Modifikation 34
Ribosomenunabhängige Peptidsynthese 34
Hemmstoffe der Translation 34
Synthese von Sekretproteinen 34
Regulation der Genexpression 34
Operon-Modell 34
Regulation auf posttranskriptionale Ebene 35
Viren 35
11. Hormone
Historie 36
Einteilung der Hormone 36
Regulation der Hormonwirkung auf das Organ 36
Allgemeine Wirkungsmechanismen 36
Second messenger 37
Bestimmung von Hormonen 37
1. Hypothalamus 37
Liberine 37
Statine 37
2. Hypophyse 37
Adenohypophyse (HVL) 38
STH 38
TSH 38
ACTH 38
Gonadotropine 39
FSH 39

LH, ICSH 39
Prolactin 39
alpha-/beta-Lipotropin 39
Pars intermedia 40
CLIP 40
MSH 40
Neurohypophyse (HHL) 40
Vasopressin 40
Oxitocin 40
3. Glandula pineale 41
Melatonin 41
4. Sexualhormone 41
Männliche Sexualhormone 41
Testosteron 41
DHEA 41
Weibliche Sexualhormone 41
Follikelhormone 42
Estron, Estriol, Estradiol 42
Phytoestrogene 42
synthetische Oestrogene 42
Antioestrogene 42
Gestagene 42
Progesteron 42
synthetische Gestagene 42
Relaxin 42
Plazentahormone 42
HCG 42
Chorionmammotropin 42
Choriales Thyrotropin 42
Oestrogene der Plazenta 42
Progesterone der Plazenta 42
5. Endokrines Pankreas 43
Insulin 43
Glucagon 44
6. Gewebshormone 44
Biogene Amin 44
Serotonin 44
Tryptamin 45
Histamin 45
Dopamin 45
Oligo- und Polypeptide 45
Kinine 45
Renin-Angiotensin-System 45
7. Hormone des Duodenums und Jejunums 45
Gastrin 45
Sekretin 45
Cholezystokinin 45
GIP 45
VIP 45
Motilin 46
Enterogastron 46
Enteroglucagon 46
Substanz PP 46
Substanz P 46
Bombesin 46
Endothelin 46
EDRF 46
8. Wachstumsfaktoren 46
Lymphokine, Zytokine 46
9. Thyroidea 46
Mechanismus der Hormonsynthese 46
Kontrolle der Jodid-Aufnahme 46
Funktionen der Schilddrüsenhormone 46
Thyroxin 47
Schilddrüsendiagnostik 47
Antithyreodane Substanzen 47
Calcitonin 47
10. Parathyroidea 48
Parathormon 48
11. Thymus 48
12. Nebenniere 49
Mark
Bildung der Catecholamine 49
Kontrolle der Catecholamine 49
Abbau der Catecholamine 49
Noradrenalin 49
Adrenalin 49
Sympathikomimetika 49
Sympathikolytika 49
Rinde 49
Glucocorticoide 49
Inhalt
Cortisol 49
Synthetische Glucocorticoide 50
Mineralocorticoide 50
Aldosteron 50
Antagonisten des Aldosterons 50
ANF (Atriales natriuretisches Hormon) 50
Antialdosteron 50
Sexocorticoide 50
Krankheiten der NNR 50
Funktionsdiagnosen der NNR 51
Überblick über die Beteiligung der Hormone an verschiedenen
Prozessen
51
12. Vitamine
Lipophile Vitamine 51
Vitamin A 52
Vitamin D 1, 2, 3 52
Vitamin E 53
Vitamin K 1, 2, 3 53
Wasserlösliche Vitamine
Thiamin (Vitamin B1) 54
Riboflavin (Vitamin B2) 54
Nicotinamid (Vitamin B3) 54
Pyridoxal (Vitamin B6) 54
Pantothensäure (Vitamin B7) 55
Biosynthese des CoA 55
Thioctsäure (Vitamin B8) 55
Biotin (Vitamin B9) 55
Folsäure (Vitamin B11) 56
Cobalamin(Vitamin B12) 56
Vitamin C 57
Vitaminähnliche Stoffe 57
Cholin 57
Carnitin 57
Inositol 57
Essentielle FS 57
Flavinoide 57
p-Aminobenzoesäure 57
13. Elektrolyte und Mineralhaushalt
Wasser- und Elektrolythaushalt 58
Verteilung in den Organen 58
Verteilung im Körper 58
Funktionen des Wassers im Körper 58
Wasseraustausch im Körper 58
Störungen des Wasserhaushaltes 58
Elektrolythaushalt 58
Ursachen der ungleichen Verteilung 58
Säure-Base-Haushalt 59
Hydrogencarbonatpuffer 59
Proteinpuffer 59
Phosphatpuffer 59
Störungen des Säure-Base-Haushaltes 59
Gesamtelektrolytbestand 59
Natrium 59
Kalium 59
Chlorid 59
Magnesium 59
Calcium 60
Phosphat 60
Schwefel 60
Spurenelemente 60
Eisen 60
Fe-bindende Proteine 61
Fe-Speicher 61
Fe-Ausscheidungen 61
Eisenbestand und Stoffwechsel beim Menschen 61
Kupfer 61
Zink 62
Zn-Mangel beim Menschen 62
Mangan 62
Kobalt 62
Molybdän 62
Selen 62
Chrom 62
Fluor
Arsen 62
Jod 62
14. Regulation des Stoffwechsels
Allgemeines 62
III

Harnstoffzyklus 63
Regelkreise 63
Regulationsebenen 63
Enzymmuster 63
Fließgleichgewicht 63
Kompartimentierung 63
Metabolische Zonierung des Leberparenchyms nach
64
JUNGERMANN
Phosphorylierunspotential 64
Oxydoreduktionspotential 64
Zusammenfassung von Hormonwirkungsweisen 64
Second-Messenger-Bildung 64
Überall vorkommende Schlüsselverbindungen 64
Stoffwechsel im Tagesablauf 65
Resorptionsphase (Mahlzeit) 65
Postresorptionszeit (Fasten) 65
15. Spezifischer Schutz
Allgemeines 65
Antikörper 66
Aufbau 66
Eigenschaften der Immunglobuline 66
Komplementaktivierung 66
Klassische Komplementaktivierung 66
Alternative Komplementaktivierung 66
16. Neurotransmitter
Acetylcholin 66
Serotonin 66
Meskalin 66
Weitere Neurotransmitter 66
17. Biochemie der Gewebe und Organe
1. Muskulatur 67
Zusammensetzung 67
Proteine der Muskulatur 67
Aktin 67
Myosin 67
Tropomyosin 67
Troponine 67
Ablauf der Muskelkontraktion 67
Zellmotilität 67
2. Bindegewebe 67
Kollagentypen 67
Biosynthese des Kollagens 67
Störungen des Kollagenstoffwechsels 67
3. Knochen 67
Bestandteile 67
Mineralisation 67
Knochenerkrankungen 68
Kollagendefekte 68
Proteoglycandefekte 68
Mucopolysaccharidspeicherkrankheiten 68
4. Niere 68
Hormonelle Steuerung 68
Medikamente der Diurese 68
Nierenfunktionsstörungen 68
Hormonwirkung der Niere 68
5. Blut 68
Funktionen 68
Zusammensetzung 68
Erythrozyten 68
O2- und CO2-Transport des Erys 68
RAPOPORT-LÜBERING-Weg 69
Regulation 69
Aufgaben der Glycolyse 69
Reduktive Prozesse im Erythrozyten 69
Überlebensdauer der Erys in verschiedenen
69
Konservierungslösungen
Häm-Synthese und -Abbau 69
Porphyrien = Störungen der Hb-Synthese 69
Hyperbilirubinämie 69
Plasma 69
Proteine und ihre Funktionen 70
Blutgerinnung 70
Faktoren der Blutgerinnung 70
6. Blutgerinnung 70
Bedeutung des Thrombins 70
Thrombozyten 71
Funktionen der Thrombozyten 71
Rolle des Endothels 71
IV
Inhalt
Fibrinolyse = Plasminogen-Plasmin-System 71
Plasminogen 71
Störungen der Hämostase 71

1. Allgemeine Einführung
Eigenschaften lebender Materie
- Organisation in Zellen
- kompliziert aufgebaute Strukturen durch Makromoleküle und
organische Stoffe
- erheblich höherer Ordnungsgrad biologischer Strukturen
- Aufbau überwiegend aus organischen Kohlenstoffverbindungen
- Selbstaufbau von Zellen
- Stoff- und Energieaustausch
- Stoffum- und abbau
- Energiegewinnung und -verwertung
Die chemischen Reaktionen werden von Biokatalysatoren
gesteuert, die in der Zelle gebildet und abgebaut werden (da
Druck und Temperatur konstant sind). Auch besitzen lebende
Systeme die Fähigkeit zur Selbsterneuerung und besitzen dadurch
eine höhere Ökonomie.
Allgemeine organische Chemie
Einfache Kohlenwasserstoffe haben nur begrenzte Möglichkeiten
zu reagieren. Durch funktionelle Gruppen erhöhen sich
diese aber um ein Vielfaches:
-OH Hydroxylgruppe Alkohole, Phenole
-SH Sulfhydrylgruppe Mercaptane
-OR Alkoxygruppe Äther
-SR Thioäther
-C=O Carbonylgruppe Aldehyde, Ketone
-COOH Carboxylgruppe Carbonsäuren
-SO3H Sulfonsäuregruppe Sulfonsäure
-NH2 Aminogruppe Amine
-CONH2 Säureamidgruppe Amide
=NH Iminogruppe Imine
Weitere wichtige Bestandteile sind Ringsysteme der verschiedensten
Art: Homo-/Heterozyklen, Steranringsysteme, usw.
Grundsätzliche Reaktionstypen
1) Oxidation:
- Dehydrierung
- O2 als Reaktionspartner selten
2) Gruppenübertragung:
- Transfer chemischer Gruppen von einem Molekül auf ein
anderes
3) Spaltungsreaktionen:
- vorwiegend hydrolytisch (H2O wird verbraucht)
- selten phosphorolytisch
- bei Ausbildung einer Doppelbindung nicht hydrolytisch
4) Additionsreaktionen:
- häufig an Doppelbindungen
5) Isomerisierung
- z.B. Umwandlung von Glucose in Fructose
6) Epimerisierung (Umlagerung von OH-Gruppen)
7) Mutasen (Umlagerung von Resten)
Besonderheit der Reaktionsabläufe im Körper
Im Vergleich zur organischen Chemie sind die Reaktionsabläufe
im Körper wesentlich limitierter und sie sind so gut wie immer
katalysiert.
Es herrscht ein:
- wäßriges Milieu
- konstante Temperatur von 37°C
- konstanter Druck von 100 kPa
Proteine
Proteine erfüllen verschiedene Aufgaben:
Definition:
Proteine sind lineare, nicht verzweigte Polykondensationsprodukte
von Aminosäuren.
Von den rund 300 existierenden Aminosäuren sind nur 20 am
Proteinaufbau beteiligt. Sie heißen proteinogene Aminosäuren.
1. Allgemeine Einführung
Aufgaben von Proteinen
Proteinart Aufgabe Beispiel
Enzyme Katalysatoren
Hormone Regulatoren
Transportproteine
Hämoglobin O2-Transport im Blut
Serumalbu- Metall- und Fettminsäuretransport
im Blut
β2-
Lipoproteine
Lipidtransport im Blut
Fe-bindendes
Globulin
Fe-Transport im Blut
Schutzproteine Antikörper,
Komplement
Immunantwort
Fibrinogen,
Thrombin
Blutgerinnung
Kontraktile Pro- Aktin, Myo- Muskelkontraktion
teinesin
Strukturproteine Kollagene fibrilläres Bindegewebe
Elastin elastisches Bindegewebe
α-Keratin Haar, Haut
Mucoproteine Schleim, ZelloberflächenMembranproteine
Membranaufbau
Aminosäuren
Bis auf Glycin sind alle Aminosäuren optisch aktiv (D-L-
Enantiomerie), da das α-C-Atom asymmetrisch substituiert ist
(Prolin hat keine alpha-Aminogruppe, dafür aber einen heterozyklischen
Ring). Die D-Aminosäuren werden in der Leber
sofort abgebaut, so daß nur L-Aminosäuren für den Aufbau von
Proteinen verwendet werden. Sie sind Ampholyte (Brönstedt),
besitzen also einen Säure- (-COOH) und einen Basencharakter (-
NH2).
Die -NH2-Gruppe und die -COOH-Gruppe bedingen, daß
Aminosäuren schwache Elektrolyte sind. Sie haben Puffereigenschaften.
Darum gilt für AS die HENDERSON-
HASSELBALCH-GLEICHUNG:
pH = pK + lg [A]
[HA]
Dementsprechend haben AS 2 Pufferbereiche, die sich nicht
überlappen. Der Isoelektrische Punkt liegt zwischen den beiden
pK-Werten.
Definition für den Isoelektrischer Punkt:
Das ist der pH-Wert, bei dem ein Protein nach außen hin
neutral ist, weil die Anzahl der negativen und positiven Ladungen
des Proteins gleich ist und sich somit aufheben. Es
kommt dadurch zu keiner weiteren Wanderung im elektrischen
Feld.
Bei zusätzlichen funktionellen Gruppen, die den pH-Wert
beeinflussen können, muß daran gedacht werden, daß sich
Ladungen auch aufheben können.
MERKE:
Saure Aminosäuren puffern am Isoelektrischen Punkt, der
zwischen pKS 1 und pKS 2 liegt. Die beiden -COOH-Gruppen
zeigen verschiedene Ionisationsverhalten und haben darum
verschiedene pKS-Werte.
Basische Aminosäuren puffern am Isoelektrischen Punkt, der
zwischen pKB 1 und pKB 2 liegt.
Die proteinogenen Aminosäuren sind alle α-L-Aminosäuren.
Das bedeutet: Die -COOH-Gruppe und die -NH2-Gruppe stehen
am α-C-Atom. Die -NH2-Gruppe wird links vom C-Atom geschrieben.
1

2
COOH
NH2 C H
L-α-AS
Einteilungen der Aminosäuren
Es gibt verschiedene Einteilungsprinzipien für die proteinogenen
Aminosäuren:
Prinzip 1:
Nach Rest:
- aliphatisch
- cyclisch
- schwefelhaltig
Proteineogene AS
Rest apolar:
Glycin (Gly; G)
H
H C COOH
NH2 Alanin (Ala; A)
CH3 H
C COOH
NH2 Valin (Val; V)
CH3 H
CH C COOH
CH3 NH2 Leucin (Leu; L)
CH3 CH
CH3 CH 2
H
C
NH 2
COOH
Isoleucin (Ile; I)
H
CH3 CH2 CH C COOH
CH3 NH2 Prolin (Pro; P)
N
H H
COOH
Phenylalanin (Phe F)
CH2 H
C COOH
NH2 Tryptophan (Trp W)
CH 2 C
N
H
H
NH 2
COOH
Phenylring
Indolgruppe
1. Allgemeine Einführung
Methionin (Met M)
CH 3
S
CH 2
CH 2
H
C
NH 2
- hydroxylhaltig
Prinzip 2:
Nach Ladung des Rests:
- polar = hydrophil
- apolar = hydrophob
Diese folgenden Aminosäuren müssen auswendig gelernt werden!
Die Abkürzungen in Klammern sind international gebräuchlich.
Die einzelnen Buchstaben kennzeichnen die AS in
der neuen Nomenklatur.
COOH
-SH-Gruppe
Rest polar:
1.) ungeladene Seitenketten:
Serin (Ser; S)
H
-OH-Gruppe
HO CH2 C COOH
NH 2
Threonin (Thr; T)
CH 3
OH H
C C COOH
H
NH 2
Cystein (Cys; C)
HS
CH 2
H
C
NH 2
Tyrosin (Tyr; T)
HO
COOH
CH 2
Asparagin (Asn; N)
NH2 C
O
CH 2
H
H
C
NH 2
C COOH
NH 2
C
-OH-Gruppe
-SH-Gruppe
Phenylrest
-CONH2
γ-Säureamid
Glutamin (Gln; Q) -CONH2
HO
H δ-Säureamid
C CH2 CH2 C CO
O NH2 2.) geladene Seitenketten:
Saure Aminosäuren:
Asparaginsäure (Asp;
D)
HO
H
C CH2 C COOH
O NH2 Im Bindegewebe kommen Aminosäuren vor, die keinen genetischen
Code besitzen. Sie werden am Endoplasmatischen Retikulum
hydroxyliert:
Hydroxylysin (von Lysin)
Hydroxyprolin (von Prolin)
Außerdem kommen im Bindegewebe vor:
Desmosin
Isodesmosin
Die Seitenketten unterliegen vielen Vorgängen. Sie können
methyliert werden (Lysin, Histidin, Arginin), acetyliert werden
(Lysin, Serin). Phosphorylierungen und Carboxylierungen
finden ebenso statt.
Methylenierung: Lys, His, Arg, Ala
Acetylierung: Lys, Ser
-COOH
γ-Gruppe
Glutaminsäure (Glu; -COOH
E)
δ-Gruppe
HO
H
C CH2 CH2 C CO
O NH2 Basische Aminosäuren:
Lysin (Lys; K)
NH 2
(CH2) 4
H
C COOH
NH 2
Arginin (Arg; R)
NH 2
C
NH
NH
H
(CH 2) 3 C
Histidin (His; H)
N
N
H
H
NH
CH2 C COOH
NH2 -NH2-
Gruppe
Harnstoffrest
Imidazolgruppe
Phosphorylierung: Ser, Thr, Tyr
Carboxylierung: Glu (gamma-Carboxy-Glutamat)
Einige Aminosäuren treten im Stoffwechsel, aber nicht in der
Proteinsynthese auf (sogenannte nichtproteinogene AS):
Homocystein, Homoserin, Dihydroxyphenylalanin, 5-
Hydroxytryptophan. Ornithin und Citrullin sind Stoffwechselprodukte
des Harnstoffzyklus. Auch die Decarboxylierungsprodukte
der AS, die biogenen Amine, spielen
im Organismus eine wichtige Rolle, z.B. als Botenstoff im ZNS
(GABA). Aber dazu später mehr.
Aminosäurenachweis
Ninhydrinreaktion: Ninhydrin reagiert mit einer Aminosäure zu
reduziertem Ninhydrin. Dabei gibt die Aminosäure ihre stickstoffhaltige
Gruppe an das Ninhydrin ab. Von der Aminosäure

leibt das nächst niedrige Aldehyd und CO2 übrig. Ein weiteres
Ninhydrin bildet mit dem reduzierten Ninhydrin einen blauen
Farbstoff.
Proteinaufbau
Die Aminosäuren der Proteine sind über Peptidbindungen
miteinander verknüpft. Dies geschieht durch Kondensation:
Aminosäure (AS) + Aminosäure = Peptid (Protein) + Wasser
H2O R1 NH2 C C
H
O
OH
+ R2 NH2 C C
H
O
OH
R1 C
H
O
C N
H
H
C
R2 C
O
OH
Die Mesomerie bedingt, daß in der Säureamidebene keine freie
Drehbarkeit herrscht. Mit Ausnahme von Prolin besteht meistens
die trans-Konformation.
Am alpha-C-Atom ist die Drehbarkeit prinzipiell gegeben, die
Peptidebenen behindern sich aber gegenseitig so, daß keine
Drehung stattfindet.
Kondensieren zwei AS entsteht ein Dipeptid, kondensieren 3
dementsprechend ein Tripeptid. Peptide aus 4 - 10 AS-Resten
werden ganz allgemein als Oligopeptide, Verbindungen aus
mehr als 10 AS-Resten Polypeptide genannt. Bei mehr als 100
AS spricht man von Proteinen, obwohl hier der Übergang fließend
ist.
Schreibweise eines Peptids
Es gilt: Nutzt man den vollen Namen der AS, so wird die Endung
-yl an diejenige AS angehängt, der seine Carbonylgruppe
zur Ausbildung der Peptidbindung beisteuert, z.B. Glycylalanin.
Wird eine Kurzbezeichnung der AS genutzt, schreibt man in
Richtung des Verlaufs der Peptidbindung von C=O nach NH.
Die AS mit der freien Aminogruppe links und die mit der freien
Carboxylgruppe rechts. Das N-terminale Ende steht links, das Cterminale
rechts. Ein Pfeil gibt die Verlaufsrichtung an.
Beispiel:
Ala → Gly → Asp → Cys
Der Pfeil ist besonders bei cyclischen Peptiden wichtig.
Die Abfolge der Aminosäuren im Protein ist äußerst wichtig. Sie
ist
a) genetisch determiniert und
b) konformationsbestimmend.
Sie gibt einen Überblick über die Gesetzmäßigkeit zwischen
Sequenz, Konformation und Funktion. Die Aminosäureabfolge
hilft auch bei der Erstellung evolutionärer Stammbäume. Dabei
werden variante (veränderbare) und invariante (nicht veränderbare)
Aminosäuren bestimmt. Auch kann man über die
molekulare Basis der biologischen Aktivität eines Proteins zu
ermitteln.
Im Vergleich eines Proteins (Cytochrom c) verschiedener Lebewesen
hat man herausgefunden, daß nicht alle Aminosäuren eines
Proteins austauschbar sind. Vielmehr gibt es für die Funktion
eines Proteins essentielle = invariante Aminosäuren. Andere
können beliebig ausgetauscht werden. Sie sind variant und
bestimmen nicht die Funktion.
Bestimmung der Aminosäuresequenz
Die Bestimmung der Aminosäuresequenz erfolgt auf verschiedenen
Wegen.
1) Endgruppenbestimmung:
Die N-terminale Aminosäure wird chemisch vom Protein abgetrennt.
Dies geschieht mit 2,4-Dinitro-1-fluorobenzol oder
Dansylchlorid.
2) EDMAN-Abbau : Dies ist heute die Methode der Wahl. Auch
hier wird mit Hilfe von Phenylthiocyanat (PTC; Phenylsenföl)
die N-terminale Aminosäure markiert und danach hydrolytisch
vom Protein abgespalten. Mit dieser Methode kann man bis zu
50 Zyklen fahren. Größere Proteine müssen also zunächst in
kleinere Bruchstücke zerlegt werden. Dies kann spezifisch auf
zwei weisen erreicht werden:
1) enzymatisch: Bestimmte Enzyme spalten nur ganz bestimmte
Peptidbindungen:
Trypsin spaltet nur die Bindung zwischen Lysin und Arginin,
1. Allgemeine Einführung
Chymotrypsin nur vor Valin und hinter Arginin (Reihenfolge
beachten).
Die Staphylokokkenprotease greift an der Carboxylseite der
Asparaginsäure an.
2) chemisch:
Bromcyan greift an der Carboxylseite des Methionins an.
Hydroxylamin trennt die Asparagin-Glycin-Bindung.
Überlappende Peptidstücke liefern die Infromationen über die
Reihung der Bruchstücke.
z.B.: Nach einer tryptischen Peptidspaltung eines Proteins
erhält man 2 neue Stücke:
Ala-Ala-Trp-Gly-Lys und Thr-Asn-Val-Lys.
Die Kenntnis, daß Trypsin nur zwischen Lys und Ala spaltet,
versetzt uns in die Lage, das Protein zu rekonstruieren:
Thr-Asn-Val-Lys-Ala-Ala-Try-Gly-Lys
Eine chymotryptische Spaltung hätte diese Bruchstücke ergeben.
Thr-Asn und Val-Lys-Ala-Ala-Trp und Gly-Lys
Trennverfahren
Meistens liegen Proteine in einem Gemisch vor. Bevor ein
Protein bestimmt werden kann, muß es aus dem Gemisch herausgeholt
werden.
Dies gelingt mittels der Chromatographie.
1) Verteilungschromatographie
2) Adsorptionschromatographie
3) Ionenaustauschchromatographie
4) Gel- oder Molekularsieb
Struktur eines Proteins
Primärstruktur eines Proteins:
Abfolge der Aminosäuren vom N-terminalen zum Cterminalen
Ende.
Sekundärstruktur:
Anordnung der Peptidbindungen im Raum ohne Berücksichtigung
der Seitenketten (dies geschieht durch die Ausbildung
von Wasserstoffbrückenbindungen).
Supersekundärstruktur:
Bestimmte Sekundärstrukturen stabilisieren sich gegenseitig.
Es entsteht die Supersekundärstruktur.
Tertiärstruktur:
Anordnung der Peptidbindungen und der Seitenketten im
Raum.
Domäne:
Abschnitt der Peptidkette, der sich unabhängig von anderen zu
einer stabilen Tertiärstruktur falten kann.
Quartärstruktur:
Durch nicht kovalente Bindungen verbundene Untereinheiten
eines Proteins.
Sekundärstruktur
Innerhalb einer Proteinkonformation treten periodische Strukturelemente
auf:
1) Schraubenstruktur: α-Helix
2) Faltblattstruktur: β-Helix
3) Haarnadelbiegung: β-turns = β-Schleifen (n+3, d.h., daß in
einer Kette eine AS und die dritte darauffolgende diese Struktur
ausbilden. Meist ist Prolin daran beteiligt.)
4) Ω-Schleifen: bestehend aus 5 AS in Polypeptidkette, die
den Verlauf der Kette drastisch ändern
5) Knäuel: Man findet keine beschreibbaren Eigenschaften,
aber definierte Strukturen: „alles, was nicht unter Helix oder
Faltblatt fällt“ !kein Zufallsknäul!
6) coiled coils: superspiralisierte Helix
Z.B.: Kollagentripel-Helix, Doppelhelix des Myosins, tripelhelikale
Strukturen im Fibrinogen, Keratinhelix
Die α-Helix
Diese Helix ist eine auf eine Zylinderoberfläche gewickelte
Kette. Sie ist meistens rechtsgängig (n+4 Wasserstoffbrückenbindung).
Der Abstand zwischen zwei Windungen heißt Identitätsperiode
(p). Bei der α-Helix beträgt p = 0,54 nm. Daraus
folgt, daß pro Windung 3,6 Aminosäurereste aus der Ebene
herausragen.
3

Die Helix ist relativ spannungsfrei, weil die sich ausbildenden
Wasserstoffbrücken parallel zur Zylinderoberfläche liegen,
sogenannte intrachenare Wasserstoffbrückenbindungen.
MERKE:
Prolin unterbricht jede klassische Helix.
Die Superhelix am Beispiel der Kollagentripelhelix
Treten mehrere Polypeptide mit helicaler Struktur zusammen
und verdrillen sich seilartig, kommt es zur Ausbildung sogenannter
Superhelices. Ein Beispiel ist die Kollagentripelhelix.
Das Grundmolekül Tropokollagen bildet linksgängig Einzelhelices
mit p = 1 nm (keine klassische α-Helix). Die Einzelhelices
bilden rechtsgängige Stränge aus 3 Einzelsträngen. Durch gestaffeltes
Überlappen des Tropokollagens bilden sich Faserstrukturen.
α-Keratintripelhelix: Sie besteht aus 3 α-Helices und ist linksgängig,
p = 0,51 nm.
- 2 Doppelwendeln bilden ein Protofilament.
- 11 Protofilamente bilden eine Protofibrille ∅ 2 nm
- 4 Protofibrillen bilden eine Mikrofibrille ∅ 8 nm
- eine Makrofibrille hat einen Durchmesser von 200 nm
Bei Dehnung in feuchter Wärme und Spaltung der Disulfidbrücken
geht die α-Helix in β-Struktur über (Dauerwelle).
β-Struktur = Faltblattstruktur
Peptidketten lagern sich nebeneinander und bilden Wasserstoffbrücken
untereinander aus (es bildet sich ein Rost).
Diese „Blätter“ falten sich zick-zackförmig, wobei die Ebenen
der Peptidbindungen Winkel bis zu 90° zueinander bilden können.
Die Faltstellen liegen an den α-C-Atomen, nicht an den
Peptidbindungsstellen, sondern liegen „in der Wand der Blätter“.
Die Reste ragen nach oben und unten aus der Faltungsebene
heraus.
Darüber hinaus unterscheidet man noch ein paralleles von einem
antiparallelen Faltblatt. Faltblattstrukturen werden durch Wechselwirkungen
mit benachbarten Polypeptidketten, die ebenfalls
als Faltblatt vorliegen, stabilisiert. Diese können parallel (die
Richtung der Ausbildung der Peptidbindung ist für beide Ketten
gleich) oder antiparallel ausgebildet sein. Im Gegensatz zur
alpha-Helix bilden sich interchenare Wasserstoffbrücken aus.
Merke:
Die Wasserstoffbrücken liegen in der α-Helix innerhalb der
Peptidkette = intrachenar und im Faltblatt zwischen zwei Ketten
= interchenar.
Supersekundärstruktur
Man unterscheidet 4 verschiedene Typen: hauptsächlich alpha,
alpha und beta, beta oder beta-alpha-beta-alpha-Struktur. Die
Supersekundärstruktur stellt einen Übergang zur Tertiärstruktur
dar.
1) α-Proteine bestehen vorrangig aus antiparallelen α-Helices.
2) β-Proteine bestehen hauptsächlich aus antiparallelen Faltblattstrukturen.
3) α-β-Proteine enthalten häufig β-α-β-Motive.
4) sonstige
Tertiärstruktur
Die Wechselwirkungen der Reste untereinander und deren
räumlichen Auswirkungen werden als Tertiärstruktur zusammengefaßt.
Dazu gehören:
a) Disulfidbrücken
b) Ionenbeziehungen
c) Wasserstoffbrückenbindung
d) van der Waals-Kräfte
e) Isopeptidbindung
f) Thioester
g) hydrophobe Wechselwirkungen
Disulfidbrücken
Diese können nur entstehen, wenn sich zwei Cysteinreste
treffen. Die Brücke ist auch gegenüber pH-Schwankungen sehr
stabil.
4
1. Allgemeine Einführung
Ionenbeziehungen
Diese sind durch das Bestreben, eine Hydrathülle zu bilden,
relativ unwirksam.
Wasserstoffbrückenbindung
Diese bildet sich immer dort aus, wo sich ein H-Atom zwischen
zwei negativen Ionen befindet, meist Sauerstoff. Es treten elektrostatische
Wechselwirkungen auf. Die Bindungsenergie der
Wasserstoffbrücken ist kleiner als die einer kovalenten Bindung,
aber durch die hohe Anzahl von Wasserstoffbrücken ist diese
Bindung sehr stabil.
Van-der-Waals-Kräfte
Diese wirken zwischen hydrophoben Gruppen. Durch ständige
Elektronenbewegung im Atom werden kleine Dipolmomente
erzeugt, die sich anziehen. Durch diese hydrophoben Effekte
wird das Wasser aus dem Inneren des Proteins verdrängt. Voraussetzung
für das Zustandekommen der Kräfte ist ein äußerst
geringer Abstand zwischen den hydrophoben Gruppen.
Isopeptidbindungen
Diese sind äußerst selten an der Konformation beteiligt. Sie
geben dem Protein besondere mechanische Festigkeit und
proteolytische Resistenz (Fibrin). Die α-C-Atome sind nicht an
der Peptidbindung beteiligt.
Thioester
Diese sind sehr selten. Sie kommen im α-2-Makroglobulin vor.
O H
R1 C S C
H
R2 Quartärstruktur
Proteine mit M> 60.000 sind aus mehreren Polypeptidketten (=
Untereinheiten) zusammengesetzt, die sich gegenseitig beeinflussen
und so die Quartärstruktur ausbilden. Die Untereinheiten
sind durch nicht-kovalente Bindungen verbunden und können
identisch sein. Das zusammengesetzte Protein wird Oligomer
genannt. Über Wasserstoffbrückenbindungen, hydrophobe
Wechselwirkungen und Ionenbeziehungen werden die Untereinheiten
verknüpft. Somit wird gewährleistet, daß kooperative
Beziehungen zueinander treten können, z.B. wie im Hämoglobin.
Die dreidimensionale Anordnung der Polypeptidkette wird
durch das Zusammenwirken aller geordneten (alpha, beta,
turns,...) und weniger geordneten Kettenabschnitten bestimmt.
Abhängig ist die räumliche Struktur auch von den Wechselwirkungen
mit dem umgebenden Milieu, wobei immer ein Zustand
höchster Stabilität eingenommen wird.
Domäne
Sie sind funktionell autonome Strukturen einer Polypeptidkette.
Strukturelle Domänen sind geometrisch getrennte globuläre Einheiten
einer Polypeptidkette.
Denaturierung von Proteinen
Unter Denaturierung versteht man die Auflösung der konformationstabilisierenden
Bindungen. Das hat zur Folge, daß das
Protein seine natürliche Form und seine Funktion verliert.
Eine Denaturierung ist prinzipiell reversibel. Dabei kommt es
aber auf die Art der Denaturierung und des Proteins an.
Die Denaturierung kann verschieden erreicht werden:
1) physikalisch:
- Temperatur > 40 °C
- Licht verschiedener Wellenlängen (IR, UV)
- Röntgen- und ionisierende Strahlung
- hoher Druck > 1.000 kPa
2) chemisch:
- pH-Änderung
- nicht-kovalente Bindungen unterbrechende Substanzen:
a) Protonen
b) Hydroxylgruppen (Harnstoff, Guanidin-HCl)
- Reduktion/Oxidation von Disulfidbrücken
- Zugabe von Metallsalzen

Prinzipien der Polypeptidkettenfaltung
Die Aminosäuresequenz definiert die Proteinkonformation und -
faltung.
Die Stabilisierungsenergie für die native Konformation ist sehr
gering (∆G = - 40 kJ/mol).
Die Faltung kann über Intermediärzustände erfolgen, wobei die
Struktur der Intermediären instabil ist. Bestimmte Proteine
unterstützen bzw. katalysieren die Faltung (Chaperone).
Physikalische Eigenschaften der Proteine
Geladene Kolloide haben durch ihre verschiedenen Gruppen in
den Seitenketten mehrere pH-Bereiche (pH-Werte können nicht
formuliert werden, weil sich die funktionellen Gruppen überlappen).
Verhalten bei der Elektrophorese
Auftrennung geladener Partikel im elektrischen Gleichstromfeld.
Liegt der pH-Wert am Isoelektrischen Punkt des Proteins, wandert
es nicht im elektrischen Feld, weil am IP die positiven wie
negativen Ladungen sich aufheben.
Liegt der pH-Wert über dem Isoelektrischen Punkt, dann wandert
das Protein zum positiven Pol (Kathode).
Liegt der pH-Wert unter dem Isoelektrischen Punkt, dann wandert
das Protein zum negativen Pol (Anode).
Zur Reinheitsbestimmung eines Proteins wendet man die isoelektrische
Fokussierung an. Durch synthetische Ampholyte wird
ein pH-Gradient aufgebaut. Das Protein wandert zu dem Punkt,
wo sein Isoelektrischer Punkt liegt.
Proteine, die als Kolloid vorliegen, üben im wäßrigen Milieu
einen Druck aus. Er wird „kolloid-osmotischer Druck“ genannt
(bewirkt Reabsorption von Gewebsflüssigkeit).
Kolloide können eine semipermeable Membran nicht überwinden.
Es kommt zu einem Ungleichgewicht (Niere/Ultrafiltration)
Nach DONNAN ist das Produkt der Anionen mit den Kationen
auf beiden Seiten der Membran gleich groß. In lebenden Organismen
sind reine Donnanverteilungen sehr selten, weil Pumpen,
die in den Zellmembranen lokalisiert sind, Ionen aus der Zelle
heraus oder in sie hinein transportieren. Über die so aufgebauten
Gradienten kann Arbeit geleistet werden (ATP-Bildung).
Löslichkeit von Proteinen
ist abhängig von:
- pH-Wert: Am Isoelektrischen Punkt ist ein Protein am schlechtesten
löslich und am leichtesten denaturierbar.
- Ionenkonzentration des Lösungsmittels:
Wichtig ist die Ionenstärke m des Lösungsmittels, um ein
Protein zu lösen.
Einsalzeffekt: In einer salzarmen Lösung ist das Lp für Proteine
sehr gering, da keine Hydrathüllen gebildet werden können. Das
Protein fällt als Bodenkörper aus. Gibt man aber nun Neutralsalze
hinzu, kann man die langsame Auflösung beobachten, da die
Salze Hydrathüllen mit den Proteinen bilden.
Aussalzeffekt: Bei einer bestimmten Ionenkonzentration fallen
die Proteine aus. Diesen Effekt kann man zur Proteingemischtrennung
nutzen (selektive Fällung).
Dipolmoment: Proteine mit kleinem Dipolmoment werden leicht
von Wasser abgeschirmt und werden so gelöst.
2. Enzyme
1. Allgemeine Einführung
Proteine mit großem Dipolmoment können von Wasser nicht
mehr abgeschirmt werden. Um diese zu lösen, müssen dem
Wasser Ionen in Form von Salz zugefügt werden. Die Salze
lagern sich an das Protein an und bringen dabei ihre eigene Hydrathülle
mit.
UV-Absorption von Proteinen
1) Absorptionsmaximum durch die Peptidbindung liegt bei 220
nm
2) Absorptionsspektrum durch Tryptophan, Tyrosin liegt bei 280
nm usw.
Zur Proteinbestimmung wird das charakteristische Absorptionsspektrum
genutzt.
Quantitative Bestimmung von Proteinen
BIURET-Reaktion
Es werden Peptidbindungen dargestellt, indem sie mit Cu 2+ -Ionen
einen Komplex bilden. Photometrisch wird dann die Anzahl
der Bindungen ermittelt.
Beispiel:
Durch Erhitzen von Harnstoff entsteht Biuret und NH3. Die
zwei Harnstoffmoleküle sind durch eine Peptidbindung verknüpft.
Durch Zugabe von Cu 2+ -Ionen bildet sich ein violetter
Farbkomplex.
Einteilung der Proteine
1) Löslichkeit
a) fibrilläre Proteine
wasserlöslich (z.B. Keratine, Kollagen, Elastine)
b) globuläre Proteine
wasserlöslich (z.B. Albumine, Globuline)
c) Myosin-Fibrinogen
- enthalten fibrilläre Strukturen
- wasserlöslich
2) Nichtproteinbestandteile in Proteinen
- Kohlenhydrate: Glycoproteine, Proteoglycane
- Lipide: Lipoproteine
- Häm: Hämoglobin
- Flavin: Flavoproteine
- Metalle: Metalloproteine
- Phosphat: Phosphoproteine
Glutathion
Wichtigstes ubiquitäres Tripeptid im Organismus:
Glu - Cys - Gly
(gamma-Glutamyl-Cysteyl-Glycin)
Glutathion schützt essentielle SH-Gruppen von Enzymen und
Membranproteinen. Es ist in ein Redoxsystem eingebunden. In
den Erythrozyten hat es die Aufgabe, Enzyme vor Oxidation zu
schützen.
Dabei überträgt jeweils ein Glutathionmolekül ein Elektron auf
den Sauerstoff und bildet mit einem zweiten Glutathionmolekül
eine Disulfidbrücke aus. Es entsteht H2O2, das aber durch das
Enzym Katalase sofort zu H2O + O2 umgewandelt wird.
Ohne Glutathion greifen die Radikale die Erythrozytenenzyme
und die Membran an, so daß es zur Hämolyse kommt.
Außerdem stellt es einen Transporter für Aminosäuren, Peptide
und Amine durch die Zellmembran dar.
Definition:
Enzyme sind Biokatalysatoren, die die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen, ohne jedoch das Gleichgewicht zu verschieben. Sie setzen die
Aktivierungsenergie herab.
Die meisten Enzyme sind Proteine, obwohl auch Ribozyme (RNA-Spezies) entdeckt wurden.
Bioenergetik
Für A + B ⇔ C + D gilt:
1) freie Enthalpie = Gesamtenthalpie - Entropie * absolute
Temperatur
G = H - S * T
5

2) Gesamtänderung an freier Enthalpie:
∆G= ∆GC + ∆GD -∆GA - ∆GB
Jeder an der Reaktion beteiligte Stoff hat seine eigene freie
Enthalpie hier mit A - D gekennzeichnet. Wenn die Stoffe A bis
D in Einheitskonzentrationen vorliegen, ist G = G0
G0 : Standardenthalpie
Unter allgemeinen gilt:
∆G = ∆G0 + R*T*ln ([C] * [D]) / ([A] * [B])
∆G = ∆G0 + R*T*ln*K
Da ∆G im Reaktionsgleichgewicht gleich null ist, gilt dann:
-∆G0 = R*T*ln*K
-∆G0 ist die freie Standardenthalpie. Sie ist eine theoretische
Größe, weil Zellen chemische Gleichgewichte vermeiden.
Biologische Systeme sind offene Systeme, so daß die Gesetze
der Thermodynamik deshalb nur annähernd gelten. Zur Energiebereitstellung
muß ein chemisches Ungleichgewicht bestehen.
Es entsteht ein Fließgleichgewicht. Nun besteht die Möglichkeit,
Arbeit zu leisten. Eine Konzentrationsänderung eines Stoffes
bewirkt Arbeit.
Exergon - beim Stoffumsatz wird Energie frei
Endergon - für einen Stoffumsatz wird Energie benötigt
Eine Reaktion läuft spontan ab, wenn ∆G < 0.
Abhängigkeit der Spontaneität einer Reaktion von dem Vorzeichen
von ∆H und ∆S:
∆H ∆S
- + Die Reaktion ist seitens der Enthropie (exotherm)
und der Enthropie (exergon) begünstigt
- - Die Reaktion ist durch die Enthalpie begünstigt und
durch die Entropie behindert. Die Reaktion läuft nur
bei Temperaturen T< ∆H/∆S freiwillig ab
+ + Die Enthalpie ist für die Reaktion ungünstig, die
Entropie günstig. Die Reaktion läuft bei Temperaturen
> ∆H/∆S spontan ab.
+ - Enthalpie und Entropie sind für die Reaktion ungünstig.
Die Reaktion läuft nie freiwillig ab. Sie ist
endergon
Energetische Kopplung
Endergone Reaktionen laufen von sich aus nicht ab (s. Kasten).
Koppelt man sie aber mit exergonen, so laufen sie auf deren Kosten
ab.
Beispiel:
Um aus Glucose Glucose-6-Phosphat zu machen, wird
energiereiches ATP abgebaut (siehe Glycolyse).
Im Stoffwechsel werden energiereiche Verbindungen aufgebaut,
bei deren Spaltung Energie > 20 kJ/mol frei wird. Dies sind:
- Säureanhydride (ATP)
- Thioester (Acetyl-Coenzym A)
- saure Enolphosphate (Phosphoenolpyruvat)
- Amidinphosphate (Keratinphosphat)
- Sulfoniumverbindungen (S-Adenosylmethionin)
Aktivierungsenergie
Definition:
1) Stoßtheorie
Zwei Stoffe müssen sich mit bestimmter kinetischer Energie
und in bestimmter Orientierung zueinander treffen, um miteinander
reagieren zu können.
2) Aktivierter Übergang
Bei enzymatischen Prozessen sind beide Vorgänge wichtig.
Reaktionskinetik
Sie gilt für homogene Systeme:
1) Reaktionen 0. Ordnung
Die Konzentration eines Stoffes ist so hoch, daß eine Konzentrationsänderung
nicht ins Gewicht fällt. Man spricht von
Sättigungskinetik.
d[A]/dt = k
Beispiel: Ein Enzym hat so viel Substrat, daß der Substratabbau
nicht ins Gewicht fällt.
2) Reaktionen 1. Ordnung
6
2. Enzyme
Die Reaktion 1. Ordnung ist eine Reaktion, bei der nur ein
Ausgangsstoff reagiert. Man nennt sie monomolekular.
A ⇔X + Y
v = - d[A]/dt = k*[A]
k= Geschwindigkeitskonstante
Die Reaktionsgeschwindigkeit ist abhängig von k und [A]
K * t = -ln [A0 ]/[A]
[A0 ] - Ausgangskonzentration
Berechnung der Halbwertszeit:
k * t = -ln[A0 ]/[A]
[A0 ] = 2
[A] = 1
k * t = -ln 2 = 2,3 log 2 = 0,693
t = 0,693/k
Wenn die Reaktion des Stoffes A in einem Medium, z.B.
Wasser abläuft, wobei sich die Konzentration des Wassers nur
unbedeutend ändert, spricht man von einer pseudomonomolekularen
Reaktion.
3) Reaktionen 2. Ordnung:
Zwei Substrate reagieren miteinander. Man nennt die Reaktion
bimolekular.
A + B ⇔ C
-d[A]/dt = -d[B]/dt = k * [A][B]
Biologische Katalyse
- Enzyme können Proteine sein
oder
- Ribozyme: RNA für Phosphordiester
Enzyme setzen die Aktivierungsenergie, die für den Ablauf einer
Reaktion nötig ist, herab. Sie beschleunigen die Einstellung
eines chemischen Gleichgewichts. Die Lage des Gleichgewichts
wird nicht beeinflußt. Enzyme sind Teilnehmer an Reaktionsprozessen,
indem sie stöchiometrisch mit ihren Substraten
reagieren. Dies verläuft über einen Enzym-Substrat-Komplex.
E - Enzym
S - Substrat
P - Produkt
EP - Enzym-Produkt-Komplex
ES - Enzym-Substrat-Komplex
ES*- aktivierter ES, der die Aktivierungsenergie
herabsetzt
E + S ⇔ ES ⇔ ES* ⇔ EP ⇔ E +P
Im Unterschied zu einem technischen Katalysator, bei dem sich
die Reaktion auf der Oberfläche abspielt, besitzt ein biologischer
Katalysator (Enzym) ein aktives Zentrum. Hier wird das Substrat
zum Produkt umgewandelt.
Das aktive Zentrum
- ist ein bestimmter Ort im Enzym, an dem das Substrat gebunden
wird.
- ist eine „Tasche/Höhle“ aus einer speziellen Faltung der Peptidkette.
Die Aminosäuren können in der Abfolge weit auseinander
liegen. Durch die räumliche Faltung formen sie trotzdem
eine Tasche. Sie sind für die Katalyse verantwortlich.
Die Aminosäurereste halten das Substrat in dem aktiven Zentrum
und orientieren es über Ionenbeziehungen oder hydrophobe
Wechselwirkungen; sie bilden die „Haftstellen“.
In der „Tasche“ entsteht ein Mikromilieu, das meistens hydrophober
ist als die Umgebung des Enzyms. Das aktive Zentrum
stellt eine optimale Lagebeziehung zwischen Substrat und
den katalytischen Aminosäureresten her. Es ist ein hoch konzentrierter
Ort. Dadurch ist die Reaktion sehr effektiv.
Um das Substrat zu binden, schmiegt sich das aktive Zentrum an
das Substrat. Diesen Vorgang nennt man „induced fit“ (veraltet:
Schlüssel-Schloß-Prinzip).
Chemische Grundprozesse bei enzymatischer Katalyse
1) kovalente Katalyse:
Zwischen Enzym und Substrat/Produkt bildet sich eine kovalente
Bindung aus
a) elektrophilen
b) nucleophilen Prozessen
2) Säure-Base-Katalyse:

Den Substraten werden Protonen hinzuaddiert bzw. subtrahiert.
H + -Ionen und OH - -Gruppen spielen eine Rolle.
Spezifität der Enzyme
1) optische Spezifität:
- sterisch: Ein Enzym setzt nur einen optischen Antipoden
um. Also nur L- oder nur D-Aminosäuren. Dies wird bei einer
Racemattrennung ausgenutzt.
2) Wirkspezifität:
- ein Enzym kann das Substrat nur zu einem bestimmten Produkt
umsetzen
3) Substratspezifität:
- absolut: Ein Enzym kann nur ein einziges Substrat umsetzen
(Urease), kommt sehr selten vor.
- relativ: Ein Enzym kann chemisch verwandte Substrate mit
unterschiedlicher Geschwindigkeit um setzen.
4) Reaktionsspezifität:
- absolut: Ein Substrat wird nur in einer Reaktion umgesetzt.
- relativ: Ein Substrat wird in verschiedenen Reaktionen umgesetzt.
Beispiele:
Absolute Substratspezifität:
Harnstoff wird durch die Urease zu CO2 und NH3 gespalten.
Relative Substratspezifität:
Die Ethanoldehydrogenase hat als Hauptsubstrat Ethanol, es
setzt aber auch Methanol, Propanol usw. um. Die Stoffwechselendprodukte
des Methanolabbaus sind unter Umständen
lebensgefährlich und schaden der Retina.
Wenn jemand Methanol (billigen Fusel) trinkt, setzt die Ethanoldehydrogenase
den Alkohol um und erblindet. Als Therapie
gibt man nun eine Ethanolinfusion. Ethanol hat eine höhere
Affinität zum Enzym und verdrängt das Methanol. Dieses
wird nicht mehr umgesetzt und kann ausgeschieden werden.
Der Patient kann bald darauf wieder sehen, also Achtung vor
billigem Fusel!
Enzymaktivität
Es gilt die VANT HOFFSCHE REGEL: Eine Erhöhung der
Temperatur um 10°C bewirkt eine Zunahme der Reaktionsgeschwindigkeit
um das Doppelte.
Die optimale Aktivität haben Enzyme bei einer Temperatur von
ca. 45 °C. Bei T > 132 °C ist der Zellstoffwechsel vollständig
inhibiert. Ein isoliertes Enzym verliert seine Aktivität bei T > 80
°C. Die Enzymaktivität ist vom pH-Wert abhängig.
Viele Enzyme benötigen bestimmte Faktoren, um aktiv sein zu
können. Dies sind:
1) Aktivierende Ionen (K + , Ca 2+ , Mg 2+ , Mn 2+ , Co 2+ , Zn 2+ , Cl - )
2) Proenzym-Enzym-Umwandlung durch limitierte Proteolyse
3) kovalente Modifikationen (auch Hemmung möglich)
4) Coenzyme und prosthetische Gruppen
5) Assoziation und Dissoziation
6) allosterische Aktivierung
Beispiele:
zu 2) Trypsinogen ist ein Proenzym und inaktiv. Erst durch
Abspaltung von den Aminosäuren, die das aktive Zentrum
blockieren, wird es zum aktiven Trypsin. Die limitierte Proteolyse
ist besonders bei der Blutgerinnung und Verdauung
wichtig.
zu 3) Hier ist vor allem die Phosphorylierung wichtig: Proteinkinasen
übertragen einen Phosphatrest von ATP auf z.B.
eine Phosphorylasekinase (Glykogenoly-se).
Aktivierung durch Assoziation oder Dissoziation
1) Ein Enzym ist erst im aggregierten Zustand wirksam
Beispiel: Acetyl-CoA-Carboxylase ist nur in Anwesenheit von
Citronensäure aktiv, weil erst dann aus dem inaktiven Monomer
ein aktives Polymer wird.
Acetyl-CoA + CO2 ⇒ Malonyl-CoA
↑
Acetyl-CoA-Carboxylase
2) Ein Enzym dissoziiert in Untereinheiten und ist dann wirksam.
2. Enzyme
Beispiel: cAMP-abhängige Proteinkinasen
zu 1) bestehen aus 4 Untereinheiten: CCRR
CCRR + 2 cAMP ⇒ CC + RR(cAMP)2
↑
Dissoziation
Coenzyme und prosthetische Gruppen
Coenzyme sind nicht kovalent gebundene Substrate, ohne die
ein Enzym nicht aktiv werden kann. Ein Coenzym wird auch als
Cosubstrat bezeichnet. Prosthetische Gruppen sind kovalent an
das Enzym gebunden. Diese verleihen dem Enzym die enzymatische
Aktivität.
Beispiel:
ATP als Coenzym (Cosubstrat)
Glucose + ATP ⇒ Glucose-6-Phosphat + ADP
Coenzyme können sein:
1) energiereiche Nucleosidtriphosphate (ATP, GTP, etc.)
2) guppenübertragende Coenzyme
3) H2-, e - -,O2- übertragende Coenzyme
Diese Coenzyme (2 & 3) stehen in Verbindung mit Vitaminen
und können vom Körper nicht produziert werden.
Enzymkinetik
Siehe Enzymaktivität:
- d[S]/dt = + d[P]/dt = v
Bei Substratumsetzung nimmt die Substratkonzentration ab und
gleichzeitig die Produktkonzentration zu.
Die Michaelis-Menten-Konstante (Km)
Km ist die Substratkonzentration, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit
halbmaximal ist (Angabe in Mol/l). Wenn k2
(siehe unten) sehr klein ist, ist Km die Dissoziationskonstante
des Enzym-Substrat-Komplexes. Ist k2 sehr groß, dann ist Km
eine Geschwindigkeitskonstante.
Km ist auch ein Maß für die Affinität eines Enzyms zu seinem
Substrat. Je kleiner Km ist, desto größer ist die Affinität.
Km ist unabhängig von der Enzymkonzentration.
Km ist enzym- und substratspezifisch. Setzt ein Enzym mehrere
Substrate um, dann hat jedes Substrat einen eigenen Km-Wert.
Herleitung der Michaelis-Menten-Gleichung
Es gilt die Reaktionsgleichung:
k1
E + S ⇔ ES ⇔ E + P
k2 k3
Vmax = maximale Reaktionsgeschwindigkeit
Die maximale Reaktionsgeschwindigkeit wird erreicht, wenn
das Enzym gesättigt ist. Ihre Größe hängt von der Enzymmenge
ab und wird zur Bestimmung von Enzymmengen ausgenutzt.
Die Enzymmenge ist in etwa proportional zur Enzymaktivität,
die gemessen werden kann.
Km ist die Dissoziationskonstante des Enzym-Substrat-
Komplexes ES. Es besitzt die Dimension einer Substrat-
Konzentration (mol/l). Sie entspricht der Substratkonzentration,
bei der die halbmaximale Reaktionsgeschwindigkeit erreicht
wird und ist ein Maß für die Affinität eines Enzyms zu seinem
Substrat.
Aktivitätsgrößen von Enzymen
Es wurden verschiedene Einheiten eingeführt, um Enzymaktivitäten
zu messen.
1) Eine Einheit (international Unit, U)
Diejenige Enzymmenge, die in einer Minute unter Standardbedingungen
1 Mikromol Substrat umsetzt.
1U = 1µMol Substratumsatz/min
2) Katalytische Einheit (Katal)
Diejenige Enzymmenge, die in einer Sekunde ein Mol Substrat
umsetzt.
1 Katal = 1 Mol Substratumsatz/sec
3) spezifische Aktivität (spez. Aktivität)
Direktes Maß für die Reinheit eines Enzyms
spez. Aktivität = U/mg Protein
4) Wechselzahl („turn over number“, molare Aktivität, W)
7

8
Gibt die Anzahl der Mol Substrat an, die pro Zeiteinheit (min
oder sec) von einem Enzymmolekül umgesetzt wird.
W= Mol Substratumsatz / (Mol Enzym * Zeiteinheit)
Umformung nach Lineweaver-Burk
Aus dem Michaelis-Menten-Diagramm kann man die maximale
Reaktionsgeschwindigkeit (V) nicht exakt ablesen.
LINEWEAVER und BURK haben die Michaelis-Menten-
Gleichung in eine Geradengleichung umgeformt:
1/v = Km/(V[S]) + 1/Vmax
Aus dem entstehenden Graphen können Km und V abgelesen
werden.
Dimension x-Achse: 1/[S]
Dimension y-Achse: 1/V
Schnittpunkt mit der x-Achse : -1/Km
Schnittpunkt mit der y-Achse : 1/V
Enzymhemmung
A) Reversible Hemmung
1) Isosterische Hemmtypen sind mit der Michaelis-Menten-
Gleichung beschreibbar.
a) kompetitive Hemmung
b) nicht kompetitive Hemmung
c) gemischte Hemmtypen
d) Substrathemmung
2) Allosterische Hemmung ist nicht mit der Michaelis-
Menten-Gleichung beschreibbar.
B) Irreversible Hemmung
1a) Kompetitive Hemmung:
Inhibitor und Substrat sind sich chemisch sehr ähnlich. Sie
konkurrieren um das aktive Zentrum. Km ↑, Vmax konst. Affinität
zum Enzym ↓
Beispiel:
Succinatdehydrogenase setzt Succinat in Fumarat um. Malonsäure
wirkt als Inhibitor.
Succinat: HOOC-CH2-CH2-COOH
Malonsäure HOOC-CH2-COOH
Einen Sonderfall stellt die Produkthemmung dar. Das unmittelbare
Produkt einer enzymatischen Reaktion wirkt direkt
auf das Enzym und inhibiert es. Das Produkt ist dem Substrat
chemisch sehr ähnlich.
Beispiel: Glucose + ATP ⇒ Glucose-6-Phosphat + ADP und
G6P inhibiert die Hinreaktion
1b) Nicht kompetitive Hemmung:
Der Inhibitor setzt sich außerhalb des aktiven Zentrums an das
Enzym oder des ES-Komplex. Durch Konformationsänderung
der Enzyms wird die Reaktion verlangsamt bis gehemmt.
Vmax ↓, Aktivität des Enzyms ↓
1c) Gemischte Hemmung:
Der Inhibitor kann nur mit dem ES-Komplex in Wechselwirkung
treten. Vmax ↓, Km ↑
B) Irreversible Hemmung:
Organische Phosphorsäureverbindungen reagieren mit Serin-
Resten, die im aktiven Zentrum des Enzyms liegen. Das Enzym
spaltet die azide Gruppe der Phosphorsäureverbindung ab, die
am Serin gebunden ist. Die kovalente Bindung ist dann nur noch
sehr schwer löslich. Diese Hemmung wird suizidale Hemmung
genannt (das Enzym killt sich selbst).
Solche Phosphorsäureverbindungen werden als Insektizide
eingesetzt und sind somit eine Gefahr für die Umwelt (langsamer
Abbau), den Anwender (einatmen, berühren, etc.) usw. Sie
sind latente Gifte und können auch als chemische Kampfstoffe
eingesetzt werden.
SH-Gruppen-Blockade
Schwermetalle blockieren SH-Gruppen im Enzym. Ag + -Ionen
haben die höchste Affinität. Derivate der Iodessigsäure IH2C-
COOH blockieren die SH-Gruppen ebenso. Man spricht von
alkylierter Blockade.
Komplexbildner
Komplexbildner entziehen dem Enzym seine Ionen, so daß ein
irreversibler Komplex entsteht, z.B. EDTA für Ca 2+ - und Mg 2+ -
Ionen.
2. Enzyme
Die Inhibition hat große Bedeutung in der Medizin. Enzyminhibitoren
können als Arznei angewandt werden.
Reaktionstypen bei Enzymen mit mehr als einem Substrat
1) sequentiell geordnet:
A B C D
↓ ↓ ↑ ↑
E⇒EA ⇒EAB⇒ECD⇒ED⇒E
Die Substrate werden in bestimmter Reihenfolge gebunden und
wieder abgegeben.
2) sequentiell ungeordnet
Das Enzym kann sowohl erst Substrat A als auch zuerst Substrat
B binden. Um die Reaktion ablaufen zu lassen, müssen aber
beide Substrate am Enzym gebunden sein.
3) nicht sequentiell
Ping-Pong-Mechanismus
A C B D
↓ ↑ ↓ ↑
E ⇒EA⇒E"C⇒E′E'B⇒ED⇒E
Allosterie
Kennzeichen:
1) sigmoidale Reaktionskinetik
2) Kooperation der aktiven Zentren
3) aktive Zentren sind auf mehrere Untereinheiten verteilt
4) allosterische/regulatorische Zentren
Bindung von Molekülen, die an der enzymatischen Reaktion
nicht beteiligt sind:
a) Effektoren = positive Aktivatoren
Aktivität des Enzyms zum Substrat steigt
b) homotropher Effekt
Substrat selbst bestimmt die Aktivierung des Enzyms
c) heterotropher Effekt
Stoffwechselmetaboliten erhöhen die Enzymaktivität. Allosterische
Enzyme haben Quartärstruktur. Allosterische Reaktionen
sind mit der Michaelis-Menten-Gleichung NICHT beschreibbar.
Die Kurve ist fast immer s-förmig (sigmoidale Reaktionskinetik).
Das Enzym hat mehr als ein aktives Zentrum. Die aktiven Zentren
kooperieren miteinander, so daß die Bindung eines Substratmoleküls
die Bindung weiterer Substrate erleichtert. Dabei
findet eine Konformationsänderung am Enzym statt.
Allosterische Regulation
1) K-Typ:
a) Ein allosterischer Aktivator erhöht die Affinität eines Enzyms
zum Substrat. Km nimmt ab.
b) allosterische Inhibitoren senken die Affinität des Enzyms
zum Substrat. Km nimmt zu.
Im Gegensatz zur Produkthemmung sind die Allosteren unmittelbares
Substrat des Enzyme und wirken auf das aktive Zentrum.
2) V-Typ:
Ein Enzym ist in Gegenwart des Aktivators fähig, die Reaktion
zu katalysieren.
Bedeutung allosterischer Enzyme
Sie sind regulatorische Enzyme, die intermediären
Stoffwechselreaktionen die Fähigkeit geben, autoregulatorische
Reaktionen durchzuführen. (feed-back-Mechanismus).
Modelle allosterischer Enzyme
1) Sequenzmodell (KOSHLAND): S - Substrat, A - Aktivator, I
- Inhibitor
S:
a) S wird am σ-bindenden Zentrum gebunden. Es findet eine
Konformationsänderung statt.
b) Die Bindung für weiteres S wird erleichtert: sigmoidale
Reaktion
[S]↓: Enzym setzt wenig um
[S]↑: Enzym erreicht die maximale Reaktionsgeschwindigkeit
A:
a) A wird im allosterischen Zentrum gebunden
b) Es findet eine Induktion zur besseren S-Bindung statt. Je
mehr A, desto bessere S-Bindung.

Wenn A und S verschiedene Stoffe sind, nennt man dies „heterotrophen
Effekt“. Ist S gleichzeitig A, nennt man es homotrophen
Effekt.
I:
Senkt die Affinität eines Enzyms zu seinem Substrat. Die Abfolge
dieser Ereignisse gaben dem Modell seinen Namen.
2) Symmetrie-Modell (MONOD):
Ein Enzym hat eine inaktive T-Form und eine aktive R-Form.
S und A induzieren den Übergang von der T- in die R-Form.
Wenn S und A nicht vorliegen, ist das Enzym inaktiv.
I induziert den Übergang von der R-Form in die T-Form und
stabilisiert diese.
Allosterische Reaktionen können mit der HILL-Gleichung
beschrieben werden.
N - Anzahl der Bindungsstellen für Substrat
Km = (([E][S])/[ES]) n
v = (V[S]/(Km + [S])) n
ln(v/(V - v)) = ln(([S] n )/Km)
= ln [S] n - ln Km
=n * ln[S] -ln Km
Dimension x-Achse: ln[S]
Dimension y-Achse: ln(v/(V-v))
n gibt die Steigung an. Ist n = 1 gilt die Michaelis-Menten-Gleichung.
Das Enzym ist isosterisch.
n > 1 ist die Kooperationsbedingung. Es handelt sich um
eine sigmoidale Reaktion.
Schnittpunkt mit der y-Achse: - ln Km
Schnittpunkt mit der y-Achse: ln(v/(V - v))
Zur Abschätzung des Kooperationsverhaltens eines Enzyms hat
man den Rs-Wert eingeführt. Er sagt aus, um das wievielfache
man die Substratkonzentration erhöhen muß, um die
Reaktionsgeschwindigkeit von 0,1 * Vmax auf 0,9 * Vmax zu erhöhen.
Rs = 0,9 * Vmax * [S]/0,1 * Vmax * [S]
Für Rs = 81: es liegt eine isosterisches Enzym vor
Rs< 81: sigmoidale Kinetik mit oppositiver Kooperation
Rs> 81: sigmoidale Kinetik mit negativer Kooperation
Multiple Formen von Enzymen
Definition:
Es gibt verschiedene Enzyme, die die gleiche Reaktion katalysieren,
sich aber in ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften
unterscheiden.
Ursachen hierfür sind:
- der genetisch Code
- heteropolymere Enzyme aus 2 oder mehr nicht kovalent gebundenen
Polypeptidketten (= Hybridenzyme)
Beispiel:
Lactatdehydrogenase besteht aus 4 Untereinheiten. HH-
HH (LDH im Herz) oder MMMM (LDH im Muskel).
Weitere Möglichkeiten: HHHM, HHMM, HMMM
- genetische Variationen (Allele)
- Variabilität im Nicht-Protein-Anteil, z.B. Phosphorylierung
- Enzyme, die das gleich Proenzym (= gemeinsame Vorstufe)
haben
- Proteine, die in verschiedenen Aggregatszuständen vorkommen
- Proteine mit unterschiedlicher Konformation
- Enzyme, die in verschiedenen Raumstrukturen vorliegen
(d.h. alle allosterischen Proteine)
Nomenklatur und Klassifizierung von Enzymen
1) Trivialnamen:
Hauptsächlich schon lange bekannte Enzyme aus dem Blut und
den Verdauungssäften, z.B. Pepsin.
2) Der Wortstamm ist der des Substrats, die Endung lautet -ase,
z.B. Malt-ase
3) Der Umwandlungsprozeß ist im Namen beinhaltet, z.B.
Lactat-dehydrogen-ase
4) Die neueste Benennung ist ein Zahlencode. Die Enzyme sind
nach Reaktionstyp geordnet und katalogisiert.
EC = Enzym commission
2. Enzyme
Hauptklassen katalysieren
EC 1
Oxidation/Reduktion
Oxidoreduktasen
EC 2
übertragen Gruppen
Transferasen
EC 3
spalten Bindungen unter Wasserzugabe
Hydrolasen
EC 4
Additions-/Eliminierungsreaktionen
Lyasen
EC 5
Racemasen/Isomerasen/Epimerasen
Isomerasen
EC 6
spalten/synthetisieren unter Verbrauch energiereiche
Ligasen
Verbindungen
Auch die Unterklasse, Subunterklasse und die Stellung innerhalb
der Subunterklasse sind einer Nummer zugeordnet, z.B. Glucokinase:
EC 2.7.1.12.
Einteilung der Enzyme nach Wirkungsort
Endoenzyme: wirken intrazellulär in der Zelle, in der sie auch
produziert wurden.
Exoenzyme: wirken extrazellulär
Ektoenzyme: sind in Zellmembranen eingebaut und wirken nach
außen und nach innen. Die Substrate müssen an die Zellmembran
heran diffundieren.
Enzyme in ihrer Anwendung
Brauerei-, Gärindustrie, Nahrungsmittelindustrie, Lederherstellung,
Papier-, Textil-, Waschmittelindustrie (z.B. „stonewashed“-
Jeans: Das Enzym Zellulase baut Mikrofasern an der
Stoffoberfläche ab. Beim Färben bewirkt dies den „stonewashed“-Effekt),
Arzneimittelherstellung (z.B. semisynthetische
Penicilline), Feinchemikaliengewinnung, klinische Chemie,
Lebensmittelanalytik.
In der Industrie werden Enzyme zur Herstellung von bestimmten
Substanzen (z.B. Medikamente) eingesetzt. Speziell gezüchtete
Mikroorganismen produzieren rekombinante Enzyme. Diese
Enzyme werden auf unlösliche Träger gebracht (kovalent oder
nicht kovalent gebunden). Die Träger werden übereinander geschichtet
und die Reaktionslösung wird aufgebracht. Die Enzyme
katalysieren eine Reaktion, wobei das gewünschte Reaktionsprodukt
entsteht.
Eine weitere Möglichkeit ist, die Enzyme in Lösung zu bringen
und das Substrat hinzuzugeben. Das Produkt wird über eine
semipermeable Membran herausgefiltert. Die Enzyme sind durch
Immobilität chemisch stabiler.
Enzyme in der Medizin
1) Enzymdeffekte als Ursache von Stoffwechselerkrankung
2) Enzyme als Krankheitsindikatoren
Jedes Enzym ist in ganz bestimmten Organen in ganz bestimmter
Konzentration vorhanden. Diese Konzentrationen können
bestimmt werden. Ändert sich die Konzentration eines Enzyms
in dem Organ, läßt dies auf eine Erkrankung schließen, z.B.
kommen im Blut nur ganz bestimmte Enzyme vor. Wenn auf
einmal andere Enzyme dazu kommen, läßt dies erkennen, das
ein Organ geschädigt ist. Der Enzymtyp läßt einen bedingten
Rückschluß auf das geschädigte Organ zu.
Bei einer Zellerkrankung nimmt die Membranpermeabilität zu,
so daß mehr Enzyme austreten können.
Succinatdehydrogenase hat seine größte Konzentration in der
Leber, kommt in Muskelzellen aber nur in geringen Mengen vor.
Wenn die SDH-Konzentration im Blut zunimmt, kann man also
eher auf einen Leber- als einen Muslkelschaden schließen.
Enzymausstattung
Enzym Herz Leber Skelettmuskel
ASAT (GOT)
Glutamatoxalacetattransaminase
⇔ ⇔ ⇓
ALAT (GPT)
Glutamatpyruvattransaminase
⇓ ⇔ ⇓
GLDH Glutamatdehydrogenase = ⇔ =
SDH Sorbitdehydrogenase = ⇔ =
CPK Creatinphosphokinase ⇓ = ⇔
LDH Lactatdehydrogenase ⇔ ⇔ ⇔
Legende : ⇔ viel, = sehr wenig, ⇓ wenig
9

Bei einem Herzinfarkt sind im Blut höhere Konzentrationen von
LDH, ASAT, ALAT, CPK vorhanden. Die Aussage, daß ein
Herzinfarkt vorliegt, kann getroffen werden. Die Größe des
Schadens läßt sich nicht einschätzen.
Verteilung der Enzyme in der Zelle
Unilokulär: kommen nur an einem bestimmten Zellorganell vor,
z.B. Glutamatdehydrogenase am Mitochondrium und Hexokinase
am Zytoplasma
3. Hämoproteine
1) Hämoglobine, Myoglobin: Transport bzw. Speicherung von
O2
2) Hydroperoxidasen: Abbau (Entgiftung) von Peroxiden
3) Cytochrome: Elektronentransport, biologische Oxidation
4) Sonstige Hämenzyme: Tryptophan-Pyrrolase, oxidative Ringspaltung
Alle Hämoproteine haben als prosthetisch Gruppe das HÄM. Es
ist ein Ringsystem aus 4 Pyrrolringen, die über Methinbrücken
miteinander verknüpft sind. Sein Zentralatom ist ein Eisen-Ion,
welches zwei- oder dreiwertig vorliegen kann.
Benennung:
zweiwertiges Eisen enthaltende Verbindungen: Hämodreiwertiges
Eisen enthaltende Verbindungen: Hämi-
Hämoglobin (Hb)
- mehr als 30% des Erythrozyten
- 68 000 MG
- kompaktes, sphärisches Protein
- 4 Untereinheiten mit nicht kovalenter Bindung → Quartärstruktur
- HbA0: besteht aus 2 α- und 2 β-Ketten. Es hat 4 HÄM-
Gruppen (aus jeder Untereinheit eine)
- die Bindung am distalen Histidin ist fest
- 75% helicale Polypeptidkette
- die O2 Bindung ist am Fe 2+ des HÄMs reversibel. Der oxidative
Zustand des Fe2+ wird nicht geändert.
- NUR Fe 2+ kann O2 binden. Wenn O2 vorhanden ist, wird es
sofort gebunden.
- physiologisch kommt in den Erythrozyten auch Fe 3+ vor
(Methämoglobin). Es findet keine O2-Bindung statt. Fe 3+ wird
enzymatisch zu Fe 2+ .
Hämoglobin wird als Enzym honoris causa bezeichnet, obwohl
es keine katalytische Wirkung hat. Es bindet O2, ohne es zu
verändern. Da Hämoglobin aus 4 Untereinheiten besteht, kann es
maximal 4 O2-Moleküle binden. Die Untereinheiten haben
verschiedene Affinität zum Sauerstoff. O2 bindet immer erst an
die β-Ketten. Dies bewirkt eine Konformationsänderung, so daß
auch an den α-Ketten O2 gebunden werden kann.
Am desoxygenierten Hb ragt das Fe 2+ aus der Ebene heraus.
Wenn das HÄM oxygenisiert wird, verlagert sich das Fe 2+ in die
Ebene hinein. Dies hat eine Wirkung auf die Imidazolgruppe des
Histidins am Hämoglobin. Durch Zug ändert sich die Konformation,
die β-Ketten rücken zusammen, die α-Ketten rücken
auseinander, das Hb wird kompakter. Desoxygeniertes Hämoglobin
hat eine geringere O2-Affinität als oxygeniertes.
Bohr-Effekt
Bei der Oxygenierung gibt Hb Protonen frei, bei der O2-Abgabe
nimmt es Protonen auf.
Dies ist für den Säure-Base-Haushalt des Körpers sehr wichtig.
LUNGE: Hb nimmt O2 auf und gibt Protonen ab.
GEWEBE: Hb gibt O2 ab und nimmt Protonen auf, die im
Gewebe produziert wurden.
Der pH-Wert hat aber auch Einfluß auf die O2-Affinität des Hbs.
Bei pH < 7,4 nimmt die O2-Affinität ab. Die Abgabe des O2 an
das Gewebe wird begünstigt. Bei pH > 7,4 nimmt die O2-Affinität
zu. Die Aufnahme von O2 aus der Atemluft wird begünstigt.
10
2. Enzyme
Bilokulär: kommen an zwei Kompartimenten vor, z.B. ALAT im
Mitochondrium und Zytoplasma.
Im Erythrozyten wird aus Glucose 2,3-Bisphosphoglycerat
gebildet. Dies ist wichtig, damit HbA0 den gebundenen Sauerstoff
an das Gewebe abgeben kann.
OHNE 2,3-Bisphosphoglycerat wäre Hämoglobin nur
SAUERSTOFFSPEICHER statt Transporter. Außerdem wird
das desoxygenierte Hb stabilisiert.
Hämoglobin kommt in zwei Zuständen vor:
R-Zustand: O2-affin
T-Zustand: O2-nicht-affin
Hämoglobin bindet auch CO2. 1/3 des CO2 wird am Nterminalen
Ende von Aminosäuren kovalent, reversibel gebunden
(Carbaminoreste). Die Bindung ist abhängig vom CO2-Partialdruck.
Die CO2-Bindung stabilisiert das desoxygenierten Hb.
Lunge:
1) H-Hb + O2 ⇔ Hb-O2 +H +
2) H + + HCO3 - ⇔ H2O + CO2 « Ausatemluft
3) H-Hb-CO2 + O2 ⇔ Hb-O2 + CO2 « Ausatemluft
Gewebe:
1) Hb-O2 + H + ⇔ H-Hb + O2
2) H2O + CO2⇔ CHO3 - + H +
3) H-Hb + CO2 ⇔ H-Hb-CO2
CO-Bindung
Obwohl die Affinität des Hämoglobins zu CO geringer als zu O2
ist, ist die Bindung des CO 300mal stärker als die des O2. CO
bindet an der gleichen Stelle wie das O2. Damit ist ein mit CO
besetztes Hb für den O2-Transport nicht mehr zu gebrauchen.
Das Hb-CO hat keinen Einfluß auf O2. Dadurch, daß aber weniger
freies Hb zu Verfügung steht, kommt es zur CO-Vergiftung
(Rauchgas). Bei hohen O2-Konzentrationen ist die CO-Bindung
reversibel.
VORSICHT! Bei O2-Überdruck-Beatmung: Konzentrationen
von maximal 80% O2 anwenden, da reiner Sauerstoff auf den
menschlichen Organismus toxisch wirkt.
Physiologische Isoproteine des Hämoglobins
Hb im Erythrozyten besteht aus 90% HbA0, 2% HbA2 und
weniger als 1% HbF (fetal). Die verschiedenen Hämoglobine
bestehen aus verschiedenen Untereinheiten mit verschiedenen
Eigenschaften.
Es gibt :
HbA0: α2β2, HbA2 : α2δ2, HbF:α2γ2, HbE: α2ε2
Bis zur 10. Schwangerschaftswoche hat HbE die höchste Konzentration
im Erythrozyten des Embryos. Danach nimmt HbF
immer mehr zu. Ab der Mitte der Schwangerschaft setzt die
Bildung von HbA0 ein. Bei Neugeborenen liegen 50% HbA0 und
50% HbF vor. Nach 14 Tagen sind 90% HbA0.
Warum benötigt das Ungeborene HbE und HbF?
Im Embryo ist der O2-Partialdruck sehr gering (vergleichbar mit
Hochgebirgsatmosphäre, z.B. Mount Everest, Himalaja). HbE
und HbF sind an diesen O2-Druck angepaßt. Da sie keine β-
Ketten besitzen, hat 2,3-Bisphosphoglycerat keinen Einfluß auf
die O2-Bindung.
Neben den Isoproteinen gibt es auch noch HbA1 . Es ist kein
Isoprotein, weil es posttranslational glyciert wird. HbA1 gehört
zu den „fast hemoglobines“ (wegen hoher Wanderungsge-

schwindigkeit bei Chromatographie). Physiologisch sind Konzentrationen
von weniger als 6%. (Bei Diabetikern 12-18%) .
Die Glycierung des Hämoglobins ist abhängig vom Glucosegehalt
des Blutes. Wenn ein Diabetiker nicht richtig therapiert
wird, ist zu viel Glucose im Blut und bis zu 20% des Hämoglobins
sind glyciert.
Über HbA1 kann man den Blutzuckerspiegel der 4 bis 6 vergangenen
Wochen vor einer Blutentnahme bestimmen. Bei
Diabetikern läßt sich so auch nach 4 - 6 Wochen feststellen, ob
der Diabetiker sich an seine vorgeschriebene Diät hält. Ein
Hungern vor der Blutabnahme wirkt nur auf die im Blut gelöste
Glucose, aber nicht auf glyciertes Hb.
Hält der Patient sich streng an die Diätvorschriften, so ist zu viel
HbA1 ein eindeutiger Hinweis darauf, daß der Patient schlecht
eingestellt ist.
Pathologische Hb-Varianten
1) Kettenanomalie
2) Kettenmangelsyndrom
zu 1) Kettenanomalie:
- Punktmutation in Genen der Hb-Untereinheiten (α-Ketten
seltener betroffen)
- meistens autosomal rezessiv vererbt
- jeder 600. betroffen
- Aminosäureänderungen an der Proteinoberfläche beeinträchtigen
selten die Funktion
- Aminosäureänderungen im Inneren des Proteins (bes. Hämtasche)
beeinträchtigen die Funktion
Beispiel: Sichelzellanämie
HbS: In die β-Kette wird statt Glutaminsäure Valin eingebaut.
Der Erythrozyt verliert seine Verformbarkeit, so daß er Kapillaren
nur noch schwer passieren kann. Es kommt zu Verstopfungen,
die schmerzhaft sein können und Hirnschäden verursachen.
Sichelzellanämie ist autosomal rezessiv vererbbar, so daß nur
Homozygote erkranken. Sie haben eine Lebenserwartung von
ca. 20 Jahren. Heterozygote bilden eine Resistenz gegen Malaria
aus, da der Malariaerreger in Sichelzellen nicht überleben kann.
Das liegt daran, daß der Ery durch das veränderte HbS eine
verkürzte Lebenszeit hat, die für das heranreifen der Larve im
Ery zu kurz ist.
zu 2) Kettenmangelsyndrom
Beispiel: Thalasämie
a) β-Thalasämie: es treten vermehrt HbF und HbA2 auf
4. Nucleinsäuren
1) DNA
DNA: 1% extranucleär in Mitochondrien
99% nukleär im Chromatin
Bausteine sind Purinbasen: Adenin (A) und Guanin (G)
Pyrimidinbasen: Cytosin (C), Thymin (T) und Uracil (U)
Nucleosid: Pentose + Base
Nucleotid: Pentose + Base + Phosphorsäurerest
Die Pentose ist über eine β-N-glycosidische Bindung mit dem
N7 der Purin- oder dem N3 der Pyrimidinbase verbunden. Der
Phosphatrest ist an das C5-Atom der Pentose gebunden. Die
Pentose ist entweder Ribose (RNA) oder Desoxyribose (DNA).
Benennung:
Nucleoside der DNA Nucleoside der RNA
dC-Desoxycytidin C - Cytidin
dT-Desoxythmidin U - Uridin
dG-Desoxyguanosin G - Guanosin
dA-Desoxyabenosin A - Adenosin
Nucleotide der DNA Nucleotide der RNA
DCMP - Desoxycytidylsäure,
Desoxycytidinmonophosphat
CMP - Cytidylsäure,
Cytidinmomophosphat
3. Hämoproteine
b) βδ-Thalasämie: es liegt fast nur HbF vor
c) α-Thalasämie: schwere Anämie durch vermehrte α-Ketten.
Diese bilden Aggregate, die das Hämoglobin ausfallen lassen.
Die Erythrozyten verformen sich und werden abgebaut. Es
kommt zur Anämie. Wenn zuviel HbF im Erythrozyten vorliegt,
kommt es zum chronischen O2-Mangel, weil HbF eine zu hohe
O2-Affinität hat, um O2 an das Gewebe abzugeben.
Weitere Moleküle mit HÄM
a) Myoglobin
Myoglobin ist dem Hämoglobin außerordentlich ähnlich. Es ist
jedoch ein einkettiges Protein ohne Untereinheiten, das der O2-
Speicherung dient. Im Gegensatz zum Hämoglobin zeigt es
keine allosterische Beeinflussung, besitzt aber eine starke Affinität
zu CO2. Die O2-Bindungskurve läßt sich mit der Michaelis-
Menten-Gleichung beschreiben. Bei an Land lebenden Säugern
liegt relativ wenig Myoglobin vor, tauchende Säuger hingegen
sind auf hohe Myoglobinkonzentrationen angewiesen, weil
ihnen das Myoglobin beim Tauchen als O2-Speicher dient, so
daß langes Tauchen möglich wird.
Funktion:
1) O2-Speicher der Muskulatur
2) Im Herzmuskel wird die O2-Diffusion zum Mitochondrium
erleichtert.
b) Hydroperoxidasen
sind Hämenzyme.
a) Katalase liegt im Erythrozyt frei vor, in der Leber in Peroxisomen.
Funktion: H2O2-Spaltung in H2O und O2
2 H2O2 -> 2H2O + O2
b) Peroxidasen sind ubiquitär.
AH2: H + -Donator, oxidierbares Substrat
H2O2 + AH2 -> 2H2O + A
c) Cytochrome
1) Mitochondriale Cytochrome: dienen als Katalysator bei der
Zellatmung.
Cytochrom c: Molekulargewicht = 12 000, 1 HÄM/Mol
Cytochrom c1
Cytochrom β
Cytochrom αα3: Cytochromoxidase
2) Mikrosomale Cytochrome
Cytochrom bs
Cytochrom p450
DTM - Desoxythymidylsäure,
Desoxythymidinmonophosphat
DGMP - Desoxyguanosylsäure,
Desoxyguanosinmonophosphat
DAMP - Desoxyadenosylsäure,
Desoxyadenosinmonophosphat
UMP - Uridylsäure,
Uridinmonophosphat
GMP - Guaonosylsäure,
Guanosinmonophosphat
AMP - Adenosylsäure,
Adenosinmonophosphat
In der DNA gilt:
1) Das Verhältnis der Summe aller Adeninbasen zur Summe
aller Thyminbasen ist gleich 1. Das Verhältnis der Summe aller
Guaninbasen zur Summe aller Cytosinbasen ist gleich 1.
∑A / ∑T = 1
∑G / ∑C = 1
2) Die Summe aller Purinbasen ist gleich der Summe aller
Pyrimidinbasen.
∑A + ∑T = ∑G + ∑C
3) Das Verhältnis von C6-aminosubstituierten Basen zu den am
C6 eine Carbonylfunktion besitzenden Base ist gleich 1.
(∑A + ∑C ) /(∑G + ∑T) = 1
4) Für tierische DNA gilt:
(∑A + ∑T) / (∑G + ∑A) > 1
11

Für DNA von Mikroorganismen gilt:
(∑A +∑T) / (∑G + ∑A) < 1
Aufbau der DNA
DNA ist eine Doppelhelix aus 2 Polynukleotidketten, die antiparallel
aneinander gelagert sind. Die komplementären Basen A
und T bilden zwei Wasserstoffbrückenbindungen aus. Die komplementären
Basen C und G bilden 3 Wasserstoffbrücken aus.
Die α-Helix wird durch die Wasserstoffbrücken stabilisiert. G-
C-reiche DNA ist stabiler als A-T-reiche. Die Existenz komplementärer
Basen ist die Grundlage für alle DNA-umsetzenden
Prozesse. Durch Ausbildung hydrophober Wechselwirkungen
der Pentosen untereinander kommt es zur hydrophore Stapelung.
Stabilität der DNA
Bei Denaturierung kommt es zu
a) Strangbrüchen (sehr leicht)
b) Strangtrennung (leicht bei DNA-Erwärmung): Die Strangtrennung
ist häufig zu beobachten. Die Einzelstränge haben ein
anderes Absorptionsspektrum als der Doppelstrang. Bei Strangtrennung
nimmt die Lichtabsorption zu (hyperchromer Effekt).
Bei einer bestimmten Temperatur (Tm) trennt der Doppelstrang
sich, so daß die DNA bei T > Tm in zwei Einzelsträngen vorliegt.
Die Trennung ist wegen der Komplementarität der Basen
reversibel. Bei Doppelstrangbildung nimmt die Lichtabsorption
ab (hypochromer Effekt). Komplementäre Stränge können auch
aus einem DNA-Strang und einem RNA-Strang gebildet werden,
dies nennt man Hybridisierung.
Die DNA kann in verschiedenen Formen vorkommen:
1) A-DNA: Bei einer Feuchtigkeit < 60 %
2) B-DNA: Normalfall
3) Z-DNA: wird nur in synthetisch hergestellter DNA gefunden
und hat einen hohen G-C-Anteil
A-DNA B-DNA Z-DNA
Helikaler Drehsinn
rechts rechts links
Durchmesser 2,6 nm 2,0 nm 1,8 nm
Basenpaare/Windung
11 10 12
Helikale Ganghöhe
2,8 nm 3,4 nm 4,5 nm
Große Furche eng und tief breit und tief flach
Kleine Furche breit und flach eng und tief eng und tief
DNA kommt prinzipiell NIE in freier Form vor. Sie tritt immer
in Verbindung mit Proteinen auf.
a) Histonproteine
b) Nicht-Histonproteine
Masse und Anteile von Histonen
Masse
[kDa]
H1
H2A
23
14
Lysin
[%]
28
11
1
9
H2B 13,8 16 6
H3
H4
15,3
11,3
10
11
13
14
12
Arginin
[%]
Lysin und Arginin stehen als basische Proteinanteile in Wechselwirkung
mit der DNA.
Die DNA-Kette windet sich in ganz bestimmter Weise um die
Histone: Ein Core-Protein besteht aus je zwei H2A, H2B, H3 und
H4-Histonen. Sie bilden eine Art Zylinder, um den sich die DNA
2) RNA
RNA-Arten
Nucleolus-RNA liegt im Kern
m-RNA m = messenger = Bote im Zytoplasma
t-RNA t = Transport im Zytoplasma
r-RNA r = ribosomal im Zytoplasma
Die Nucleolus-RNA ist das unmittelbare Transkriptionsprodukt
der DNA. Sie wird mit hohem Basenüberschuß produziert. Aus
4. Nucleinsäuren
1,3 mal herumschlingt. Dies entspricht ca. 140 Basenpaaren. Das
Core-Protein und dieser DNA-Anteil bilden zusammen ein
Nucleosom. Die Nucleosome sind der genetisch aktive Anteil.
Zwischen zwei Nucleosomen liegt ein nicht aufgewickelter
DNA-Anteil, die linker DNA (engl.: to link = verbinden). Sie
besteht aus ca. 60 Basenpaaren.
Die H1-Proteine sind nicht am Core-Protein beteiligt. Sie können
posttranskriptionär vielen Prozessen unterworfen sein (z.B.
Phosphorylierung). Dadurch verlieren sie ihre Basizität und treten
mit der linker DNA in Wechselwirkung. Es wird vermutet,
daß die genetische Aktivität der DNA gesteuert wird.
Die DNA hat einen Durchmesser von 2 nm. Ein Nucleosom
einen von 10 nm. Die DNA verdrillt sich zu einer Superhelix mit
einem Durchmesser von 20 bis 30 nm. Die Superhelix ist genetisch
inaktiv = stumm.
Nicht-Histon-Proteine
Eine besondere Gruppe sind die HMG-Proteine (high mobility
group, Benennung aufgrund der hohen Beweglichkeit bei der
Elektrophorese). Dies ist eine heterogene Gruppe kleinmolekularer,
saurer Proteine des Chromatins (MG < 30.000). Sie bestehen
aus 25% basischer Aminosäuren und 30% saurer Aminosäuren.
HMG 14 und HMG 17 verleihen der DNA eine erhöhte Nucleaseempfindlichkeit.
Sie binden an das Chromatin, in dem sie H1
aus seiner Verbindung zur linker DNA verdrängen und so die
chromosomalen Strukturen organisieren, damit sie eine Architektur
erhalten, die die korrekte Bindung von Transkriptionsfaktoren
ermöglicht. Auf diese Weise werden basale Transkriptionsprozesse
eingeleitet. Sie sind nicht gewebsspezifisch.
Merkmale eukaryotischer DNA
Die eukaryotische DNA zeigt im Vergleich zur prokaryotischen
eine höhere Redundanz. Man unterscheidet
a) hochrepititive DNA, bei der sich sehr einfache Basensequenzen
Millionenfach wiederholen
b) mittelrepititive DNA, einige 100 bis 1000 identische Elemente
(kleine Gene) wiederholen sich 1000 bis 100 000fach
c) einmalige DNA, im haploiden Chromosomensatz nur einmal
oder in sehr wenigen Kopien vorhanden, meist sind es Strukturgene
für Proteine.
Weiterhin bestehen die Strukturgene aus zwei Anteilen: aus
Extrons und Introns. Extrons sind Abschnitte, die den codierenden
Basenanteil besitzen. Introns hingegen sind nicht codogen.
Beide werden zusammen transkribiert, aber die Introns werden
durch Splicing aus der prae-mRNA eliminiert. Die Anzahl und
Größe von Extrons und Introns sind in verschiedenen Genen
sehr unterschiedlich.
Mitochondrielle DNA
- ähnlich bakterieller DNA
- zirkulärer Doppelstrang 16 569 Kilobasenpaare
- codiert 13 Proteine (2 mRNA und 22 mtRNA)
- 1% der DNA einer Zelle
- Besonderheiten: sie besitzt nur sehr wenige Introns, wird nur
durch die Mutter vererbt, da die mitochondrielle DNA des
Spermiums nicht in die Eizelle eindringt (sie liegt im Spermienhals).
- genetischer Code zeigt Abweichungen von der nukleären
DNA.
- unterliegt häufig Mutationen.
- es finden keine Reparaturprozesse statt.
In der Zelle liegt die nukleäre DNA einmal vor. Die mitochondrielle
DNA liegt mehr als 1 000 mal vor.
ihr entstehen die Vorläufermoleküle für die zytoplasmatisch
RNA.
prä-mRNA = mRNA im Nucleus
prä-rRNA im Nucleolus
prä-tRNA im Nucleolus

Durch Processing werden diese zu mRNA, rRNA, tRNA. Dabei
spielt snRNA (small nuclear) eine wichtige Rolle. Diese RNA
verläßt den Zellkern nie.
Vergleich DNA mit RNA
Merkmale RNA DNA
Kohlenhydrat Ribose Desoxyribose
spez. Basen Uracil (in t-RNA auch
Thymin)
Thymin
biol. Funktion Proteinbiosynthese Vererbung
Vorkommen Cytoplasma, Nucleo- 99% Nucleus, 1%
lus
Mitochondrien
Form
Molekulargew.
meist Einzelstränge
2*10
Doppelhelix
4 bis 10 6 10 10
Aufgaben in der tierischen Zelle
Informationspro- Anteil der Funktion
zeß ges. RNA
mRNA Transkription 2% Bote
rRNA Translation 82% Proteinbiosynthese
tRNA Translation 16% Proteinbiosynthese
Die Größe der mRNA ist abhängig von der Größe der zu übermittelnden
Information. Sie besteht immer aus cap-Region,
Startcodon, codierenden Nucleotiden, einem Stoppcodon und
einem Poly-A-Segment. (Gelesen von 5' zu 3'), cap-Region: Methyl-GTP;
Startcodon: AUG; Poly-A-Segment: bis zu 200
Adeninbasen. Nur die mRNA für Histone hat keine Poly-A-
Kette.)
mRNA kommt in lebenden Zellen nie frei vor. ENTWEDER
wird sie sofort nach der Zellkernausschleusung an Ribosomen
gebunden ODER sie ist an ein Protein assoziiert. In diesem
Falle ist die mRNA schweigend, d.h. die Informationen sind
nicht ablesbar.
Ribosomen bestehen aus einer großen (60 S) und einer kleinen
(20 S) Untereinheit. Die große Untereinheit besteht aus 49, die
kleine aus 33 Proteinen. Der Komplex aus Ribosom und mRNA
heißt Polysom. Freie Polysome produzieren Proteine für die
Zelle. An das rauhe Endoplasmatische Retikulum gebundene
Ribosome produzieren Proteine für den Zellexport.
Die tRNA hat als Sekundärstruktur die Form eines Kleeblatts.
Am 3'-Ende hat sie eine CCA-Sequenz. An die Ribose des
5. Bioenergetik
1) Thermodynamik
2) Energietransformation, -gewinnung in der Zelle
3) Substratdehydrierung und Energiegewinnung im Mitochondrium
biologische Oxidation
2 H2 + O2 ⇒ 2 H2O + Energie 57 kJ/mol
- Kopplung von Elektronentransport und ATP-Bildung
- Transportfunktion durch Mitochondrienmembran
- oxidativer Streß bei Krankheiten
Ammoniak
ATP
Gro§e
Molek le
Bruchst cke
Acetyl-CoA
Citratzyklus
H2 CO2 H2O
5. Bioenergetik
Adenosinmonophosphats ist eine der 20 Aminosäuren gebunden.
Ein anderer Teil der Kleeblattschleife ist der Anticodon-Bereich.
Er assoziiert mit dem Codon-Bereich der mRNA. So kann jedem
Triplett eine Aminosäure zugeordnet werden. An der tRNA befinden
sich außerdem eine Dihydrouracilschleife und eine TYC-
Schleife. Beide sind zur Regulierung der Schlepperfunktion
nötig. Nur so wird gewährleistet, daß die richtige Aminosäure an
die tRNA gebunden wird, die sich an die entsprechende mRNA
koppelt.
Freie Nucleotide
Sind im Stoffwechsel sehr wichtig.
1) Adenosinmonophosphat (AMP); Adenosindiphosphat (ADP),
Adenosintriphosphat (ATP) sind im Energiestoffwechsel sehr
wichtig.
ATP: Alle Energieprozesse laufen über ATP als spezielle Gruppenübertragung
von Phosphat ab.
cAMP: ist als second messenger bei Vermittlung von Hormonwirkungen
wichtig
2) Cytosintriphosphat (CTP) ist am Fettstoffwechsel beteiligt
3) Uridintriphosphat (UTP) ist am Kohlenhydratstoffwechsel
beteiligt.
4) Guanosintriphosphat (GTP) ist an der Proteinbiosynthese
beteiligt.
5) PAPS „aktives Sulfat“
6) spezielle Nucleotide
NAD + + H + bzw. NADH2 (Nicotinsäureamid-adenindinucleotid)
NADP + + H + bzw. NADPH2 (Nicotinsäureamind-adenindinucleotid-phosphat)
sind als Coenzyme bei Dehydrierungsreaktionen
anwesend. Sie nehmen das entstehende H2 auf.
7) Flavin-System
FAD (Flavin-adenin-dinucleotid) als Coenzym bei Dehydrierungen,
H2-Transport innerhalb einer Zelle besteht aus AMP, Flavin
und Ribitol
FMN (Flavin-mono-nucleotid) besteht aus Riboflavin und
Phosphat.
Riboflavin ist nucleosid-ähnlich und besteht aus Isoalloxazin
und Ribotol. Riboflavin ist ein essentielles Vitamin.
8) Coenzym-A
9) „aktiviertes Methyl“ = S-Adenosylmethionin
Woher kommt die Energie?
Nahrung: Fette, Proteine, Kohlenhydrate
Die Nahrung wird zu CO2, H2O und NH3
abgebaut. Dabei
entsteht chemische Energie (ATP und NADH + ). Mit dieser
Energie werden neue Proteine, Polysaccharide, Fette und Nucleinsäuren
aus Aminosäuren, Zuckern, Fettsäuren und stickstoffhaltigen
Basen aufgebaut.
Thermodynamik
Die Arbeit einer Zelle besteht darin, Biosynthesen durchzuführen,
mechanische Arbeit und Transportarbeit zu leisten. NICHT
darin, Wärme zu produzieren (das wäre Fieber). Es gelten die
Hauptsätze der Thermodynamik.
Biologische Oxidation
1) Stufenweise Umwandlung (es bilden sich energiereiche
Verbindungen)
2) Oxidation durch Enzymkatalysen
3) Verbrennung von C + O2 zu CO2
biologische Oxidation: 2 H2 + O2 wird zu 2 H2O
Wichtige Redoxreaktion
1) Dehydrierung: gesättigte Kohlenwasserstoffe ↔ ungesättigte
Kohlenwasserstoffe + H2O
Beispiel: Succinat ↔ Fumarat + H2 2) Alkohol ↔ 1/2 Aldehyd / Keton +H2
13

Beispiel:
Fumarat HOOC-CH= CH-COOH + H2O
↑
↓
Malat HOOC-CHOH-CH2-COOH
-H2 ↑
↓
Oxalacetat HOOC-CO-CH2-COOH
3) Aldehyd wird zur Säure oxidiert
4) Elektronenübergänge: es wirken Radikale mit
In verschiedenen Zellkompartimenten laufen verschiedene
Redoxreaktionen ab.
Cytosol: NAD + und NADP + abhängige Dehydrogenasen (Fettsäuresynthese).
Mitochondrien: NAD + und flavinabhängige Dehydrogenasen
(Citratzyklus, Fettsäureoxidation), Oxidoreduktasen der Atmungskette.
Mikrosomen: mischfunktionelle Oxygenasen.
Atmungskette
Die Atmungskette besteht aus 4 Reaktionskomplexen und zwei
verbindenden Redoxsystemen, die eine schrittweise Oxidation
des Sauerstoffs und des Wasserstoffs zu Wasser katalysiert.
Würde die Reaktion mit einem Schritt ablaufen, würde so viel
Energie entstehen, daß die Zelle „explodieren“ würde.
Komplex I: NADH2-Ubichinon-Reduktase
Komplex II: Succinat/ETF-Ubichinon-Reduktase
1. verbindendes Redoxsystem: Ubichinon-
Ubihydrochinon-System
Komplex III: Ubihydrochinon-Cytochrom c-Reduktase
2. verbindendes Redoxsystem: Cytochrom c-System
Komplex IV: Cytochrom c-Oxidase
Die Reaktionskomplexe liegen an verschiedenen Orten in der
Mitochondrien-Innenmembran. Die Komplexe I, III und IV
durchdringen die Innenmembran, der Komplex II liegt dem
Matrixraum des Mitochondriums zugewandt. Die Mitochondrien-Innenmembran
ist nur für O2, CO2 und H2O durchlässig,
nicht aber für H + -Ionen. Durch die Wirkung der Atmungskettenenzyme
wird primär ein Konzentrationsgradient ∆µH+ aufgebaut,
über den dann sekundär Komplex V ATP synthetisieren kann.
Die Atmungskette dient somit einzig und allein der Energiegewinnung,
die unter diesen Voraussetzungen abläuft:
- Substrat liefert H2
- ungehinderter Elektronenfluß
- Elektronen müssen auf O2 übertragen werden.
Energiebilanz der Atmung
ADP + P + E ↔ ATP ca. 30 kJ/Mol
H2 + O2 ↔ H2O + E -235 kJ/Mol
Freigabe von Energie (156 mV ≅ 30 kJ/Mol)
14
NADH + H + → Ubichinon 330 mV ↔ Energie für
mind 1 ATP liefern
Ubichinon → Cytochrom c 210 mV↔ Energie für 1
ATP
Cytochrom c → O2 590 mV↔ Energie für
mind. 1 ATP
In der Atemkette aus einem Mol Substrat-H2 3 Mol ATP hergestellt.
Weg 1:
NADH2 +3 ADP +3P +1/2 O2 →NAD+ +H + + 3 ATP + H2O
Weg 2:
Succinat + 2 ADP + 2P +1/2 O2 → Fumarat + 2 ATP + H2O
(Komplex 1 wird hier nicht berührt.)
Der P/O-Quotient gibt das Verhältnis vom Phosphat-Verbrauch
zum O2-Verbrauch an.
P/O = Mol ATP gebildet
Mol O2 verbraucht
5. Bioenergetik
Weg 1:
P/O = 3 mol P = 3
1 mol O2
Weg 2:
P/O = 2 mol P = 2
1 mol O2
Der P/O-Quotient hat Einfluß auf die Kontrolle der Atemkette
⇒ Atmungskontrolle
Hypothesen zur ATP-Entstehung
(Theorie nach MITCHELL 1973)
Im Intermembranraum des Mitochondriums ist die H + -
Konzentration hoch und im Matrixraum niedrig: e - wird innerhalb
der inneren Mitochondrienmembran transportiert. Die
Membran ist für H + -Ionen undurchlässig, so daß H + -Ionen aktiv
von den Komplexen 1, 3 und 4 durch die Membran transportiert
werden müssen. Die Potentialdifferenz zwischen Intermembranraum
und Matrix liefert die Energie für die ATP-Bildung. Die
H + -Ionen aus dem Intermembranraum gelangen bei der ATP-
Bildung wieder in die Mitochondrienmatrix (enzymatischer
Protonenausgleich durch Komplex IV).
ATP-Synthese durch Komplex V
Der Komplex V bestehend aus den Kopplungsfaktoren F0 und
F1. F0 bildet den Protonenkanal zwischen dem M-Raum und
dem C-Raum aus, auf dem F1 im M-Raum sitzt und die Reaktionen
zwischen ADP + Pi zu ATP katalysiert.
Agentien, die die oxidative Phosphorylierung inhibieren
Art der Inhibierung Verbindung Ziel
Hemmung des CN
Elektronentransfers
- , CO, N, AntimCytochromoxiycin, Potenon, Amdase, Komplex I
ytal, Piericidin + III
Hemmung
ATP-Sythese
der Oligomycin Komplex V
Entkopplung von 2,4-Dinitrophenol, hydrophobe
Phosphorylierung Carbonylcyanidphe- Protonencarrier
und Elektronennylhydrazone, T3, T4
transfer
Entkopplungsprotein bildet protonen-
Thermogenin (in leitende Kanäle
Mitos des braunen in der inneren
Fettgewebes) Mitochondrienmembran
des
braunen Fettgewebes
Hemmung des Atractylocid hemmt die
ATP-ADP-
Adeninnucleo-
Austausches
tid-Translokase
Herkunft des Wasserstoffs der Atmungskette
Der Wasserstoff entsteht beim Abbau von
1) Kohlenhydraten
2) Fettsäuren
3) Proteinen
und gelangt über NADH2 zu den Mitochondrien. Da aber das
NADH2 die Mitochondrienmembran nicht passieren kann , ist es
auf H2-Transporter angewiesen. Diese sind Malat, Succinat, β-
Hydroxybutyrat und weitere, denn all diese sind membrangängig.
Das zytoplasmatische NADH2 überträgt seine Protonen auf
Oxalacetat (→ Malat), Fumarat (→Succinat) oder Acetoacetat
(→ β-Hydroxybutyrat). Im M-Raum werden diese Transporter in
Gegenwart von NAD + wieder dehydriert, so daß NADH2 entsteht.
Energiebilanz:
Isocitrat → α-Ketoglutarat 1 NADH2 = 3 ATP
α-Ketoglutarat→ Succinyl-CoA 1 NADH2 = 3 ATP
Succinat → Fumarat 1 FADH2 = 2 ATP
Malat→ Oxalacetat 1 NADH2 = 3 ATP
Succinyl-CoA → Succinat 1 GTP = 1 ATP
Summe : 12 ATP
Entsteht das Acetyl-CoA aus Pyruvat, dann werden auf diesem
Weg weitere 3 ATP gebildet.

Nebenwege der biologischen Oxidation
1) Oxydasen: sie sind meist Flavinenzyme, die eine Dehydrierung
von Substraten mit O2 katalysieren. Es entstehen Superoxidanionen
bzw. H2O2
SH2 + O2 -> S+ 2H+ +O2 -
-> S + H2O2
2) Monooxygenasen: dies sind Hydrolasen und Dioxygenasen
3) Lipoxygenasen: katalysieren den Einbau von O2 in Fettsäuren
mit mindestens 2 Doppelbindungen, so daß Lipohydroperoxide
gebildet werden
R-H + O2 -> R-O-O-H
4) Katalasen und Peroxidasen
5) Superoxid-Dismutasen (SOD): Superoxidanionen reagieren
mit H2O2 zu hochreaktiven Hydroxyradikale
O2 + H2O2 -> O2 + 2OH -
eine Entgiftung wird über SOD erreicht
Erkrankungen durch Mutationen in mitochondrialen Genen
- mitochondriale Enzephalomyelopathie: Mutation im mRNA-
Gen
- Opticus-Atrophie: Punktmutation im Komplex I oder III
Citratzyklus
Der Citratzyklus ist der zentrale Stoffwechselweg und dient dem
Endabbau von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen (AS) zum
Zweck der Energiegewinnung und zur Bereitstellung von Substraten
für andere Stoffwechselwege. Deswegen ist der Citratzyklus
ein amphiboler Zyklus, das heißt, er hat sowohl auf- als
auch abbauende Wirkung.
katabol:
α-Ketoglutarat ← Glu, Arg, His, Pro, Ornithin, Citrulin
Fumarat ← Phe, Tyr
amphibol:
Succinyl-CoA ← Methyl-Malonyl CoA (aus Ile, Val,
Homoserin, Thymin, ungeradzahlige FS)
→ Porphyrine Häm
Oxalacetat ↔ Aspartat Purine, Pyrimidine
Acetyl-CoA ← β-Oxidation, Leu, Tyr, Lys
→ Fettsynthese, Steroide
Er ist im Matrixraum des Mitochondriums lokalisiert.
Abbau von Acetyl-CoA und Gewinnung von 8 H + -Ionen.
Anabole Wirkung:
1) Transport von Zwischenprodukten des Citratzyklus durch die
Mitochondrienmembran ins Cytoplasma
2) Teilsequenzen des Citratzyklus sind auch extramitochondrial
gelegen, so daß sie an anabolen Vorgängen teilhaben können.
z.B. Citrat ⇔ α-Ketoglutarat
Fumarat ⇔ Oxalacetat
3) Bereitstellung von Acetyl-CoA für die Fettsäuresynthese im
Cytoplasma zytosolisches Citrat + CoA-SH + ATP ⇔ Oxalacetat
+ ADP + Pi + Acetyl-CoA
4) Extramitochondrielle NADP + -Isocitratdehydrogenase katalysiert
die α-Ketoglutarat-Bildung im Cytosol (wichtig für
Aminosäurestoffwechsel). Die NADPH2-Bildung im Cytosol
(wichtig für die De-novo-Fettsynthese).
5) Bereitstellung von Succinyl-CoA für Porphyrinsynthese,
Fettstoffwechsel.
Die Konzentrationen der Zwischenprodukte im Citratzyklus sind
sehr konstant bei 10 -4 bis 10 -5 mol/l.
Der Ab- und Zufluß von Zwischenprodukten ist streng geregelt.
Aspartat ⇔ Oxalacetat
Pyruvat + CO2 + ATP ⇔ Oxalacetat + ADP + Pi
Pyruvat + CO2+ NADPH + H + ⇔ Malat + NADP + +
Pyruvat-Decarboxylase-Komplex
Der Pyruvat-Decarboxylase-Komplex ist ein Enzymkomplex aus
3 regulierbaren Enzymen, die als prosthetische Gruppen am
Enzym vorhanden sind:
1) Pyruvatdecarboxylase (Thiaminpyrophosphat)
2) Lipoattransacetylase (Liponamid)
5. Bioenergetik
3) Dihydrolipoatdehydrogenase (FMN)
Cofaktoren sind NAD + und CoA
ATP
Dephosphopyruvatdehydrogenase
(aktiv)
Pi
Pyruvat
PPi
ADP
inhibieren
Kinase
Phosphatase
aktivieren
Mg
Ca
ADP
H
OH
Phosphopyruvatdehydrogenase
(inaktiv)
Wenn viel ATP in der Zelle vorliegt, muß aus Glucose nicht
noch mehr ATP gewonnen werden. Die inaktive Phosphopyruvatdehydrogenase
wird unter ATP-Verbrauch gebildet. Der
Citratzyklus läuft nicht ab, es entsteht kein Wasserstoff und
damit kein ATP mehr. Dies erfolgt so lange, bis soviel ADP da
ist, daß die Kinase gehemmt wird.
Die Pyruvatdehydrogenase kann durch Arsenverbindungen
irreversibel gehemmt werden. Das Arsenit greift die Liponsäure
an. Die Toxizität ist bei Mikroorgansimen höher als beim Menschen.
Darum wurden Arsenitverbindungen zur Behandlung von
Syphillis und Trypanosomen eingesetzt.
Substratkettenphosphorylierung
Unter Substratkettenphosphorylierung versteht man die Bildung
von ATP außerhalb der Atmungskette.
Dies geschieht im Citratzyklus bei der Umsetzung von Succinyl-
CoA zu Succinat.
Aktivatoren und Inhibitoren des Citratzyklus
Enzym Aktivator Inhibitor
Citratsynthase ATP
Isocitratdehydrogenase ADP, Mg 2+ , Mn 2+ ATP;
NADH2
Succinatdehydrogenase Succinat, Fumarat
Oxalacetat
Pyruvatdehydrogenase Pyruvat, ADP,
Mg 2+
Acetyl-CoA,
ATP, NADH
Der Citratzyklus im einzelnen
Acetyl-CoA + Oxalacetat → Citrat + CoA
E: Citrat-Synthestase
Citrat → cis-Aconitat → Isocitrat
E: Aconitase
Isocitrat NAD+ → α-Ketoglutarat + NADH2 ↑ CO2
E: Isocitrat-Dehydrogenase
α-Ketoglutarat + CoA + NAD+ → Succinyl-CoA + NADH2
↑ CO2
E: α-Ketoglutarat-Dehydrogenase
Succinyl-CoA + GDP → Succinat + CoA + GTP
E: Succinyl-CoA-Synthetase
Succinat + FAD + → Fumarat + FADH2
E: Succinat-Dehydrogenase
Fumarat + H2O → Malat
E: Fumarase
Malat + NAD+ → Oxalacetat + NADH2
E: Malat-Dehydrogenase
Energiebilanz des Citratzyklus
1) vier Dehydrierungen, davon 3x mit NAD:
Isocitrat-Dehydrogenase
alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenasekomplex
Malat-Dehydrogenase
und 1x mit FAD:
Succinat-Dehydrogenase
ergeben 11 ATP in der biologischen Oxidation
15

2) eine Substratkettenphosphorylierung (GTP zu ATP)
Summe: 12 ATP beim oxidativen Abbau von 1 Acetyl-CoA
(beim Abbau von Pyruvat werden 15 ATP gebildet, da noch 1
NADH2 aus dem Pyruvat-Dehydrogenasekomplex hinzukommt).
16
Malat
Fumarat
Succinat
Glucose
Anaerobe
Glykolyse
2 Lactat
2 Pyruvat
Succinyl-CoA
Oxalacetat
Aerobe
Glykolyse
Acetyl-CoA
Citrat
cis-Aconitat
Isocitrat
alpha-Ketoglutarat
CO 2
6. Kohlenhydrate
Proteine
CO 2
Fette
beta-Oxidation
Allgemeines
Der historisch bedingte Name Kohlenhydrate erklärt sich dadurch,
daß Kohlenhydrate formal aus Kohlenstoff und Wasser
mit der Summenformel Cm (H2O)n bestehen.
Heute faßt man alle Polyhydroxyaldehyde und -ketone und
Verbindungen, die bei Hydrolyse Polyhydroxyaldehyde und -
ketone liefern unter dem Begriff Kohlenhydrate zusammen. Die
Verbindungen zeigen optische Aktivität.
Sie sind:
1) leicht abbaubar, bevorzugtes Substrat für Energiegewinnung
(z.B. manche Gewebe sind ausschließlich von Glucose abhängig,
ZNS)
2) Abbau- und Umwandlungsprodukte für die Synthese anderer
Kohlenhydrate oder anderer Verbindungen, die keine Kohlenhydrate
sind.
3) Kohlenhydrate sind speicherbar (z.B. Pflanzen: Stärke, Tiere:
Glycogen)
4) Sie haben Stützfunktion
Pflanzen: Zellulose
Athropoden: Chitin (Panzer, „Außenhaut“)
Bakterien: Murein (Vernetzt die Membranen)
5) Sie haben spezielle Funktionen
Glycoproteine: einige Hormone, Rezeptoren, Blutgruppensubstanzen
Glucosaminoglycane: im Bindegewebe, Heparin
Einteilung
Kohlenhydrate werden in Mono-, Di-, Oligo- und Polysaccharide
eingeteilt.
Der einfachste Monosaccharid ist eine Triose (Trioaldose/Trioketose)
mit 3 C-Atomen. Dementsprechend ist ein Monosaccharid
mit 4 C-Atomen eine Tetrose usw.
Hier einmal im Überblick:
Typ Aldose Ketose
Triose D-Glyerinaldehyd Dihydroxyaceton
Tetrose D-Erythrose D-Erythrolose
Pentose D-Ribose D-Ribolose
Hexose D-Glucose D-Fructose
D-Mannose
D-Galactose
Heptose Sedoheptulose
Nonose Sialinsäure
5. Bioenergetik
Malat-Enzym
Dies darf nicht mit der Malat-Dehydrogenase verwechselt
werden, die Malat zu Oxalacetat umwandelt. Die Reaktion sieht
folgendermaßen aus:
Malat + NADP -> Pyruvat + CO2 + NADPH2
Bei der Reaktion handelt es sich um eine dehydrierende Decarboxylierung
und stellt eine wichtige Reaktion zur Bereitstellung
von NADPH2 für Synthesen dar. Bei hohen Konzentrationen
von NADPH2 ist die Reaktion auch umkehrbar.
Stoffwechselwege, die Zwischenprodukte des Citratzyklus
verwerten
1) Gluconeogenese
2) Fettsäure- und Cholesterolbiosythese
3) Aminosäuresynthese
4) Porphyrinsynthese
Die Zucker werden eingeteilt nach:
a) Stellung der OH-Gruppe am C-Atom (Fischer-Projektion):
Das am weitesten oxidierte C-Atom steht oben, die OH-Gruppe
am vorletzten C-Atom ist entscheidend. Zeigt sie nach rechts,
liegt der Zucker in D-Form vor, zeigt sie nach links in L-Form.
D-Glucose L-Glucose
O
C
H
O
C
H
HO C H
H C OH
H C OH HO C H
HO C H
HO C H
HO C
H
H
H C OH
H C OH
H C
H
OH
b) Drehrichtung: + = nach rechts, - = nach links
c) im Ring: Die Stellung der anomeren OH-Gruppe am C1 -
Atom entscheidet über α- und β-Form
O
OH
O
α-Hexose β-Hexose
Mutarotation
Beobachtung:α- und β-Form von Glucose haben verschieden
starke Auswirkungen auf die Drehung von polarisiertem Licht.
Wenn man beide Formen in Wasser auflöst, vermischen sich die
Formen. Der Drehwinkel verändert sich so lange, bis ein Gleichgewicht
eingestellt ist.
Im Polarimeter gilt
c= (a * 100)/([a]D 20 * d)
c= Konzentration [g/100 ml]
a= gemessener Drehwinkel
[a]D 20 = spezifische Drehung bei 20°C, 589 nm
d= Schichtdicke [dm]
Die Ringe liegen in verschiedenen Konformationen vor: Sesselform,
Wannenform.
Biologisch wichtige Monosaccharidderivate
a) durch Reduktion der Aldehydgruppen entstehen mehrwertige
Alkohole (z.B. Hexite, Pentite)
OH

Glucose → Sorbitol
Mannose → Mannitol
Galactose → Dulcitol
Fructose → Sorbitol/Mannitol
b) durch Austausch einer sekundären alkoholischen Hydroxylgruppe
gegen eine Aminogruppe entstehen Aminozucker
(z.B. Glucosamin)
c) durch Oxidation:
1. bei Oxidation der terminalen Aldehydgruppen entstehen -
ansäuren (Glucansäuren)
2. bei Oxidation der primären alkoholischen Gruppe entstehen -
uronsäuren (Glucuronsäuren)
3. bei Oxidation beider Gruppen entstehen Zuckersäuren
d) durch Reduktion einer primären oder sekundären alkoholischen
Gruppe entstehen Desoxyzucker (Desoxyribose)
Disaccharide
Disaccharide bestehen aus 2 Zuckern, die unterschiedlich miteinander
verknüpft sein können:
Name Struktur Vorkommen
Maltose Glucose-α-1,4-Glucose Keimende Ceralien,
Stärkeabbauprodukt
Isomaltose Glucose-α-1,6-Glucose Zwischenprodukt im
Stärkeabbau
Lactose Galactose-β-1,4-Glucose Milch
Saccharose Glucose-α-1,2-Fructose Zuckerrohr, Zuckerrübe
(bei Infusionen = parenteraler
Gabe im tierischen
Organismus nicht
abbaubar)
Trehalose Glucose-α-1,1-Glucose Hefe, Hauptzucker der
Hämolymphe von
Insekten
Disaccharide haben je nach Bindungsart unterschiedliche Reduktionsverhalten,
bedingt durch die halbacetalische Bindung an
C1. Ist diese bei beiden Zuckern blockiert, kann sie nicht reduzieren.
Ist jedoch eine Halbacetal-Gruppe nicht blockiert, so
kann der Ring hier geöffnet werden, bildet somit die Aldehyd-
Gruppe aus und kann oxidiert werden.
CH2OH CH2OH H
H
OH
O H
H
H
H
OH
O OH
H
OH
O
H
H OH H OH
CH2OH H O H
H
OH H
Maltose Saccharose
OH
H
OH
O
CH2OH O H
H OH
CH2OH Oligosaccharide
Oligosaccharide bestehen aus bis zu 10 Zuckerresten.
Beispiel Raffinose: Trisaccharid aus Galactose, Fructose und
Glucose (in Rübenmelasse)
Polysaccharide
Polysaccharide bestehen aus mehr als 10 Zuckerresten. Sie
haben die Endung -an (z.B. Glycan). Man teilt die Polysaccharide
in zwei Gruppen, die Homoglykane und die Heteroglykane.
Homoglycane bestehen aus einem Baustein, Heteroglycane
aus verschiedenen.
Glucosestoffwechsel
Die Glucose wird aus dem Darmlumen aufgenommen und über
die Vena portae zur Leber transportiert. Ihre Verstoffwechselung
findet zunächst in der Leber statt.
Hexose -Hexokinase→ Hexose-6-Phosphat
↑ ↓
←⎯⎯⎯⎯
Produkthemmung
Die Hexokinase ist ein unspezifisches Enzym, das durch seine
Produkte gehemmt wird. In der Leber kann Glucose auch durch
die Glucokinase umgesetzt werden.
OH
H
6. Kohlenhydrate
Glucose ⎯Glucokinase→ Glucose-6-Phosphat
Vergleich zwischen Hexose und Glucokinase
Hexokinase Glucokinase
unspezifisch Spezifisch für Glucose, nur in der
Leber vorkommend
Bildung von Hexose-6-Phosphat Bildung von Glucose-6-Phosphat
Niedriger Km-Wert (hohe Affi- Hoher Km-Wert (niedrige Affinität)
nitŠt)
⎯ Synthese wird durch Insulin induziert
Produkthemmung Keine Produkthemmung
Glucose-6-Phosphat hat eine zentrale Rolle im Kohlenhydratstoffwechsel:
Glucose
Gluconeogenese
Glykogen
Glucose-6-Phosphat
Glykolyse
Abbau zu Lactat
Pyruvat
Umbau zu
Mannose
Galaktose
Umbau in
Aminozucker,
z.B. NANA
Glycolyse
Zur Glycolyse zählen alle Reaktionen von der Glucose bis zum
Lactat (Milchsäuregärung, wobei manche Organismen z.B.
Hefen nutzen Ethanol, andere Essig- oder Buttersäure). Es ist ein
Vorgang, der ohne Beteiligung des Luftsauerstoffs abläuft, die
sog. anaerobe Glycolyse.
Die Hauptbedeutungen der Glycolyse sind:
Energiegewinnung (ATP)
Substratgewinnung für die Atmungskette
Produktgewinnung für andere Synthesen
Emden-Meyerhof-Weg
Dieser ist der primäre Stoffwechselweg, der in den Erys, der
Retina und im Knorpelgewebe abläuft (aerobe Glykolyse). Er
dient der Energiegewinnung ohne Anwesenheit von O2. Der
Abbau der Glucose auf dem Weg der Glykolyse bis zum Pyruvat
ist Voraussetzung zum vollständigen Abbau der Glucose im
Citratcyklus. Dabei dienen Intermediate der Glykolyse als
Ausgangsmaterial zur Herstellung von biologisch wichtigen
Produkten im Organismus
Phase 1: Bildung von zerfallsbereitem Fructose-1,6-Bisphosphat
(F1,6P2)
Phase 2: F1,6P2 zerfällt in 2 Triosephosphate, die im Gleichgewicht
stehen
Phase 3: Triosephosphate werden dehydriert
Phase 4: Energiegewinnung in Form von ATP
Phase 5: Lactatbildung
Cori-Zyklus
Dies ist der Kreislauf der/des Glucose/Lactat zwischen Muskel
und Leber/Niere. Die Leber synthetisiert aus Lactat (verbrauchte
Glucose) wieder Glucose, die dann wiederum übers Blut zu den
Muskeln gelangt.
Leber Blut Muskelzelle
Glucose Glucose Glucose
Glucose-6phosphat
Pyruvat
Lactat
Glucose-6phosphat
Pyruvat
17

Alkoholische Gärung
CH3 CH3 ADH
C O C O
COOH H
NADH2 NAD
18
CH 3
C
H
OH
Pasteur-Effekt: Unterdrückung der alkoholischen Gärung durch
Anwesenheit von Sauerstoff
Crabtree-Effekt: Sogenannter umgekehrter Pasteur-Effekt. Es
gibt bestimmte Tumorzellen, die Gärung machen, obwohl genug
Sauerstoff angeboten wird. Wenn ihnen wenig Glucose angeboten
wird, machen sie aerobe Glycolyse, so daß bei einem geringen
Glucoseangebot mehr Energie gewonnen wird als mit einem
hohen Angebot.
6. Kohlenhydrate
Energiebilanz der Glycolyse
Energieausgaben Energiegewinn
Phase 1: 2 mol ATP Phase 3 und 4: 2 mol ATP pro Mol Glycerinaldehyd-3-Phosphat
1 Mol Glucose liefert 2 Mol Glycerinaldehyd-3-
Phosphat → 4 Mol ATP
-2 Mol ATP + 4 Mol ATP
NETTOGEWINN: 2 Mol ATP
Energiebilanz der Atmung
Pyruvat → Acetyl-CoA 1 NADH2 3 ATP
Citratzyklus 3 NADH2 9 ATP
1 FADH2 2 ATP
1 GTP 1 ATP
Glycerinaldehyd-3-Phosphat→1,3-
Bisphosphoglycerat
1 NADH2 3 ATP
Zwischensumme: 18 ATP
Da aus einem Mol Glucose 2 Mol Pyruvat entstehen:
2 * 18 ATP = 36 ATP
Glycolyse-Reaktion 2 ATP
Gesamtsumme: 38 ATP
Hilfs- und Nebenreaktionen der Glykolyse
a) Adenylatkinase
↓
2 ADP ⇔ ATP + AMP
b) Kreatinkinase
↓
ATP + Kreatin ⇔ Kreatinphosphat + ADP (Energiespeicher im
Muskel)
c) ATPasen und Apyrasen: ATP-Spaltung, letzte Anhydridbildung
als „Sicherheitsventil“, so daß dadurch eine ATP-
Anhäufung verhindert wird, ADP wird geliefert, der Stoffwechsel
kann weiterhin erfolgen, NADH2 NAD
d) Dihydroxyaceton-3-Phosphat → Glycerin-3-Phosphat
α-Glyceronphosphat = Barnowski-Enzym
Glycerin-3-Phosphat ist für Fett- und Phosphatidsynthese notwendig
und stellt ein Transportsystem für H2 vom Cytoplasma
ins Mitochondrium dar.
e) Glycerinkinase
↓
Glyzerin → Glycerin-3-Phosphat
ATP ∩ ADP (∩ bedeutet wird zu)
f) Glyceratdehydrogenase
↓
Glycerat → β-OH-Pyruvat
NAD ∩ NADH2
g) Ausschnitt aus dem Glycolysefluß
1,3-Bisphosphoglycerat→ 2,3-Bisphosphoglycerat
⏐ ⏐
Phosphoglyceratkinase ⏐ 2,3-Bisphosphoglyceratphosphatase
↓ ⏐
3-Phosphoglycerat⎯⎯⎯↵
2,3-Bisphosphoglycerat bewirkt im Erythrozyten die Abnahme
der O2-Affinität des Hämoglobins. Die O2-Abgabe wird gefördert.
RAPOPORT-LÜBERING-WEG
h) Bildung von β-D-Fructose-2,6-bisphosphat in der Leber
F6P-2-Kinase
↓
Fructose-6-Phosphat ⇔ Fructose-2,6-bisphosphat
↑
Phospho- F2,6-P2ase
fructokinase
←
↓aktiviert
F-1,6-P2
F-2,6-P2 ist ein starker Aktivator der Phosphofructokinase →
Schrittmacher-Enzym der Glycolyse
Enzymregulation durch Glucagon
Die Regulation verläuft über zwei Wege, die einander unterstützen.
F6P-2-Kinase ist aktiv. Sie katalysiert die Bildung von Fructose-
2,6-bisphosphat. Wenn der Glucagonspiegel hoch ist, aktiviert
Glucagon die Proteinkinase der Phosphorylasekinase, so daß die
Fructose-6-Phosphat-2-Kinase inaktiv wird. (keine Fructose-2,6-
Bisphosphat-Bildung) Die Phosphofructokinase wird nicht
aktiviert, es wird kein Fructose-1,6-bisphosphat gebildet, die
Glycolyse läuft nicht ab.(Glucose-Bereitstellung)
In Abwesenheit von Glucagon katalysiert Phosphorylasephosphatase
die Rückreaktion.
Fructose-2,6-Bisphosphatase katalysiert die Bildung von Fructose-6-Phosphat
aus Fructose-2,6-bisphosphat. Wenn der Glucagonspiegel
hoch ist, wird eine Proteinkinase aktiviert, die die
inaktive Fructose-2,6-Bisphosphatase aktiviert. Der Abbau von
F-2,6-Bisphosphat zu Fructose-6-Phosphat wird gefördert.
Dadurch wird die Phosphofructokinase nicht aktiviert, und die
Glycolyse läuft nicht ab. (Bereitstellung von Glucose)
In Abwesenheit von Glucagon katalysiert eine Phosphatase die
Rückreaktion.
Gluconeogenese
Die Gluconeogenese ist ein Prozeß der Zuckerneubildung aus
Nichtkohlenhydraten. Sie läuft hauptsächlich in Leber und Niere
und in gewissem Maße auch im Darm ab. Glucose ist für die
Energieversorgung des Gehirns, für den Citratzyklus und für die
Fettsäuresynthese wichtig. Die Prozesse entsprechen weitgehend
der Umkehr der Glycolyse.
Abweichungen:
1) Pyruvat ⇒Oxalacetat (Biotin, ATP, CO2 als Cofaktoren)Pyruvatcarboxylase
Oxalacetat ⇒ Phosphoenolpyruvat (GTP als Cofaktor)
Phosphoenolcarboxykinase
Die Pyruvatcarboxylase befindet sich im Mitochondrium. Das
Pyruvat muß also in das Mitochondrium hinein, wenn es zu
Phosphoenolpyruvat werden soll.
Die Gluconeogenese läuft aber im Cytoplasma ab. Dafür muß
das Oxalacetat also wieder aus dem Mitochondrium heraus.
Oxalacetat kann die Membran der Mitochondrien nicht passieren.
Darum wird es im Mitochondrium in Stoffe umgewandelt,
die die Membran passieren können. Dies sind Malat und
Aspartat. Diese Stoffe müssen im Cytoplasma wieder in Oxalacetat
zurück geführt werden.
Phosphoenolpyruvat kann die Mitochondrienmembran passieren.
2) Fructose-1,6-Bisphosphat wird durch die Fructose-1,6-
Bisphosphatase zu Fructose-6-Phosphat (Reaktion in Gegenrichtung:
Enzym: Phosphofructokinase).
3) Glucose-6-Phosphat wird über die Glucose-6-Phosphatase zu
Glucose (Gegenrichtung Enzym: Hexokinase/Glucokinase).
Im Muskel kann Glucose-6-Phosphat nicht zu Glucose umgewandelt
werden, weil das zuständige Enzym nicht in der Muskelzelle
vorkommt. Glucose-6-Phosphat wird hier in Glycogen
umgewandelt.

Glycolyse- und Gluconeogeneseregulation
Die Glycolyse und die Gluconeogenese sind in ihren Wirkungen
genau gegensätzlich. Daher wirken einige Aktivatoren der einen
Reaktionskette in der anderen als Hemmer. Die Regulation
erfolgt prinzipiell über zwei Wege:
1) Induktion von Enzymketten bzw. eines Enzyms durch Hormone.
Dies ist ein langsamer Prozeß, weil immer die Proteinbiosynthese
einbezogen ist.
2) Beeinflussen der Enzymaktivität. Dies geschieht über allostorische
Aktivierung oder Hemmung und ist ein schneller
Mechanismus.
Energiebilanz der Gluconeogenese
Für die Neubildung von 1 Mol Glucose aus 2 Mol Pyruvat und
dem Einbau durch Glucose in Glycogen müssen 7 energiereiche
Phosphate aufgebracht werden.
2 Pyruvat → 2 Oxalacetat 2 ATP
2 Oxalacetat → 2 PEP 2 GTP
2, 3-Phospho-glycerat → 2 1,3- 2 ATP
G6P→ G1P → UDP-G
Bisphosphoglycerat
Glycogen 1 UTP
6. Kohlenhydrate
Glycolyse
Enzym Aktivator Induktor Hemmer Repressor
Glucokinase Insulin N-Acetylglucosamin Glucagon
Phosphofruktokinase
Fructose-2,6bisphosphat,
AMP,
Insulin, cAMP
Pyruvatkinase Fructose-1,6bisphosphat
ATP, Citrat, NADH2,
Fettsäuren
Insulin ATP, Citrat, Fettsäuren,
Succinyl-
CoA, NADH2
Glucagon
Gluconeogenese
Enzym Aktivator Induktor Hemmer Repressor
Pyruvatcarboxylase Acetyl-CoA Adrenalin, Glucagon,
Glucocorticoide
ADP Insulin
Phosphoenolpyruvatcarboxylase
Glucocorticoide Insulin
Fructose-1,6- 3-Phosphogly-cerat Adrenalin, Glucagon, Fructose-1,6- Insulin
Bisphosphatase
Glucocorticoide bisphosphat,
AMP
Insulin spielt also eine zentrale Rolle.
Die Enzyminduktion wird über das Nahrungsangebot geregelt:
(Adaptive Enzyme)
Verhalten einiger Enzyme des Kohlenhydratstoffwechsels
Enzym bei KH-reicher im Hunger bzw.
Ernährung Diabetes mellitus
Glucokinase ↑ ↓
PFK ↑ ↓
Pyruvatkinase ↑ ↓
Pyruvatcarboxylase ↓ ↑
PEP-Carboxykinase ↓ ↑
F1,6P2-Phosphokinase ↓ ↑
G6P-Phosphatase ↓ ↑
Glycogensynthetasen ↓
Man erkennt genau eine Adaptation der Enzyme ans Eßverhalten.
Pentose-Phosphat-Weg
(Warburg-Dickens-Horecker-Zyklus, Hexose-Monophosphat-
Shunt, oxidativer Pentosephosphatweg)
Der Horecker-Weg hat eine Bedeutung für die Nucleinsäuresynthese,
weil er die notwendigen Pentosen liefert. Er hat
für viele reduktive Systeme (z.B. Fettsäuresynthese) Bedeutung,
weil er die notwendige Energie in Form von NADPH2 bereitstellt.
Das Prinzip des Pentose-Phosphat-Weges ist es, aus Glucose-6-
Phosphat über die Oxidation zur Säure und Decarboxylierung
5er Zucker zu produzieren. In diesem ersten Abschnitt wird auch
NADPH2 frei. Im zweiten Abschnitt werden die 5fach Zucker zu
verschiedenen 3 bis 7er Zuckern, die zu Fructose-6-Phosphat
und Glycerinaldehydphosphat werden können. Über das Fructose-6-Phosphat
ist der Zyklus zum Glucose-6-Phosphat geschlossen.
Bilanz:
Pro gebildetes CO2 werden 2 Mol NADPH2 frei. Da Glucose-6phosphat
6 C-Atome hat, werden also 12 Mol NADPH2 gebildet
(Wenn man davon ausgeht, daß aus Fructose-6-Phosphat wieder
Glucose-6-Phosphat gebildet wird und der Zyklus 6 mal durchlaufen
wird, damit unterm Strich ein Mol Glucose-6-phosphat
abgebaut wurde).
In der Atmungskette entstehen aus einem Mol NADPH2 3 Mol
ATP. Maximal könnten also 36 ATP entstehen.
Die Glucose-6-phosphat-dehydrogenase wird durch freie Fettsäuren
gehemmt.
Krankheit: Favismus
Durch Medikamente kann bei einem Glucose-6-phosphat-
Dehydrogenase-Mangel eine hämolytische Krise ausgelöst
werden. Diese wird auch durch den Genuß von Saubohnen
(Vicia faba) ausgelöst (daher der Name).
Bedeutung des Pentosephosphatweges
1) Lieferung von Pentosen für die Nucleinsäurebiosynthese
2) Lieferung von NADPH2 für die Fettsäuresynthese und andere
reduktive Sythesen (z.B. werden in der laktierenden Mamma bis
zu 60% des G6P gebraucht, um die Fettsäuresynthese zu ermöglichen.
3) bei Mikroorganismen und Pflanzen werden 5-
Phosphoribosyl-1-Pyrophosphate bzw. Erythrose-4-Phosphate
für die Synthese von für den Menschen essentiellen AS Tryptophan,
Phenylalanin und Histidin verwendet.
4) aus Pentosen können auch Hexosen entstehen
Glycogenstoffwechsel
Wenn im Organismus Glucose einzeln gespeichert werden
würde, würde dies den osmotischen Druck der Zellen so beeinflussen,
daß die Zellen platzen würden. Die osmotische Wirkung
wird nämlich durch die Anzahl der gelöster Teilchen, nicht aber
durch deren Größe beeinflußt. Glycogen wirkt sich nicht so stark
auf den osmotischen Druck aus. Aus diesem Grund bildet der
Körper Glycogen als Speicherform der Glucose.
Zum Glycogenstoffwechsel gehören die Glycogenese = Glycogen-Synthese
und die Glycogenolyse.
Glucose⎯Glucokinase→Glucose-6-Phosphat
Glucose-6-Phosphat⎯Phosphoglucomutase→Glucose-1-
Phosphat
Glucose-1-Phosphat + UTP⎯UDP-Glucose-
Phosphorylase→UDP-Glucose + Phosphatrest
UDP-Glucose + Primer (Startmolekül): Glycogensynthase
knüpft 1,4 glycosidische Bindung zwischen Primer und UDP-G
Brunching-Enzym (= Transglycosidase) knüpft weitere Glucosemoleküle
an (1,6-Bindung), so daß eine baumartige Verzweigung
im Glycogen erreicht wird.
Die Glycogensynthase liegt in 2 Formen vor: d-Form (dependent)
und i-Form (independent).
Die d-Form ist abhängig von Glucose-6-Phosphat. G-6P steigert
die Aktivität der Glycogensynthase (kommt im menschlichen
Organismus nicht vor).
Die i-Form ist unabhängig von G-6P (kommt im menschlichen
Organismus nicht vor). Aktivierungsmechanismus im menschlichen
Körper:
Die Proteinphosphatasen dephosphorylieren, die Proteinkinasen
phosphorylieren die Glycogensynthase.
Glycogenolyse
Abbau des Glycogens zu Glucose
Zunächst spaltet eine Phosphorylase Glucosemoleküle eines
Astes ab. Diese Abspaltung endet jeweils 4 Glucosemoleküle
vor einer 1,6-Bindungsstelle.
Eine Transferase überträgt 3 dieser Reste auf den anderen Ast.
Das Debranchingenzym spaltet den Rest des ehemaligen Astes
ab (Amylo-1,6-glucosidase).
2-Boten-Theorie nach SUTHERLAND
Der first messenger (erster Bote) gelangt an die Zellmembran,
aber nicht in die Zelle. Durch seine Wirkung auf den Rezeptor
19

entsteht in der Zelle ein 2. Bote (second messenger), der die
Information des first messengers in der Zelle weiterleitet.
Es kann eine Aktivierungskaskade eingeleitet werden.
(siehe Vorlesung)
In der Leber gibt es eine α-Amylase, die als Endoamylase wirkt
und Glycogen in der Mitte des Moleküls spaltet. Die immer noch
relativ großen Bruchstücke werden als Primer für die Glycogenolyse
aktiv.
Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels
1) Resorption aus dem Magen
2) Glycogenabbau 12 - 16 h (150 g Leberglycogen)
3) Glyconeogenese 2 - 4 h nach Beginn des Glycogenabbaus
Blutzucker
normale BZ-Konzentration: 120 mg /ml
Nierenschwelle > 170 mg /ml
Regulationsmechanismen:
1) Magen, Darm
- langsamer Polysaccharidabbau bewirkt langsame Resorption
- bei großen Glucosemengen stellt der Magen seine Tätigkeit
ein und aus osmotischen Gründen dringt Flüssigkeit aus den
Zellen ins Magenlumen
- bei Glucosemengen >500g wird Erbrechen hervorgerufen.
2) Leber:
- spielt eine zentrale Rolle, hat „glucostatische“ Funktion
a) Blutzucker steigt: Glucose wird in Glykogen eingebaut,
Glucose wird zu Fettsäuren und dann als Triglyceride in Fettzellen
gespeichert (bei Kohlenhydratmast).
b) Blutzucker fällt: Glykogen wird zu Glucose abgebaut, die
Gluconeogenese wird angekurbelt.
3) Hormonelle Regulation:
a) Insulin senkt den Blutzuckerspiegel
b) Adrenalin steigert Glycogenolyse, erhöht den Blutzuckerspiegel
c) Glucagon steigert Glycogenolyse, erhöht den Blutzuckerspiegel
d) Glucocorticoide steigern Gluconeogenese, erhöhen Blutzuckerspiegel
e) STH und ACTH erhöhen Blutzuckerspiegel
f) Schilddrüsenhormone erhöhen Blutzuckerspiegel, nur geringe
Steigerung, da sie den KH-Bedarf heraufsetzen
4) Nervöse Regulation
Sympathikus:
Versuch von Claude Bernard
„Piqûre“ = „Zuckerstich“
Das Verletzen der Fossa rhomboidea führt zum Anstieg der
Blutzuckerkonzentration im Hirn, weil die Reizung des
Sympathicus führt zur Erhöhung des Blutzuckers führt.
a) direkt über Nervenendigungen in der Leber (Noradrenalinfreisetzung)
b) indirekt über Nebennierenmark-Stimulation (Adrenalinfreisetzung)
Parasympathikus:
Reizung des Parasympathikus (Nervus vagus) stimuliert die
Insulinausschüttung und senkt den Blutzucker.
Wenn alle 4 Mechanismen funktionieren ist der Blutzukkerspiegel
ausgeglichen (Euglycämie).
Hyperglycämie führt zur Glucosurie (Glucose im Urin; ab ca.
180 mg/100 ml),
Hypoglycämie führt zur Bewußtlosigkeit.
Ursachen der Glucosurie:
1) Diabetes mellitus (honigsüße Harnruhr)
2) Diabetes innocens (renalis) Glucose kann von den Nierentubuli
nicht reabsorbiert werden.
3) alimentäre Glucosurie (ernährungsbedingt)
Glucagon
Glucagon bewirkt eine Abnahme von Fructose-2,6-bisphosphat
durch:
1) Inaktivierung der Fructose-6-phosphat-2-kinase durch
Phosphorylierung
2) Aktivierung des abbauenden Enzyms Fructose-2,6-
Bisphosphatase durch Phosphorylierung
20
6. Kohlenhydrate
d) Glucocorticoide steigern Gluconeogenese, erhöhen Blutzuckerspiegel
e) Somatotropes Hormon (STH) und Adenocorticotropes Hormon
(ACTH ) erhöhen den Blutzuckerspiegel
f) Schilddrüsenhormone erhöhen den Blutzuckerspiegel (Kohlenhydratbedarf
wird heraufgesetzt).
Kalorischer Wert des Sauerstoffes
Der „kalorische Wert des Sauerstoffes“ ist eine dimensionslose
Zahl. Sie beträgt 5 und ergibt sich durch folgende Rechnung:
800 ml O2 ≅ 1g Glucose
4000 ml O2 ≅x g Glucose
4000 * 1 / 800 =5
Mit einem Mol O2 kann man 30 g Glucose verbrennen. Um 1 g
Glucose zu verbrennen braucht man rechnerisch 32/30 g O2, das
sind 800 ml.
Die Leber speichert ca. 150 g Glycogen, die Muskulatur ca.
350g. Der Körper speichert also ca. 500 g Glycogen. Um 1 Mol
Glucose vollständig zu verbrennen, braucht man 6 Mol O
Glycogenosen
Hierbei handelt es sich um Glycogenspeicherkrankheiten, die
fast immer autosomal rezessiv vererbt werden. Es ist nur eine
gonosomal vererbbare Glycogenose bekannt (Typ 8).
Typ 9 ist keine Speicherkrankheit. Die Glycogensynthase ist
defekt und es kann kein Glycogen gebildet werden.
Stoffwechsel der Glucuronsäure
-uron: Oxidation am 6. C-Atoms eines Zuckers
Aktivierte Glucuronsäure ist Ausgangsstoff bei
a) Ascorbinsäuresynthese (Vitamin C) [bei Mensch, Primaten,
Meerschweinchen nicht möglich].
b) Xylulose-5-phosphat-Bildung im Pentose-Phosphat-Weg
c) Glucuronid-Bildung: mit Bilirubin, Steroiden, Arzneimittelentgiftung
d) Biosynthese von Glucosaminoglycanen
Weitere Monosaccharide
a) Galaktose
Galactose ist ein Epimer der Glucose, das selten in freier Form
vorliegt. Galaktose ist in Lactose, Glycoproteinen und Glycolipiden
enthalten.
Angeborene Störungen = inborn errors of metabolism
1) kongenitale Galactosämie:
Mangel an Galactose-1-phosphat-UDP-Glucose-Transferase,
so daß oxogene Galactose nicht verwertet werden kann.
Symptome: Allgemeine Dystrophie, Hepatosplenomegalie,
Ikterus, Katarakt, Intelligenzstörungen
Diagnostik: Bestimmung der Enzymaktivität im Erythrozyten
und Nachweis der Galactose- und Galactose-1-phosphat-
Anhäufung
2) Galactosediabetes:
Mangel an Galactokinase, so daß sich Nahrungsgalactose anstaut.
Symptome: Allgemeine Dystrophie, Hepatosplenomegalie,
Ikterus, Katarakt, Intelligenzstörungen
Diagnostik: Bestimmung der Enzymaktivität im Erythrozyten
und Bestimmung der Galactosekonzentration im Blut.
Therapie: keine Galactose anbieten
b) D-Mannose
Im Pflanzenreich kommt sie als Polymerzucker (Mannane) und
als Hemicellulose (Pflanzengummi) vor. Im Tierreich kommt sie
regelmäßig in den Glycoproteinen vor.
c) L-Fructose
= 6-Desoxygalactose
Vorkommen:
im Pflanzenreich: in Polysacchariden vieler Meeresalgen
im Tierreich: in Oligosacchariden der Muttermilch (Glycoproteinbestandteil),
in Blutgruppensubstanzen zu 12-18%
d) Laevoluse = Fruchtzucker
D-Fructose

Inulin (Polysaccharid aus Fructose, wird zur Nieren-Clearance
verwendet)
in Topinambur
im Blut von Föten der Mammaliae
in Samenflüssigkeit der Mammaliae
Erkrankungen:
1) Fructosurie: harmlos, durch Mangel an Fructokinase
2) Fructoseintoleranz:
Ursache: Mangel an Phosphofructaldolase, so daß sich Fructose-
1-phosphat anreichert. Dadurch wird die Leber-Phosphorylase
gehemmt. Die Folge ist eine Hemmung des Glycogenabbaus zu
Glucose.
Nach Fructosezufuhr wird der Blutzuckerspiegel extrem gesenkt,
und es kommt zum hypoglycämischen Schock.
Wichtig: An Fructoseintoleranz erkrankte Personen vermeiden
instinktiv süße Speisen. Sie fallen oft durch ein kariesfreies
Gebiß auf.
Dies kann ein Hinweis auf die Stoffwechselkrankheit sein und
sollte vor Operationen beachtet werden. Keine fructosehaltigen
Infusionen verabreichen.
Zusammengesetzte Saccharide
Aminozucker
- Zellwandbestandteil von Bakterien
- als N-Acetylglucosaminpolysaccharid im Chitin von Crustacaen
- in Glycoproteinen und Glucosaminoglycanen
Die N-Gruppe ist meistens substituiert durch Acetyl-, Sulfonyl-
oder Methylgruppen
Biosynthese der Aminozucker
(siehe Vorlesung)
Neuraminsäuren
Sialinsäuren (substituierte Neuraminsäuren, an N und O).
in schleimigen Sekreten: Speichel, Respirationstrakt, Verdauung,
Geschlechtsorgane, Harnorgane
Bildung des N-Acetylneuramins (NANA).
N-Acetylmannosamin + Pyruvat → NANA
NANA wird durch CTP aktiviert zu CMP-NANA:
UTP, GTP, CTP und Dolicholphosphate sind für die Glycoproteinsynthese
notwendig.
Glucosaminoglykane
Linearpolymere, die als Polyanionen vorliegen
Bestandteil: N-acetylierten bzw. N-sulfatierte Aminozucker
Uronsäuren
gegebenenfalls auch Estersulfatgruppen
alternierend angeordnet 100 - 1 000 Moleküle
Es gibt 8 verschiedene Typen von Glucosaminoglycanen:
a) Hyaluronat
b) Chondroitinsulfat
Chondroitin-4-Sulfat
Chondroitin-6-sulfat
Dermatansulfat
c) Heparin
Heparansulfat
d) Keratansulfat
Spermien besitzen Hyaluronidaseaktivität, um die Zona pellucida
(aus Hyaluronsäure) der Eizelle durchdringen zu können.
Y-Spermien besitzen mehr Hyaluronidase als die X-Spermien.
An der Spitze des Spermienkopfes befindet sich ein Vesikel, das
Akrosom. Es enthält Enzyme, z.B. Acrosin (Protease und Hyaluronidase).
Außerdem befindet sich hier ein Vorrat an Profilactin
(Komplex aus Profilin und Non-Muskel-Actin). Beim Berühren
des Kopfes mit der Hülle der Eizelle erhöht sich der pH-Wert im
Akrosom.
Das führt zur Dissoziation des Profilactins. Das dabei freigesetzte
G-Actin polymerisiert innerhalb weniger Sekunden zum T-
Actin. Es entsteht so ein ca. 90 µm langes Faserbündel, Akrosomenfortsatz
genannt. Dieser Fortsatz durchbohrt die Hülle der
Eizelle und setzt die Verschmelzung von Ei- und Samenzelle in
Gang.
6. Kohlenhydrate
Unterschiede zwischen Glycoproteinen und Proteoglycanen
Proteoglycane Glycoproteine
Disaccharideinheiten mit hoher Oligo- und Polysaccharide
Periodizität
unverzweigte, lineare Struktur unregelmäßige Sequenz
meist mehr als 2 Monosaccharidtypen
enthaltend
Murein
Bakterien besitzen eine wasserunlösliche 150 - 350 Å dicke
Zellwand, die ihre zytoplasmatische Membran umgeben. Sie hat
eine große Bedeutung für Form, Festigkeit und gewährt einen
osmotischen Schutz. Die innerste Schicht besteht bei allen
Eubakterien aus Murein. Penicillin verhindert die Ausbildung
von Querbrücken zwischen den Peptidketten des Mureinbiosynthese,
so daß es zur Bakteriolyse kommt
Der KH-Anteil besteht aus 2 determiniert angeordneten beta 1,4
glykosidisch verknüpften Monosaccharidderivaten, aus N-
Acetylglucosamin und N-Acetylmuraminsäure. Murein bildet
ein netzartiges Riesenmolekül, das als geschlossener Beutel die
gesamte Bakterienzelle umgibt.
Der Peptidanteil besteht aus D-Aminosäuren (D-Glutamin und
D-Alanin).
Lysozym spaltet Murein, indem es die glykosidische Bindung
angreift.. Es ist in den löslichen Bestandteilen von menschlichen
Sekreten und Hühnereiweiß enthalten.
Es gibt Gram-positive und Gram-negative Bakterien (Bezeichnung
abhängig von bestimmtem Färbeverhalten in der Färbung
nach GRAM).
Bei Grampositiven Bakterien macht der Mureinanteil etwa 10 -
50 % aus. Man findet bei ihnen noch weitere Wandbestandteile
wie
- Teichonsäure: Dies ist ein Polymer aus Glycerol- oder Ribitolphosphat
mit glykosidisch gebundenen Zuckerresten)
- Teichuronsäure: Ein Polymer aus N-Acetylglucosamin und
Glucuronsäure.
- Polysaccharid C: Ein Polymer aus L-Rhemnose und N-
Acetylglucosamin.
Bei Gramnegativen Bakterien beträgt der Anteil des Mureins an
der Zellwand etwa 10 %. Die äußeren Wandteile enthalten
Lipoproteine und Lipopolysaccharide.
Grampositiv
Staphylokokken
10 - 50% Murein
verschiedene bakterienspezifische
Proteine und Zuckerpolymere
(Teichonsäuren,
Teichuronsäuren)
Gramnegativ
Gonokokken, Erreger von
Typhus, Ruhr...
ca. 10 % Murein
Lipopolysaccharide und Polysaccharide
Die äußere Schicht der Zellwand enthält Polysaccharide, die Teil
eines Lipoprotein-Polysaccharid-Komplexes sind. Sie stellen O-
Antigene dar (O = Oberfläche). Die Protein- und Lipidkomplexe
sind relativ einheitlich. Der Polysaccharidanteil zeigt eine riesige
Vielfalt.
Biosynthese des Mureins
Zunächst werden Disaccharide/Dipeptide vom Typ Glc-NAC-
MNAC-(L)-Alg-(D)-Gln-Lys-(D)-Ala-(D)-Ala synthetisiert.
Diese kette ist an NDP gebunden und werden auf ein Pyrophosphatphosphatid
übertragen. Unter Abspaltung des terminalen
D-Ala wird das Murein dann in einer Polymerisations- und
Quervernetzungsreaktion zum Makromolekül zusammengebaut.
Carl Woese (USA)
Er führte Untersuchungen an der 16 S rRNA verschiedener
Lebewesen durch und kam zu den Schlußfolgerungen :
a) Es gibt 3 Organismen-Reiche:
Archaebakterien
Prokaryoten
Eukaryoten
b) Eukaryoten sind nicht einfach eine Höherentwicklung der
Prokaryoten. Sondern wichtige Teile der eukaryotische Zellen
haben sich parallel zu den beiden anderen Reichen der Eubak-
21

terien (= richtige Bakterien) und Archaebakterien aus gemeinsamen
hypothetischen Vorfahren (Progemoten) entwickelt. Die
Gruppen haben 10 % der Basensequenzen gemeinsam.
c) Es gibt 5 verschiedenen Gruppen von Archaebakterien.
Methanbakterien
halophile Bakterien
7. Lipide
(Alle kursiv gedruckten Stoffnamen weisen darauf hin, daß in
der Vorlesung die Formel gezeigt wird. Teilweise im mündlichen
Physikum gefragt)
Definition
Heterogene Gruppe aus chemisch nicht verwandten Gruppen
von Naturstoffen, die in Pflanzen, im Tierreich und auch in
Bakterien weit verbreitet sind. Die Untergruppen besitzen teilweise
nur eine sehr entfernte chemische Verwandtschaft. Als
gemeinsame Eigenschaft haben sie ihr schlechtes Löslichkeitsverhalten
in Wasser und aufgrund des Besitzes lipophiler Gruppen
ihre gute Löslichkeit in apolaren Lösungsmitteln wie Ether,
Chloroform, Benzol und anderen organischen Lösungsmitteln.
Aufgaben
Nahrungsbestandteil
- hoher Energiegehalt
- essentielle Fettsäuren
- Resorption fettlöslicher Vitamine (E, D, K, A)
Depotfett
- Energiereserve
- Wärmeisolierung
Organfett
- mechanischer und Thermischer Schutz
Lipoproteine
- Membranen, Zellorganellen, topochemische Selektion
- Lipidtransport im Blut
Lipide im ZNS
- Isolatorfunktion
- Beteiligung an bioelektrischen Vorgängen
- Bindung von Transmittern und Giften
Carotinoide
- Vorläufer für Vitamine
Einteilung nach Bloor
1) Einfache Lipide:
a) Ester der FS mit Glycerol
- Triglyceride = Neutralfette = Triacylglycerole
b) Ester der FS mit anderen Alkoholen
- Wachse (1wertige Alk. + FS)
2) Komplexe Lipide:
a) Phospholipide:
Glycerolphosphatide
Sphingosinphosphatide
b) Glycolipide
Sphingoglycolipide
c) andere komplexe Lipide
Lipoproteine
Sulfolipide
Aminolipide
d) Vorläufer von Lipiden und abgeleitete Lipide
Vorläufer von abgeleitete Lipide
Lipiden
FS Steroide
Fettaldehyde Alkohole in Verbindung mit Glycerol
Glycerol Ketonkörper
fettlösliche Vitamine und Hormone
Carotinoide (Lipochrome
Allgemeiner Aufbau von Triglyceriden
Wachse
Ester höherer FS und höherer einwertiger Alkohole
22
6. Kohlenhydrate
thermoazidophile Gattungen
Die Vermehrung wird durch Antibiotika nicht inhibiert, weil
diese Bakterien ein Pseudomurein enthalten, dessen Biosynthese
durch Chloramphenicol, Streptomycin und Rifampicin nicht
gestört wird.
Bienenwachs besteht in der Hauptsache aus Cerotinsäure
C25H51COOH und Myricin, dem Palmitinsäure-Myricylester.
Walrat in den Schädelknochen verschiedener Walarten besteht
vor allem aus Palmitinsäure-Cetylester.
Canolin ist reich an Cholesterol, Lanolinalkoholen und FS.
Phospholipide
Phosphatidsäure: Grundstoff der Phosphatide, die an Glycerin
entstehen
Glyceronphosphatide:
Diphosphatidylglycerol (Cardiolipin)
Lecithin: Surfactant der Lunge, Zellmembranbestandteil
Kephaline: Phosphatidsäure + Ethanolamin = Phosphatidylethanolamin
Phosphatidylinositol = Inositphosphatid
Phosphatidylserin = Serinkephaline
Plasmalogene
Cardiolipide
Sphingosinphosphatide
Sphingosin !!!!!WICHTIG Die Fettsäure wird an der NH-
Gruppe gebunden, der Phosphorsäurerest an die OH-Gruppe
Sphingomyelin
Cardiomyelin
Lysolecithin: Plasmalogen; 10% aller Lipide
Glycolipide
Anstatt eines Phosphatrestes enthalten sie einen Zuckerrest.
Sphingosinderivate:
Cerebrosid (Ceramid + Monosaccharid)
Sulfatide (Ceramid + Sulfomonosaccharid)
Ganglioside (Ceramid + komplexer KH-Anteil)
Steroide
Sterolgrundgerüst
Cholesterol: nur in tierischen Fetten, in allen Zellen
Koprosterol (aus Bakterien des Darmes)
Ergosterol: pflanzlich, Provitamin für Vitamin D2
Sitosterol
Stigmasterol/Phytosterol
Wichtige Steroide:
- Gallensäuren
- D-Vitamine
- Sexualhormone
- NNR-Hormone
- pflanzliche Steroide (Herzglycoside)
- Krötengifte
Carotinoide
Vorkommen im Pflanzen- und Tierreich, aber immer pflanzlichen
Ursprungs.
β-Carotin, α-Carotin, γ-Carotin, Kryptoxanthin als Vitamin A-
Vorstufen
Zeaxanthin als Maisfarbstoff,
Lycopin als Tomatenfarbstoff,
Lutein als Blattxantophyll,
Squalen als Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese,
farblos aber mit Lycopin verwandt.
Phytol im Chlorophyll
Lipoproteine
Funktion: Fetttransport im Blut

Lipide im Blut sind: Triglyceride, Phospholipide, Ester und zu
5% freie Fettsäuren.
Die verschiedenen Fraktionen können mit der Elektrophorese
getrennt werden. Die Wanderung erfolgt in Richtung Kathode.
Am negativen Pol bleiben die Chylomikrone, es folgen die β-
Lipoproteine (low density lipoproteins = LDL), die prä-β-
Lipoproteine (very low density lipoproteins = VLDL) und die α-
Lipoproteine (high density lipoproteins = HDL). Die Bezeichnungen
VLDL (entstehen in der Leber, für den Transport von
Triglyceriden), LDL (entstehen im Blut durch Abbau) und HDL
(entstehen in der Leber, phosphatidreich)bezeichnen das Verhalten
der Lipoproteine in der Ultrazentrifuge, also ihre Dichte.
Chylomikronen
Durchmesser 0,5µm
Die Chylomikronen werden in den Darmmukosazellen gebildet,
gelangen von dort in die Lymphbahn (Ductus thoracicus) und
über den linken Venenwinkel ins Blut. Sie enthalten große
Mengen an Trigylceriden, Cholesterol (frei und verestert),
Phospholipide und wenig Protein.
Fettsäuren mit weniger als 12 C-Atomen werden im Pfortaderblut
als unveresterte freie Fettsäuren zur Leber transportiert.
Aufbau und Zusammensetzung von Chylomikronen, VLDL, LDL
und HDL.
Apolipoproteine: Transportproteine für die Lipide, die in den
Lipoproteinen enthalten sind.
Es gibt 7 Gruppen, die alle spezielle Funktionen haben.
Krankheiten
Hypolipoproteinämien
Familiärer α-Lipoprotein-Mangel (Tangier) genetisch bedingt;
bei homozygoten Trägern des Merkmals wird kein
HDL gebildet, so daß Cholesterolester in verschiedenen Organen
akkumulieren (besonders im Monozyten-
Phagozytose-System). gelblich-weiße Tonsillen, Schaumzellen
im Knochenmark.
A-α-Lipoproteinämie (Bassen-Kornzweig-Syndrom)
Es wird kein Apolipoprotein B gebildet, so daß die Blutlipide,
besonders Acylglycerole, stark sinken. Sie akkumulieren
in Darm und Leber. Die Resorption von Nahrung ist im
Darm stark beeinträchtigt. Es kommt zu Fettstühlen (Steatorrhoe),
Zellmembranstörungen, Akanthozytose der Erythrozyten
(Stachelzellen) und im ZNS zu Bewegungsstörungen
(Ataxie) und zu Retinitis pigmentosa.
Familiäre Hypo-β-Lipoproteinämie:
Die LDL-Konzentration erreicht nur 10 bis 50% des Normalwertes,
weil zu wenig Apolipoprotein B gebildet wird.
Die Individuen sind meist gesund.
Hyperproteinämien
Einteilung nach Fredrickson in 6 Typen
Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Gehirnerkrankungen.
Fettsäuren
Einteilung in gesättigte, einfach oder mehrfach ungesättigte,
verzweigte Fettsäuren, Hydroxyfettsäuren und Fettsäuren mit
cyclischen Resten (Chaulmograsäure).
Abbau der Fette
1) enzymatische Hydrolyse durch Lipasen: Triacylglycerol ⇒
freie Fettsäure + Alkohol
2) chemische Hydrolyse
a) Verseifung: alkalisch; es entsteht ein Natrium-Salz der Fettsäure
und Alkohol.
b) saure Hydrolyse: Es entstehen freie Fettsäuren und Alkohol.
An ungesättigten Fettsäuren finden leicht Oxidationen statt. Es
entstehen Peroxide, die als radikale Zwischenprodukte den
Organismus angreifen.
7. Lipide
Vitamin E ist ein Antioxidationsmittel, das die Peroxidbildung
verhindert.
Zellmembranaufbau, -funktion
(vergleiche Vorlesung)
50% Proteine
30% Phospholipide
5% Kohlenhydrate
5% Cholesterol
Lipidstoffwechsel
Das Fettgewebe befindet sich in dynamischen Auf- und Abbau.
Lipolyse
Triglyceride → freie Fettsäuren + Glycerol
↑
Hormonsensitive Lipase
↑
cAMP
↑
Hormon
Die Fettsäuren werden verwendet für:
A) Synthese weiterer Lipide, Phospholipide, Lipoproteine und
Abgabe ans Blut
B) Abbau oder in Gegenwart von Glucose Resynthese von
Fetten
β-Oxidation
(vergleiche Vorlesung)
Abbau (mehrfach) ungesättigter Fettsäuren
Abbau verzweigtkettiger Fettsäuren
Fettsäure-Biosynthese
(vergleiche Vorlesung)
1) Im Mitochondrium findet eine Fettsäureketten-Verlängerung
statt, die der Umkehrung der β-Oxidation entspricht aber durch
andere Enzyme katalysiert wird.
2) Im Mikrosom findet eine Fettsäurekettenverlängerung statt.
3) De-novo-Fettsäuresynthese im Cytoplasma von Leber, Niere,
Lunge, Fettgewebe und Brustdrüse. Es sind notwendig: Acetyl-
Coenzym A, ATP, NADPH2 , Mangan, HCO3 -
Schritte:
a) Acetyl-CoA ⎯Acetyl-CoA-Carboxylase→ Malonyl-CoA
Cofaktoren: ATP, Carboxybiotin
b) Die eigentliche Fettsynthese findet an einem Enzym-Komplex
statt (Multienzymkomplex).
Regulation der De-novo-Fettsäuresynthese
1) Acetyl-CoA (entsteht im Kohlenhydratstoffwechsel) muß
vorhanden sein. Die Bereitstellung ist regelbar.
2) ATP muß vorhanden sein
3) Das Schrittmacher-Enzym Acetyl-CoA-Carboxylase ist
allosterisch. Es wird durch Citrat aktiviert und durch langkettige
Fettsäuren gehemmt.
Das Citrat wird im Mitochondrium gebildet und kann dessen
Membran passieren. Es gelangt ins Cytoplasma und aktiviert
dort die Acetyl-CoA-Carboxylase. Ein anderer Weg führt über
die ATP-Citratlyase zum Oxalacetat, das über Malat zu Pyruvat
wird. Pyruvat kann wieder ins Mitochondrium zurück und steht
dort der Acetyl-CoA-Bildung zur Verfügung. (vergleiche Vorlesung)
Regelung: Wenn der Citratzyklus gehemmt ist, entsteht Citrat,
das das Mitochondrium verläßt. Es wird über Pyruvat zu Acetyl-
CoA (s.o.) und somit entsteht Acetyl-CoA, das zur De-novo-
Fettsäuresynthese genutzt werden kann. Bei der Bildung von
Pyruvat aus Malat entsteht außerdem NADPH2 , das ebenfalls
nötig ist.
Quellen für NADPH2:
1) Pentose-Phosphat-Weg (Horrecker-Zyklus)
2) Citrat-Abbau
3) Zytoplasmatische Isocitratdehydrogenase
23

4) Malatenzym, wenn aus Malat Pyruvat wird
Wenn viele Kohlenhydrate vorhanden sind, ist der Insulin-
Spiegel hoch und gleichzeitig der Glucagon-Spiegel niedrig.
Insulin induziert die Acetyl-CoA-Carboxylase, so daß Fettsäuren
produziert werden. Gleichzeitig hemmt der ebenfalls vorhandene
hohe Malonyl-CoA-Spiegel die Carnitin-Acyl-CoA-Transferase.
Daher werden die entstehenden Fettsäuren nicht sofort wieder
abgebaut (das wäre ja auch Unsinn). In der De-novo-
Fettsäuresynthese entsteht nun Acyl-CoA, das ab einer bestimmten
Konzentration die Acetyl-CoA-Carboxylase hemmt. Damit
ist der Regelkreis geschlossen.
Wenn der Glucagon-Spiegel steigt, wird die Acetyl-CoA-
Carboxylase gehemmt. Die Malonyl-CoA-Konzentration und die
Acyl-CoA-Konzentration sinken ebenfalls, so daß die Carnitin-
Acyl-CoA-Transferase aktiv wird und es zu gesteigerten β-
Oxidation kommt. Die Lipolyse ist ebenfalls gesteigert.
Ketogenese und Ketolyse
(vergleiche Vorlesung)
Zu den Ketonkörpern werden in der Biochemie Acetoacetat,
Aceton und β-Hydroxybutyrat (-buttersäure) gezählt.
Die Ketogenese findet nur in der Leber statt.
Ketonkörper entstehen vermehrt bei Hunger und im Insulinmangel
(absolut und relativ).
Bei Insulinmangel ist die Blutglucosekonzentration sehr hoch
aber die Glucose kann nicht in die Zellen gelangen (Leber). Es
wird viel Glucose mit dem Urin ausgeschieden (Nierenschwelle
bei 180 mg/100 ml).
In den Zellen kommt es zum Energiemangel. Daher wird die
Lipolyse gesteigert. Die Konzentration freier Fettsäuren steigt
an. Es entsteht im Fettsäureabbau viel Acetyl-CoA. Weil einige
Organe unbedingt Glucose benötigen, wird die Gluconeogenese
in Gang gesetzt. Es kommt zu einem Oxalacetatmangel, weil die
Gluconeogenese viel Oxalacetat verbraucht. Nun steht dem
Citratzyklus nicht mehr genug Oxalacetat zur Verfügung, und er
kommt zum Erliegen. Das Acetyl-CoA kann nicht mehr im
Citratzyklus abgebaut werden und wird zur Ketogenese verwendet.
Die Gluconeogenese ist immer mit einer Ketogenese verbunden!
normale Ketonkörperkonzentration im Blut; 1,5 - 2 mg/100 ml
Blut
Wenn zu viele Ketonkörper im Blut sind, sinkt der pH-Wert und
es kommt zur dekompensierten Azidose.
Aceton hat narkotische Eigenschaften, so daß ein Coma diabeticum
möglich ist.
Ketolyse
(vergleiche Vorlesung)
3 Wege
1) Direkte Aktivierung der Ketonkörper mit Acetoacetyl-CoA-
Synthetase
2) Acetoacetat + Succinyl-CoA ⇒ Acetoacetyl-CoA + Succinat
Austauschreaktion
3) Aceton wird über verschiedene Wege zu Lactat.
Herzmuskel, Muskulatur, Gehirn und die laktierende Mamma
können Ketonkörper verstoffwechseln.
Biogenese der Lipide
1) Bildung von Acyl-CoA auf dem Weg der Fettsäure-Synthese
2) Bereitstellung von Glycerin-3-Phosphat:
a) Glycerol ⎯Glycerolkinase→ Glycerin-3-Phosphat
Funktioniert nicht im menschlichen Fettgewebe, weil das
Enzym fehlt.
b) Dihydroxyacetonphosphat (DoAP) ⎯Glycerinphosphatdehydrogenase→
Glycerin-3-Phosphat
Coenzym: NADH2
Glycerin-3-Phosphat + Acyl-CoA ⎯Transferase→Lysophosphat
1,2-Diacylglycerol + Acyl-CoA ⎯Transferase → Triacylglycerol
24
7. Lipide
In den Darmmucosazellen wird die Phosphatidsäure umgangen.
Aus Glycerol entsteht Monoacylglycerol, das über ein Diacylglycerol
wieder zum Triacylglycerol wird.
3) DoAP + Acyl-CoA→
Monoacylgylcerin-3-Phosphat + NADPH→ Lysophosphatidsäure
+ Acyl-CoA →Phosphatidsäure ⎯Phosphatase→ 1,2-
Diacylglycerol + Acyl-CoA → Triacylglycerol
Biogenese der Phosphatide
Aus Glycerol-3-Phosphat entstehen über Phosphatidsäure entweder
Phosphatidylinositol oder Lecithine, Kephaline und
Serin-Kephaline. (vergleiche Vorlesung)
Abbau von Phospholipiden
Es gibt verschiedene Phospholipasen, die die Phosphatide an
definierter Stellen angreifen.
Phospholipase A1 /A2 /B : Trennen die Acyl-Gruppe vom
Glycerin an C1 und C2.
Ein Enzym der Mucosazellen, einiger Organe und Mikroorganismen
spaltet die Bindung zum Phosphatrest zum Glycerin.
Biogenese sphingosinhaltiger Lipide
1) Bildung des Sphingosins
a) Palmityl-CoA → Palmital-CoA
Palmital-CoA + Serin ⎯(-CO2; -H2) → Sphingosin
2) Sphingomyelin-Synthese
An die OH-Gruppe des Sphingosins wird Cholin angehängt, an
die NH2-Gruppe wird eine langkettige Fettsäure angelagert. !!
Hier wird die Fettsäure nicht an die OH-Gruppe gebunden.
3) Synthese der Sphingoglycolipide
a) Cerebroside
An die OH-Gruppe der Sphingosins wird ein Zucker angelagert
(Galactose, Glucose), An die NH2-Gruppe kommt ein Acyl-Rest.
b) Ganglioside
Im Vergleich zu den Cerebrosiden werden hier auch
Galactoseneuraminacetat oder NANA an die OH-Gruppe
gelagert.
Abbaudefekte von Lipiden
Krankheit
Niemann-Pick: Sphingomyelin-Abbau gestört Sphingomyelin-Ablagerungen
in Leber und Milz (Hepato-spleno-megalie)
Enzymdefekt: Ceramid-
Phosphorylcholin spaltendes Enzym
Tay-Sachs: Ganglioside werden gespeichert, geistige
Retardierung, Blindheit, Demyelinisierung
von Nerven Enzymdefekt. Hexosaminolase
Gaucher: Ceramin-β-Glucose-Speicherung Hepatosplenomegalie,
geistige Retardierung,
Enzymdefekt: β-Glucosidase
Cholesterol
Es ist ein wichtiges Zoosterol und Bestandteil von Zellmembranen.
Die OH-Gruppe am C3 besitzt einen alkoholischen Charakter.
Die Synthese des Cholesterols wird in allen Zellen betrieben,
besonders in den Hepatozyten.
Die Aufnahme des exogenen Cholesterols über den Darm ist ein
limitierter Prozeß, von dem auch die Synthese des endogenen
abhängt.
Stoffwechsel und Synthese der Steroide
Synthese der Gallensäuren
1) Hydrierung der 5-Doppelbindung
2) Isomerisierung der 3 beta- zur 3 alpha-OH-Gruppe
3) Hydroxylierungen in den Positionen 7 alpha und 12 alpha
4) oxidative Verkürzung der Seitenketten und Konjugation mit
Taurin bzw. Glycin
Man unterscheidet primäre von sekundären Gallensäuren. Zu
den primären gehören die Taurocholsäure und die Glycocholsäure.
Bakterien im Darm verändern diese primären Gallensäuren
durch Dekonjugation und 7-alpha-Dehydroxylierung, so daß
sekundäre Gallensäuren entstehen (Desoxycholsäure, Lithocholsäure).
Die Gallensäuren haben eine emulgierende Wirkung auf Fette
und dienen somit der Verdauung. Weiterhin aktivieren sie die

Pankreaslipase und bilden mit FS Choleinsäuren. Auch regen sie
die Peristaltik an.
Aufbau der Lipoproteine
Sie sind aufgebaut aus Phospholipiden, Cholesterylester, Triacylglycerole,
nicht polare Lipide, amplipathische Lipide, Apoproteinen
B + C und freiem Cholesterol.
LDL-Rezeptoren
Diese bestehen aus 5 Domänen:
1) LDL-bindende Domäne mit 292 Resten
2) eine Domäne mit N-gebundenem Zucker (350 Reste)
3) eine Domäne mit O-gebundenen Zuckern (58 Reste)
4) transmembranale Domäne mit 22 Resten
5) cytosolische Domäne mit 50 Resten
Krankheit: LDL-Rezeptor kann nicht gebildet werden
Therapie: Transplantation der Leber
FFA (freie Fettsäuren)
Ein Anstieg im Serum ist bei erhöhter Lipolyse oder erhöhter
Tätigkeit der Lipoproteinlipase zu verzeichnen. Dann wird es im
Serum an Albumin gebunden. Im Hungerzustand wird 25 - 50 %
des Energiebedarfs aus FS gedeckt.
Grundsätzliche Veränderungen bei Arteriosklerose
Bei Arteriosklerose ist eine erhöhte LDL-Konzentration im
Plasma zu messen. Diese bewirkt eine vermehrte Einwanderung
von LDL in die Gefäßwand, besonders in geschädigtes Endothel.
Dort kommt es zu einer Anreicherung der LDL, insbesondere
biochemisch modifizierten LDL-Molekülen (z.B. Oxidation,
Gluthatierung), welche eine hohe Affinität zu bestimmten
Matrixproteinen (Proteoglykane) haben.
Auch normale LDL-Moleküle können in der Gefäßwand durch
Endothelzellen, Makrophagen und glatte Muskulatur oxidativ
verändert werden, ein Prozeß, der nicht zu deren Fixierung in
der extrazellulären Matrix führt.
Die oxidierte LDL-Moleküle besitzen Schlüsselfunktionen bei
der Arterioskleroseentstehung (Akkumulation, chemotaktischer
Reiz für zirkulierende Monozyten über MCP-
Synthesesteigerung (MCP: Monozyten-chemotaktisches Protein).
Somit kommt es zu einer Einwanderung von Monozyten in die
Gefäßwand, so daß diese zwischen den Endothelzellen in den
subendothelialen Raum gelangen. Dort differenzieren sie sich zu
Makrophagen, nehmen Lipide auf und speichern sie. Dies führt
zur Bildung sogenannter Schaumzellen.
Die Aufnahme der Lipide erfolgt über Scevenger-Rezeptoren,
die nur modifizierte LDL-Moleküle binden. Deren Aufnahme
erfolgt nicht bedarfsorientiert. Makrophagen können über 100
verschiedene biologisch aktive Substanzen sezernieren und
beeinflussen damit den Gefäßwandstoffwechsel. Auch aus
glatten Muskelzellen können Schaumzellen entstehen, wobei
dieser Mechanismus noch ungeklärt ist. Eine Aktivierung und
Proliferation glatter Muskelzellen führt zur Synthese und Ablagerung
von Bindegewebskomponenten, insbesondere von Kollagen,
und damit zum Verlust ihrer kontraktilen Funktion.
Die auslösenden Faktoren sind wieder vor allem oxidierte LDL,
die chemotaktisch auf glatte Muskelzellen wirken.
Man nimmt weiter an, daß Lipoproteine direkt oder als CO2-
Mitogene und als Modulatoren autokriner Wachstumsfaktoren
wirken können.
Mögliche Mechanismen des Cholesterolsenkenden Effekts
mehrfach ungesättigter FS
- Stimulation der Cholesterolausscheidung über die Galle
- Stimulation der Umwandlung von Cholesterol in Gallensäure
- Umlagerung des Cholesterols aus dem Plasma in das Gewebe
aufgrund einer up-Regulation der LDL-Rezeptoren, damit
verstärkte Aufnahme der LDL-Moleküle mit nachfolgendem
Abbau.
7. Lipide
Verdauung
Zerlegung der Nahrung in Bestandteile, die vom Darm resorbiert
werden können.
Verdauung und Resorption der Lipide
70 - 80 g Fett täglich
SCHEMA
Prostaglandine und Eicosanoide
Das Syntheseprinzip erfolgt durch Zyklisierung des Zentrums
von mehrfach ungesättigten C20 FS, Eicosa-FS (Eicosa: gr. 20).
Dabei entsteht ein Cyclopentanring. 3 C20-FS ergeben drei
Serien von PG, nämlich PG1, PG2 und PG3.
Durch Variationen in den Seitenketten ergeben sich verschiedene
Typen (A, B, C...). E hat eine Ketogruppe in Position 9, an
der F eine OH-Gruppe besitzt.
Thromboxane und Leukotriene
Thromboxane haben keinen Cyclopentanring und sind somit
keine PG, gehören dennoch zu den Eicosanoiden. Ebenso die
Leukotriene
Prostaglandinwirkungen
- schon weniger als 1 mg/ml bewirken eine Kontraktion der
glatten Muskulatur
- PGE1 bewirkt eine Relaxierung der Muskeln der Bronchien
- PG haben Neurotransmitter; adrenerge Transmission zwischen
Purkinje-Zellen und Kleinhirn wird gehemmt
- Hemmung der Säurebildung und Säuresekretion im Magen
(PGE2)
- Aktivierung und Hemmung der Lipolyse
- Erhöhung des cAMP-Spiegels in vielen Zellen (Thrombozyten,
Schilddrüse, Corpus luteum, Adenohypophyse, fetaler Knochen)
- Erniedrigung des cAMP-Spiegels in den Tubuluszellen der
Niere
- Modulation der Biosynthese bzw. Sekretion einer Reihe von
Hormonen
- natürliche PG haben sehr kurze HWZ, eine Dosis von PGE2
wird innerhalb von 90 Sekunden inaktiviert. Ein entscheidendes
Enzym des Abbaus ist die 15-OH-PG-Dehydrogenase. Die
Blockierung des Enzyms ergibt eine Verlängerung der HWZ um
das 2 - 10 fache.
Potentielle medizinische Anwendung der Prostaglandine
1) Verhinderung der Schwangerschaft und Termination der
Frühschwangerschaft
2) Induktion von Wehen zum Geburtszeitpunkt oder Beendigung
der Gravidität zu irgendeinem Zeitpunkt davor
3) Prävention und Therapie des Ulcus ventriculi
4) Hypertoniebehandlung
5) Asthma-Therapie
6) Kontrolle des Entzündungsgeschehens
7) Prävention und Behandlung der ischämischen Herzkrankheit
Prostazyklin PGZ2
wird in Gefäßwänden produziert und hemmt die Aggregation der
Thrombozyten
Thromboxan A2
Thromboxane werden hauptsächlich von Thrombozyten gebildet.
Sie bewirken die Aggregation der zellulären Bestandteile
des Blutes, außerdem eine Vasokonstriktion.
Grönlandeskimos haben eine geringere Erkrankungshäufigkeit
der KHK, eine verminderte Thrombozytenaggregation und eine
verlängerte Blutgerinnungszeit, denn sie haben einen hohen
Verzehr von Eicosapentaensäure (aus Fischen). Aus der C20-FS
wird Serie 3 der PG und Thromboxane gebildet. PG3 und Tx3
hemmen die Freisetzung von Arachidonsäure aus Phospholipiden
und damit die Bildung von PG2 und Tx2.
25

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8. Stoffwechsel der Proteine und AS
8. Stoffwechsel der Proteine und AS
Stoffwechsel von Proteinen und Aminosäuren
N-Minimum: wenn keine Proteine mit der Nahrung aufgenommen
werden, so ist dennoch ein Proteinstoffwechsel aktiv
Absolutes N-Minimum:. N-Ausscheidung ca. 4 mg/Tag
(ca. 32 mg/Tag: minimale umgesetzte Menge an Körpereiweiß
bei eiweißfreier, aber ausreichend kalorienhaltiger Ernährung)
Die Stickstoffbilanz wird negativ.
Bilanzminimum: Dies ist, wenn die N-Aufnahme gleich der
N-Abgabe bei niedrigster Eiweißzufuhr (ca. 32 mg/Tag, dies
entspricht 25-35 g biologisch hochwertigen Eiweißes) ist.
Wünschenswerte Eiweißzufuhr: 0,35 g/kg Körpergewicht
bei Kindern, Schwangeren, Schwerstarbeitern: 11 g/kg Körpergewicht
Der Proteinumsatz nimmt mit zunehmendem Alter ab. Er ist in
Leber, Dünndarmmucosa und Pankreas sehr hoch, in Bindegewebe
und Muskulatur sehr gering.
Täglich werden 400 bis 500 g Protein im menschlichen Körper
umgesetzt.
Hohe Umsatzrate in Blutplasma:
12g Albumin
2g Fibrinogen
2g Immunglobuline
12g Leukozyten
8g Hämoglobin
Im Magen-Darm-Trakt werden 50 - 70 g umgesetzt.
Protein turn-over = kontinuierliche Proteolyse und Proteosynthese.
Aminosäure-Pool: Mischung aus aufgenommenen Aminosäuren
und Aminosäuren, die beim Proteinabbau entstehen (intra- und
extrazellulär).
Essentielle Aminosäuren
Aminosäure Bedarf
Valin 13 mg
Leucin 12 mg
Isoleucin 10 mg
Threonin 6 mg
Tryptophan 4 mg
Phenylalanin 14 mg
Lysin 10 mg
Methionin 13 mg
Semiessentielle Aminosäuren
Histidin und Arginin werden nicht ausreichend vom Organismus
eines Säuglings gebildet, so daß sie in diesem Falle semiessentiell
sind. Ebenso Tyrosin und Cystein beim Frühgeborenen.
Die biologische Wertigkeit eines Proteins wird durch den Gehalt
an essentiellen Aminosäuren und ein ausgewogenes Verhältnis
nicht-essentieller Aminosäuren bestimmt.
Biologisch hochwertig sind: Eiweiß aus vielen essentiellen
Aminosäuren, tierische Eiweiße, Nüsse und Hülsenfruchtproteine.
Die Proteinolyse erfolgt durch Exo-, Endo- und Dipeptidasen.
Einteilung der Proteasen
1) nach dem Angriffsort
- Endopeptidasen spalten im Inneren der Proteine und hinterlassen
hochmolekulare Spaltprodukte
- Exopeptidasen: Angriff erfolgt von außen, so daß einzelne AS
freigesetzt werden
- Aminopeptidasen: Angriff am N-terminalen Ende
- Carboxypeptidasen: Angriff am C-terminalen Ende
-Dipeptidasen
2) nach dem katalytischen Mechanismus
- Serin-Proteinasen
- Cystein-Proteinasen (Thiol-Proteinasen)
- Asparagin-Proteinasen (COOH-Proteinasen)
- Metallo-Proteinasen
Orte der Proteolyse
1) extrazellulär:
- Magen-Darm-Trakt
- Blut (limitierte Proteolyse zur Aktivierung von Enzymen
oder zur Bildung physiologisch wichtiger Peptide).
Blutgerinnung, Fibrinolyse, Komplementaktivierung, Kinin,
Angiotensin
2) intrazellulär:
- lysosomale Proteinolyse
- extralysosomale Proteinolyse
Extrazelluläre Proteolyse
Die Proteinolyse beginnt im Magen. Die denaturierten Proteine
sind für Enzyme leichter angreifbar. In der Regel werden Proteine
in denaturierter Form (Kochen) aufgenommen. Nichtdenaturierte
Proteine werden durch der Magensaft (pH = 1 bis 2)
denaturiert. Nur der reine Magensaft hat einen so niedrigen pH.
Mit der Nahrung vermischt bewegt der pH-Wert sich um 5. Für
jeden pH-Wert gibt es ein Isoenzym des Pepsins.
Protonen des Magensaftes haben Anlasserfunktion.
Pepsin ist ein Endoenzym, das heißt es greift ein Protein innerhalb
der Aminosäurekette an. Die gebildeten hochmolekularen
Eiweißbruchstücke (Peptone) induzieren die Bildung von
Gastrin. Gastrin wirkt auf die Magenschleimhaut und induziert
die HCl- und Pepsinogen-Bildung. Die Peptone wirken also als
Magensaftlocker, so daß Eiweiße besser verdaut werden.
Beim Säugling ist der Magen pH = 3 - 4. Daher wirkt hier ein
Isoenzym des Pepsins, das Gastricisin. Sein pH-Optimum liegt
bei 3 - 4.
Im Magen werden die Proteine also in hochmolekulare
Bruchstücke zerlegt, um im Duodenum für Pankreasenzyme
angreifbar zu werden.
Das Pankreas sezerniert Trypsinogen und Chymotrypsinogen.
Trypsin aktiviert die Katalyse von Enzymvorstufen zum Enzym
bei proteolytisch wirksamen Pankreasenzymen.
[Von Chymotrypsin existieren verschiedene enzymatisch aktive
Formen, die einen unterschiedliche Proteolysegrad aufweisen.]
Die Enteropeptidase ist äußerst wichtig für diese Kaskade. Bei
Resektionen des Duodenums fällt die Enteropeptidase-Bildung
weg und es wird kein Trypsin mehr gebildet. Die Eiweißverdauung
wird massiv gestört (Therapie: Enzymgabe).
Die Peptide werden bis zum Dipeptid abgebaut. Eine Dipeptidase
spaltet das Dipeptid in zwei Aminosäuren, die über
einen ATP-verbrauchenden Carrier in die Mucosazellen aufgenommen
werden.
Na + -Aminosäure-Cotransport in die Mucosazelle hinein: über
spezifische Carrier für:
a) saure
b) basische
c) neutrale Aminosäuren
Das Na + wird über die Na + -K + -Pumpe wieder ausgeschleust.
!! Dieser Mechanismus gilt nur für Mucosa- und Nieren-
Tubulizellen !!
Wenn eine Aminosäure im Überschuß angeboten wird, können
andere Aminosäuren, die den gleichen Aminosäure-Carrier
benutzen müssen, vom Carrier verdrängt werden und nicht in die
Zelle gelangen. Es entsteht ein Ungleichgewicht an Aminosäuren
im Organismus.
Angriffspunkte von Trypsin, Chymotrypsin und Pepsin am
Protein:
Trypsin: Serin-Proteinase, spaltet Lysyl- und Arginylpeptidbindungen
Chymotrypsin: Serin-Proteinase, spaltet aromatische Aminosäuren
am CO-Ende ab
Pepsin: Asparagin-Proteinase, spaltet aromatisch Aminosäuren
am NH-Ende ab
Diese Kenntnisse dienen auch der Sequenzbestimmung von
Aminosäuren.
Sekretin, Pankreozymin
Im Dünndarm werden Secretin und Pankreozymin gebildet, die
auf das Pankreas wirken und die Enzym- und Bicarbonat-

Bildung im Pankreas anregen. Der Vagus stimuliert die Magensaft-,
Dünndarmsekret- und Pankreassaft-Bildung. Das ZNS
(Großhirnrinde) außerdem noch die Speichelsekretion.
Um den Magen vor Selbstverdauung zu schützen, werden in
akzessorischen Zellen Mucine gebildet und sezerniert.
Bei lang andauerndem Erbrechen entsteht ein großer Verlust an
Cl - und H + im Magen, so daß die Magenzellen mehr H + und Cl -
produzieren, damit im Blut mehr HCO3 - vorliegt. Der Blut-pH-
Wert steigt auf Werte über 7,4. Es kommt zur Alkalose.
Intrazelluläre Proteolyse
Mechanismen:
1) Ubiquitin-abhängige Proteolyse
2) Ca 2+ -abhängige Proteolyse (Calpaine)
3) lysosomale Proteolyse
Bildung von Verdauungsvakuolen durch Abschnürung von:
a) Zellmembranen
b) Membran des Endoplasmatischen Retikulums oder des
Golgi-Apparats
c) Lysosomenmembran
durch direkten Transfer von Proteinen ins Lysosom, in dem
Kathepsine vorkommen. Dies sind Endo- und Exoproteinasen
und Elastasen. Sie sind wichtige Enzyme beim physiologisch
programmierten Zelltod. Auch bösartige Tumorzellen beinhalten
Kathepsine. Sie geben die Enzyme an das gesunde, sie umgebende
Gewebe ab und verdauen es somit. („Weg frei fressen
zum Weiterwachsen“). In der Zelle werden intra- und extrazelluläre
Proteine abgebaut.
Zu 1)
Ubiquitinabhängige Proteolyse
- Ubiqutin-Bindung an Proteine durch spezifische, energieverbrauchende
Enzyme
- Ubiquitin-Bindung an Proteine durch konjugierende Enzyme
unter Ausbildung von Isopeptidbindungen und unter Beteiligung
von t-RNA (am N-terminalen Ende)
- Abspaltung des Ubiquitins durch Isopeptidasen und Abbau
des Proteins durch ATP-abhängige Proteinasen (in Reticulozyten,
Muskulatur, Hepatozyten)
- falsch produzierte Proteine werden markiert und sofort wieder
abgebaut. Proteine, die der ubiquitinabhängigen Proteolyse
unterliegen, unterliegen der
- Denaturierung, Kettenauffaltung
- Oxidation von Methionin- und Tryptophan-Seitenketten
- N-terminale Seitenketten: freie Aminogruppen werden mit
Ubiquitin konjugiert. Aminosäuren mit kleinvolumigen Resten
(Serin, Alanin, Glycin) werden mit Ubiquitin schlechter konjugiert
als Aminosäuren mit großen Resten (Phenylalanin,
Leucin, Lysin, Arginin, etc.).
Zu 2)
Ca 2+ (Calpain)-abhängige Proteolyse
Calpaine gehören zur Gruppe der Cystein-Proteinasen. Es wirken
SH-Proteinasen, die in der Zelle lokalisiert sind. Sie bauen
cytoskelettäre Proteine ab.
- Proteine des Cytoskeletts (Aktinbindende Proteine, Proteine
des Mikrotubulussystem)
- Membranproteine (Rezeptoren für Wachstumsfaktoren, Ionentransporter)
- Enzyme (Kinasen, Phosphatasen, Phospholipasen)
- sonstiges (Cytokine, Transkriptionsfaktoren, Proteine der
Augenlinse)
Zu 3)
Lysosomale Proteinabbau-Mechanismen
a) Mikroautophagie: innerhalb der Zelle bilden sich Lysosomen
mit intrazellulären Proteinen
b) Makroautophagie: Abbau extrazellulärer Proteine in sekundären
Lysosomen (= Vakuolen und Lysosom)
c) Direkter Proteintransfer ins Lysosom ist denkbar
Determinanten, die die Lebensdauer von Proteinen bestimmen
- N-End-Regel: Aminosäuren haben Halbwertszeiten von 3
Minuten bis 20 Stunden: kleinvolumige Aminosäuren (Alanin,
Methionin, Glycin) haben große, großvolumige Aminosäuren
8. Stoffwechsel der Proteine und AS
(Arginin) kleine Halbwertszeiten. Die N-terminalen Aminosäuren
eines Proteins bestimmen dessen Lebensdauer.
- PEST-Hypothese (P-Prolin, E-Glutamat, S-Serin, T-Threonin)
Proteine mit PEST-Sequenz zerfallen schnell
- KFERQ-Hypothese: Proteine mit KFERQ-Sequenz induzieren
den lysosomalen Abbau eines Proteins)
Mechanismen des intrazellulären Proteinabbau
- ATP abhängig, Ubiquitin unabhängig
- unabhängig von ATP und Ubiquitin
- intramitochondriale Proteinolyse
- Proteinabbau im Endoplasmatischen Retikulum oder Golgi-
Apparat
Schicksal der alpha-Aminogruppe
1) Transaminierung; Aminotransferasen, Pyridoxalphosphat
2) oxidative Desaminierung: Glutamat-Dehydrogenase, NAD,
NADP; Nebenwege: AS Oxidasen, FAD, FMN
3) eliminierende Desaminierung: Dehydratase, Desulhydrase,
Pyridoxalphosphat
4) Glutaminsynthese: Glutamin-Sythetase, ATP
5) Harnstoffzyklus
Transaminierung
Übertragung einer Aminogruppe auf eine AS
Oxidative Desaminierung
Coenzyme der Glutamat-Dehydrogenase können sowohl NAD
als auch NADP sein. Der freigesetzte Ammoniak wird im Harnstoffzyklus
verwertet.
Eliminierende Desaminierung
AS, die eliminierend desaminiert werden können sind Serin,
Threonin, Cystein und Homoserin.
NH3-Entgiftung
1) Glutamin-Synthese
Glutamin bindet unter Energieverbrauch das Zell-NH3 und
transportiert es im Blut zur Niere.
2) Glutaminase-Reaktion in der Niere
Bei einer metabolischen Azidose läuft die Reaktion verstärkt ab.
Harnstoffzyklus
Der Harnstoffzyklus läuft in der Leber ab.
Das NH4 + wird im Mitochondrium der Hepatozyten an CO2
gebunden. Es entsteht Carbamoylphosphat.
Es werden über Carbamoylphosphat und Asparaginsäure 2 NH2-
Gruppen aus dem Aminosäureabbau fixiert und zu einem Mol
Harnstoff umgebaut. Die Harnstoffsynthese benötigt insgesamt 3
Mol ATP.
Pro Tag werden ca. 25 g Harnstoff gebildet und ausgeschieden.
Enzymdefekte bei der Harnstoffsynthese sind sehr selten.
a) NH3-Intoxikation führt zu schweren cerebralen Hyperammoniämie,
kann zum Tode führen
b) Citrullinämie
c) Argininämie
d) Argininosuccinaturie
Enzymdefekte bei der Harnstoffsynthese
Syndrom Defekt
Hyperammoniämie Typ I Carbamoylphosphatsynthese
Hyperammoniämie Typ II Ornithin-Transcarboxylase
Citrullinämie Argininosuccinatsynthese
Argininosuccinaturie Argininosuccinatlyase
Argininämie Arginase
Primäre Decarboxylierung
Biogene Amine
Durch die primäre Decarboxylierung von AS entstehen biogene
Amine.
Aminosäure biogenes Amin Funktion/Aufgabe
Glutamat γ-Aminobutyrat Überträgersubstanz im ZNS
27

28
Cystein Cysteamin
Taurin
8. Stoffwechsel der Proteine und AS
Bestandteil von Coenzym A
Bestandteil von Gallensäuren
Bestandteil von Kephalinen
Bestandteil von Lecithinen
Serin Ethanolamin
Cholin
Histidin Histamin Gewebshormon
Trypto- Tryptamin Gewebshormon
phan Serotonin Gewebshormon
Aspartat beta-Alanin Bestandteil von CoA
Tyrosin Dopamin Transmitter
Vorstufe von Nor-/Adrenalin
Reaktionsmechanismen der Pyridoxal-5-Phosphat (PALP) -
abhängigen Enzyme
PALP-abhängige Enzyme katalysieren auch Eliminationsreaktionen
an β- oder γ-C-Atom von Aminosäuren.
C1-Stoffwechsel
Beim C1-Stoffwechsel werden nur Gruppen mit einem C-Atom
abgespalten: -CH3, -CHO, -CO2, -CH2OH
CO2-Verwertung in Carboxylierungsreaktionen
1) Acetyl-CoA → Malonyl-CoA (Coenzym: Biotin)
2) Vitamin K-abhängige Carboxylierung bei der Blutgerinnung
Coenzyme für den C1-Stoffwechsel
Adenosylmethionin:
energiereich, Sulfonium verbrauchend, Methylgruppen-
Donator, aminogene Aminosäure
Tetrahydrofolsäure
Vitamin B12
Biotin
Aminosäuren können Metabolite im Citratzyklus sein und so
abgebaut werden.
1) nicht essentielle Aminosäuren und nicht Fettsäure-ähnliche
Abbauprodukte:
Abbau:
a) zu Pyruvat: Alanin, Serin, Glycin, Tryptophan
b) zu α-Ketoglutarat: Glutamin, Glutaminsäure, Prolin, Histidin,
Arginin
c) zu Oxalacetat: Asparagin, Aspartat
Sie sind glycoplastisch.
2) essentielle Aminosäuren und in den Fettsäureabbau einmündende
Aminosäure-Abbauprodukte
Abbau:
a) zu Succinyl-CoA: Valin, Threonin, Methionin sind glycoplastisch
b) zu Succinyl-CoA und Acetyl-CoA: Isoleucin
c) zu Acetoacetyl-CoA: Leucin, Lysin sind ketoplastisch
d) zu Acetoacetyl-CoA und Fumarat: Phenylalanin, Tyrosin
e) zu Acetoacetyl-CoA und Alanin: Tryptophan. Sie sind glyko-
und ketoplastisch
Beziehung des AS-Stoffwechsels zum Citratzyklus
Bedeutung des Glycins im Stoffwechsel
Reaktion Produkt Bedeutung
-CH2OH
aus FH4 wird
Serin Serinbildung aus Glycin
übernommen
Peptidbindung Glutathion Glutathion-Synthese
mit Glutamin und
Cystein
Kondensation delta-
Glycin-Succinat-Zyklus
mit Succinyl-CoA Aminolaevulinsäu- (Shemin) Vorstufe der
re
Porphyrinsynthese
(Häm)
Kondensation Glycinamid- Purin-Synthese
mit Phosphoribosyribosyl-5-phosphatlamin Konjugation Glycocholsäure Gallensäure-Konjugatmit
Cholsäure
Synthese
Kondensation Hippursäure Entgiftungsreaktionen
mit Benzoesäure Glycosalicylsäure in der Leber
oder Salicylsäure
Übernahme des Guanidinoacetat Kreatinsynthese
Guanidylrestes aus
dem Arginin
Glycin ist ein Partner bei vielen wichtigen Synthesen. Im ZNS
ist es ein wichtiger hemmender Transmitter (IPSP-Bildung).
Kreatin-Stoffwechsel in der Muskulatur
Über den Kreatinstoffwechsel wird im Muskel Energie zur
Kontraktion bereitgestellt. Die Mengen Kreatinin im Harn sind
von der Muskelmasse abhängig.
Kreatin wird nicht ausgeschieden. Kreatin im Harn weist auf
eine Schädigung in der quergestreiften Muskulatur hin.
Glycin-Abbau
Glycin kann nicht transaminieren. Sein Abbau erfolgt über die
Glyoxylsäure.
Hauptweg:
Glycin-Desaminierung
↓
Glyoxylsäure
↓
Decarboxylierung
↓
N10-Formyl-FH4
+ CO2
Wenn der Hauptabbauweg geschädigt ist, entsteht zu viel
Oxalsäure. Diese wird über den Harn ausgeschieden. Oxalsäure
bildet mit Ca 2+ -Ionen, die im Harn physiologisch sind, unlösliche
Oxalsalze. Es kommt zur Konkrement-Bildung, zu Nieren-,
Blasen- oder Harnleitersteinen.
Die Konkremente weisen immer auf eine Glycin-Abbaustörung
hin. Der Enzymdefekt ist nicht behebbar. Patienten müssen Ca 2+ -
reiche Kost vermeiden.
Alanin-Abbau
Alanin wird zu Pyruvat durch eine Transaminierungsreaktion.
Reaktion Produkt Bedeutung
Transaminierung Pyruvat bedeutenste glycogene
AS
Serin-Abbau
1) Eliminierende Desaminierung führt zum Pyruvat.
2) Decarboxylierung führt zum Ethanolamin. Kephalinsynthese;
Vorstufe des Cholins.
3) selbständiger Bestandteil im Kephalin.
Serin hat eine Bedeutung im Kohlenhydratstoffwechsel und im
Lipidstoffwechsel. Glycin kann in Serin umgewandelt werden.
Reaktion Produkt Bedeutung
Eliminierende Pyruvat glycogene AS
Desaminierung
Decarboxylierung Ethanolamin Vorstufe des Cholins,Kephalinsythese
Biosynthese des Serins aus Metaboliten des Glucose-
Stoffwechsels
3 Phosphoglycerinsäure -> 3 Phosphohydroxypyruvat
E: NAD-abhängige Dehydrogenase
3 Phosphohydroxypyruvat -> Phosphoserin
E: Aminotransferase
Phosphoserin -> Serin
E: Phosphatase
Threonin-Abbau
Threonin wird durch eine Aldolase zu Glycin und Acetaldehyd.
Reaktion Produkt Bedeutung
Dehydratisierung alpha-Ketosäure
Aldolase-Reaktion Glycin + Acetaldehyd

Aspartat-Abbau
Reaktion Produkt Bedeutung
Transaminierung Oxalacetat Citratzyklus
Amidbildung Asparagin proteinogene Aminosäure
Kondensation mit
Carbamylphosphat
Carbamylaspartat Pyrimidinsynthese
In Bakterien: Decar- β-Alanin Panthothensäureboxylierung
Bildung
Kondensation mit Argininosuccinat Harnstoffzyklus
Citrullin
Kondensation mit 5- 5-
Aminoimidazol-4- AminoimidazolriCarbonsäureribonucbonucleotidleotid
8. Stoffwechsel der Proteine und AS
Purinbiosynthese
Aspartat ist zur Nucleotid-Bildung (Purinnukleotid) nötig.
Prolin-, Histidin- und Arginin-Abbau
werden zu Glutamat abgebaut.
Glutamat-Abbau
Reaktion Produkt Bedeutung
Transaminierung α-Ketoglutarat amphiboles Produkt des
oxidative Desaminie-
Citratzyklus, NH3rung
Freisetzung
Decarboxylierung γ-Aminobutyrat Neurotransmitter bei
hemmenden Neuronen
im Gehirn
Kondensation mit N-Acetylglutamat Cofaktor bei mito-
Acetyl-CoA
chondriellenCarbamylphosphatsynthesen
Amidbildung mit Glutamin Entgiftung von NH3 in
NH3
Muskel und Gehirn,
proteinogene Aminosäure
Glutamin-Abbau
Glutamin ist bei vielen Synthesen Aminogruppendonator.
Akzeptor Produkt Bedeutung
Fructose-6-Phosphat Glucosamin-6-
Phosphat
Aminozucker
Desamido-NAD NAD NAD-Biosynthese
Phosphoribosylpyrophosphat
5-
Purinbiosynthese
Phosphoribosylamin
GMP GMP-Synthese
Xantosinmonophosphat
Aspartat Asparagin Asparaginbiosynthese
proteinogene
säureAmino-
Bicarbonat Carbamylphosphat Pyrimidin-Synthese
ATP
mittels Carbamylphosphat-Synthase
2 im Cytoplasma
Valin-, Leucin- und Isoleucin-Abbau
werden vor allem in der Muskulatur abgebaut (alle anderen in
der Leber).
Transaminierung mit oxidativer Decarboxylierung.
Valin
Leucin Isoleucin
(glucoplastisch) (ketoplastisch) (gluco- und ketoplastisch)
↓ ↓ ↓
Succinyl-CoA Acetoacetat Propionyl-CoA + Acetyl-
CoA
Lysin-Abbau
- Abbau zu Glutaryl-CoA und weiter zu Acetoacetyl-CoA.
- ketogen
- Saccharopin-Weg
Methionin
fungiert als Methyl-Gruppendonator und ist eine glucogene
Aminosäure. Sie steht in Verbindung mit Tetrahydrofolsäure-
Zyklus.
Methionin ⇔ Homocystein + Serin
\ /
Cystathionin
/ \
Cystein + Homoserin
\ /
α-Ketobuttersäure
↓
Propionyl-CoA
Cystein-Abbau
- desulfierende Desaminierung
Cystein ist für die S-Bereitstellung im Organismus wichtig, da
Sulfationen im Darm nicht resorbierbar sind. Sie dienen dort als
Abführmittel.
- eliminierende Desaminierung
Phenylalanin und Tyrosin
Stoffwechselstörungen
Morbus Fölling (= Phenylbrenztraubensäure-Schwachsinn =
Phenylketonurie):
angeborener Defekt in der Phenylalaninhydroxylase (autosomal
rezessiv vererbt). Stau von Phenylalanin, Phenyllactat und
Phenylacetat, die Folge Hirnschäden. In Deutschland ist jedes
10.000 Neugeborene betroffen
Therapie:
symptomatisch
Diät, es darf nur genau die Menge Phenylalanin über die Nahrung
aufgenommen werden, die unbedingt benötigt wird. Dazu
Gabe von ausreichenden Mengen Tyrosin, um die Hauptweg-Reaktion
zu umgehen Diese Diät muß bis zur Pubertät
streng eingehalten werden. Danach wirkt Phenylalanin nicht
mehr so toxisch auf das Gehirn. Bei Tyrosinmangel kann der
Organismus kein Melanin bilden. Es kommt zum Albinismus.
Test zum Nachweis der Phenylketonurie:
Guthrie-Test: Wird bei jedem Neugeborenen durchgeführt,
wobei Kapillarblut hämolysefähigen Bakterien angeboten
wird. Diese Bakterien verstoffwechseln Phenylalanin. Je mehr
Phenylalanin in der Blutprobe ist, desto größere Hämolysehöfe
bilden die Bakterien.
Tyrosin
⏐
↓
Dihydroxyphenylalanin
(DOPA)
↓ ↓
Melanin Catecholamine:
→ Schilddrüsenhormone → Trijodthyronin
Thyroxin
Dopamin
Noradrenalin
Adrenalin
Tryptophan
- eingeleitet durch Tryptophanpyrrolase
- Lyasereaktion ist PALP-abhängig
- ähnlich dem Lysinabbau
- gluko- und ketoplastische AS
Genetisch bedingte Aminosäure-Stoffwechselstörungen
AS Bezeichnung der Krankheit
Häufigkeit
Phenylalanin Phenylketonurie 1: 10 000
Lysin Hyperlysinämie
Saccharopinurie
Methionin Homocysteinurie
Cystathioninurie
1 : 220 000
Threonin Propionacidämie 1 : 100 000
Va-
Verzweigtketten Krankheit 1 : 250 000
lin/Leucin/Iso
leucin
Ahornsirupkrankheit
Leucin Isovalrianacidämie
Tyrosin Tyrosinose
Tryptophan Hartnup-Krankheit
29

Prolin Hyperprolinämie
Serin/Glycin Hyperoxalaturie
Cystein Cystinose
Histidin Histidinämie 1 : 12 000
Hyperaminoacidurie
Alkaptonurie (Bindegewebserkrankung)
Homogentisinsäure färbt
den Harn schwarz)
9. Nucleotidsynthese
Metabolische Funktion der Nucleotide
1) Energiestoffwechsel: Adenylsäure-System, vor allem ATP,
GTP für spezielle Reaktionen
2) Monomere der Nucleinsäuren
3) physiologische Mediatoren:
- cAMP und cGMP als second messenger
- GTP ist erforderlich für die cap-Bildung am 5´-Ende der
mRNA oder für die Signaltransduktion durch Bindung an G-
Proteine und andere
4) aktivierte Intermediate
- UDP-Glucose, UDP-Galactose
- GDP-Mannose, GDP-Fructose
- CDP-Diacylglycerol, CDP-Cholin, CDP-Ethanolamin
- CMP-Neuraminsäure
5) allosterische Effektoren
Purinsynthese
Ribose-5-Phosphat + ATP -> 5-Phospho-ribosyl-1-pyrophpsphat
Starter der Nucleotidsynthese, aktive Ribose wird hier angebaut
1-6 Reihenfolge des Puringerüstaufbaus:
1) N9 aus Säureamidgruppe des Glutamins
2) C4, C5, N7 aus Glycin
3) C8 aus Formyl-FH4
4) N3 aus Säureamidgruppe des Glutamins
-
5) C6 biotinabhängig aus HCO3
6) N1 aus Aminogruppe des Aspartats
7) C2 aus Formyl-FH4
Das Puringerüst ist eine Inosinsäure (Hypoxantinmonophosphat).
Purin wird auf aktivierter Ribose aufgebaut.
AMP; GMP respektive ATP und GTP hemmen ihre eigene
Biosynthese (allosterische Inhibitoren).
Sie hemmen:
a) Bildung der aktivierten Ribose
b) Aminierung aus Glutamin
Regulation der Purinnucleotid-Sythese
Das Schrittmacherenzym ist die Phosphoribosylamido-
Transferase, die die Amidierung von 5-Phosphoribosyl-1pyrophosphat
(PRPP) zu Phosphoribosylamin katalysiert. Inhibitorisch
wirken IMP, GMP, AMP als allosterische Effektoren.
Weitere Regulationen erfolgen über GMP und AMP. GMP
hemmt die Oxidation von Inosinmonophosphat (IMP) zu Xanthosinmonophosphat.
AMP hemmt die Bildung von Adenylsuccinat
aus IMP.
Pyrimidinsynthese
Carbamylphosphat wird im Cytoplasma gebildet (Carbamylphosphatsynthetase
II). Die Synthese ist unabhängig von
Acetylglutamat, braucht aber NH2 aus Glutamin.
Carbamoylphosphat-Synthetase II, Aspartat-Transcarbamylase
und Dihydroorotase bilden ein trifunktionelles Protein (Multienzymkomplex).
Die Dihydroorotat-Dehydrogenase ist ein separates
Protein. Die Orotat-Phosphoribosyl-Transferase und Orodidyl-Decarboxylase
bilden ein bifunktionelles Polypeptid. Demzufolge
sind die Enzyme für die primäre Pyrimidinsynthese auf
drei Genen lokalisiert.
30
8. Stoffwechsel der Proteine und AS
Die Regulation erfolgt über UTP, welches die Carbamoyl-
Synthetase II inhibiert. Die Orotidylphosphat-Decarboxylase
wird durch UMP und CMP gehemmt (negative Rückkopplung).
Synthese der Desoxyribonukleotide
An Enzymen ist die Nucleosiddiphosphat-Reduktase mit dem
Cofaktor Thioredoxin (ein Polypeptid mit zwei SH-Gruppen als
H2-Donator) vonnöten.
Abbau von Nucleotiden und Nucleosiden
1) Nucleotidasen (Phosphatasen)
B-R-P + H2O -> B-R + Pi
2) Nucleosidasen (Glycosidasen)
B-R + H2O -> B + R (bzw. DR)
3) Nucleosid-Phosphorylasen
B-R + H3PO4 -> B+ R-1-P (bzw. dR-1-P)
4) weitere Mechanismen zum Abbau
ATP + H2O -> ADP + Pi (ATPasen)
ATP + 2 H2O -> AMP + 2 Pi (Apyrasen)
Nucleotidabbau
Der Nucleotidabbau erfolgt durch:
Endo- und Exonucleasen und
Hydrolasen, speziell für C3´ und C5´-Anteile der Phosphorsäurediesterbindung.
Abbau von Purinbasen
Das Purinskelett kann synthetisiert, aber nicht abgebaut werden.
Adenin wird zu Hypoxanthin desaminiert, Guanin zu Xanthin
und Hypoxanthin zur Harnsäure oxidiert. Harnsäure hat eine
geringe Wasserlöslichkeit. Das Blut ist daher nahezu gesättigt an
Harnsäure.
Bei einer erhöhten Harnsäure-Konzentration im Blut kommt es
zu Ausscheidungsstörungen. Die Harnsäure lagert sich irreversibel
in bradytrophen Geweben (Bindegewebe, Knorpel u.ä.) ab.
Es kommt zu Gicht (Podagra, Chiragra).Gicht steht an dritter
Stelle in der Liste der Häufigkeit erworbener Stoffwechselerkrankungen.
Therapie:
Anbieten von Allopurinol -> Hypoxanthin wird vom Enzym
verdrängt
kompetitve Hemmung -> Herabsetzung der Harnsäurebildung
Hypoxanthin und Xanthin sind besser wasserlöslich und können
mit der Harn ausgeschieden werden.
Abau von Pyrimidinbasen
Das Pyrimidinringsystem kann im Organismus vollständig zu
CO2, H2O und NH3 abgebaut werden, wobei beta-AS entstehen.
Bergungsstoffwechsel
Der Organismus geht mit den Purin- und Pyrimidinsäuren sehr
sparsam um, da die Synthese sehr aufwendig ist (Bergungsstoffwechsel
= Reutilisierung).
Fehlen Adenosindesaminase oder Purinnucleosidphosphorylase,
so kommt es zu schwersten Immunsystemstörungen. Fehlt die
HGPT (Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase), so
kommt es zu Gicht und schweren Schädigungen im ZNS. Die
Erkrankten sind autoaggressiv und man kann nichts dagegen

unternehmen, daß sie sich Lippen, Fingerkuppen etc. abbeißen.
Sie sterben zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr.
Bergungsstoffwechsel der Purinbasen
1) Adenosin-Desaminase
Adenosin -> Inosin - NH3
2) Purinnucleosid-Phosphorylase
Inosin -> Hypoxanthin + Ribose-1P
Guanosin -> Guanin
3) Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase
Hypoxanthin + PRPP -> IMP + Ppi
4) Adenin-Phosphoribosyl-Transferase (APRT)
Adenin + PRPP -> AMP + Ppi
Fehlendes Enzym Krankheit
HGPT Iesch-Nylon-Syndrom
Desaminose Defekte im Immunsystem
Adenosin Defekte im Immunsystem
9. Nucleotidsynthese
10. Replikation, Transkription, Translation
Bergungsstoffwechsel für Pyrimidinbasen
Allgemeine Reaktion:
Pyrimidinbase + PRPP -> Pyrimidinnucleotid + Ppi
E: Pyrimidin-Phosphoribosyl-Transferase
Übersicht zur Entwicklung der Gentechnik
1869 Entdeckung der DNA durch Miescher
1944 Korrelation von DNA und genetische durch Avery
1953 Doppelhelix und Replikationsprinzip der DNA durch Watson und Crick
1962/66 genetischer Code, Boten-RNA, Transfer-RNA
1972 sequenzspezifische Restriktionsendonucleasen durch Arber
1972/73 in vitro Neukombination von DNA-Fragmenten und Entwicklung von Plasmidvektoren
1975 monoklonale Antikörper
ab 1976 schnelle DNA-Sequenzanalyse
ab 1977 Synthese von Säugerhormonen in E. coli
1978 chemische Synthese eines Gens
ab 1982 kommerzielle Verwertung von bakteriellem Insulin
1983 PCR-Entwicklung (Polymerasekettenreaktion durch Mullis)
1990 HUGO-Projekt (human genom)
erste Anwendung einer Gentherapie
Die DNA dient dem Organismus als Speicher der genetischen
Information. Pro Zelle gibt es ca. 1,8 m DNA. Sie besteht aus :
1) Strukturelle DNA (10%), sie bestimmt die Aminosäurenreihenfolge
im Protein (Primärstruktur).
2) Regulatorische DNA, sie reguliert den Ort der Synthese,
den Zeitpunkt und das Ausmaß:
a) Ort: Zellspezifität ontogenetischer Differenzierung
b) Zeitpunkt: Zeitpunkt der ontogenetischen Differenzierung
c) Ausmaß: Wechselwirkungen zwischen DNA und Proteinen,
die die Häufigkeit der Transkription bestimmen.
Dimension der DNA
Die DNA aller Zellen eines Menschen ist 2 * 10 11 km lang:
10 15 Zellen mit je 1,8 m DNA. Dies entspricht einer Strecke von
600 mal Erde-Sonne. Der Lichtweg von der Sonne zur Erde
beträgt 7,5 min. Um an der DNA entlang zu gleiten, benötigt das
Licht eine Woche.
DNA-Stoffwechsel
- kein klassischer turn-over (Neusynthese Abbau)
- Abbau erfolgt nur bei toten oder kernlosen Zellen
- Neusynthese erfolgt immer in Vorbereitung einer Zellteilung
- die gesamte DNA wird identisch redupliziert (Replikation)
- selektiver Abruf zur Proteinsynthese = Genexpression
- genetisches Dogma: der Vorgang der Transkription läuft nur in
eine Richtung ab (Ausnahme: reverse Transkriptase bei Viren)
Vergleich der DNA unterschiedlicher Arten
Virus 1.000-3.000
Basenpaare
1 Buchseite mit 3.000 Buchstaben
Bakterie 3 Mio. Basenpaa- 1 Buch mit 1.000 Seiten mit je
re
3.000 Buchstaben
Bergungsstoffwechsel der Nucleoside und Nucleotide
Dies machen Kinasen, die Pyrimidinnucleotide aufphosphorylieren
zu Di- und Triphosphate.
Zentrale Stellung von PRPP im Stoffwechsel der Nucleotide
(PRPP = 5-Phosphoribosyl-1-pyrophosphat)
1) De novo Purin- und Pyrimidinnucleotidsynthese
2) Bergungsstoffwechsel von Purin- und Pyrimidinbasen
3) Synthese der Coenzyme NAD, NADP und FAD
Mensch 3 Mrd. Basenpaa- 1.000 Bücher mit je 1.000 Seiten
re
mit
je 3.000 Buchstaben
Prokaryoten-DNA liegt nackt vor. DNA von Eukaryoten ist mit
Proteinen assoziiert.
Genom = DNA + Proteine als Histone (H2A, H2B, H3, H4)
Die DNA kann bis zu 10.000fach verdichtet werden.
Replikation
- identische Reduplikation
- hohe Genauigkeit nur alle 10 9 bis 10 10 mal passiert ein Fehler
(entspricht einem Buchstabenfehler in einer Bibliothek)
Ablauf:
Die Replikation ist semikonservativ (1950 MESELSON und
STAHL).
1.) Topoisomerasen katalysieren die Entwindung der Superhelix
in eine Helix. Die wirksame Aminosäure am Kettenende ist
Tyrosin.
(Bei Escherischia coli, teilweise auch bei Viren, ist eine Gyrase
(ATP-abhängig) für die Ausbildung der Superhelix zuständig.
Gyrase-Hemmer werden als Therapeutikum eingesetzt).
2.) Helikasen katalysieren die Auftrennung der Wasserstoffbrückenbindungen
innerhalb der DNA
(Strangtrennung).
3.) SSB-Proteine (= HD-Proteine) setzen sich an die Einzelstränge,
um eine erneute Wasserstoffbrückenbildung zu verhindern.
SSB- single strang binding; HD- Helix destabilisierend
4.) dATP, dTTP, dGTP und dCTP werden an die Matrize (parentaler
Strang) gebunden. Dies erfolgt mittels des Enzyms α-DNA-
Polymerase (kann nur zwischen der freien OH-Gruppe und dem
Primer wirken).
Primase synthetisiert Primer (RNA).
31

Es werden auf diese Weise ca. 1.000 Nucleotide/sec zusammengesetzt.
α-DNA-Polymerase kann nur eine Synthese in 5´-3´-Richtung
durchführen, denn nur am 3´-Ende liegt eine freie OH-Gruppe
vor.
Am antiparallelen Strang kann sie nicht so wirken wie am parentalen.
Hier entstehen kleine Fragmente, die zusammengeführt
werden müssen (Okazaki-Fragmente).
β-DNA-Polymerase hat sowohl 5´-3´ als auch 3´-5´-Exonuklease-Aktivität.
Sie entfernt RNA-Nukleotide und baut
DNA-Nukleotide ein.
Ligase schließt die Kette unter ATP-Verbrauch. Dabei entsteht
zunächst ein ATP-Enzym-Komplex (Enzymaminoadenylat).
α-DNA-Polymerase hat zusätzlich Kontroll- und Reparatureigenschaften.
p53 ist ein Enzym, das bestimmt, wann eine Zelle teilungsfähig
ist. Es kann also feststellen, wann eine Replikation beendet ist
und kontrolliert, ob die neu gebildete DNA intakt ist. Bei einer
Zerstörung von p53 kommt es zu Krebs.
Eine Mitose wird nur zugelassen, wenn die Replikation fehlerfrei
ist.
Die β-DNA-Polymerase übernimmt das proof reading (Sicherheitskontrolle).
Bei Bakterien ist der Replikationsursprung (Origin) ein Palindrom.
Hier bindet die DNA-A.(Es gibt verschiedene DNA-
Typen) Die Replikation geht vom Startpunkt aus in beide Richtungen
(1 Verdopplung dauert ca. 10 Minuten).
Bei höheren Organismen werden Proteine in den Zellkern eingeschleust,
die an der DNA binden. Die Replikation beginnt an bis
zu 10 000 Stellen gleichzeitig (1 Verdopplung dauert 8 - 10
Stunden).
Der Abstand zwischen 2 Startpunkten wird als Replicon bezeichnet.
Enzyme des Eukaryoten und deren Aufgaben
Enzym Aufgabe
α-DNA-Polymerase Replikation der Kern-DNA
β-DNA-Polymerase Primerentfernung und Ersetzen der RNA
durch DNA, proof reading
γ-DNA-Polymerase Mitochondrien-DNA replizierend (im
Mitochondrium)
Äußere Einflüsse wie UV-Strahlung, Röntgen-Strahlung, Radikale
usw. verursachen Schäden an der DNA. Um die Fehler zu
korrigieren, gibt es Reparatursysteme.
Beispiele:
1) UV-Strahlung
Ausbildung eines Thymin-Dimers
a) Verdopplung kommt zum Stillstand
b) Proteinbiosynthese bricht ab
A) Fehler wird von Endonuklease erkannt und aus der Kette
herausgeschnitten.
B) β-DNA-Polymerase erkennt den Fehler und entfernt ihn
vollständig. Sie ersetzt die Basen.
C) Ligase verbindet die Strangteile
Krankheit: Xeroderma pigmentosum: Überempfindlichkeit
gegen UV-Strahlung.
2) Depurinisierung: A oder G werden abgespalten. Dies erfolgt
ca. 5.000 mal pro Zelle pro Tag. Die entstandenen Fehler werden
korrigiert.
3) Desaminierung von C: U entsteht (Punktmutation)
Bei einer Replikation wird statt G ein A eingebaut.
A) Uracil-DNA-Glycosylase erkennt den Fehler löst die Nglycosidische
Bindung
B) AP-Endonuklease erkennt Ribose (AP-apurin/ apyrimidin)
C) Exonuklease entfernt die Ribose und die Base
D) β-DNA-Polymerase füllt die Lücke mit A
E) Ligase verbindet die Strangteile
32
10. Replikation, Transkription, Translation
Genexpression
Transkription
Die Transkription beginnt immer vor dem Strukturgen am
Promotor. Dieser reguliert die Protein-Biosynthese.
RNA-Polymerasen schreiben die DNA in RNA um.
RNA-Polymerase II transkribiert alle Struktureinheiten des
Strukturgens für ein Protein im Kern. Es entsteht die mRNA.
RNA-Polymerase III transkribiert alle Gene, die für die tRNA
wichtig sind. Es entsteht die tRNA.
RNA-Polymerase I transkribiert alle Gene für die rRNA (Gene
liegen im Nucleolus. Sie kodieren verschiedene S-rRNA).
Es entstehen verschiedene RNA-Typen, die für die Proteinbiosynthese
alle gleichermaßen benötigt werden.
Ablauf der Transkription
1.) Initiation
Die Initiation ist sehr streng reguliert. Sie ist bei Pro- und Eukaryoten
etwas unterschiedlich.
Prokaryoten:
RNA-Polymerase II erkennt den Starter, gleitet über die DNA
und synthetisiert die mRNA. So oft wie das Enzym einen Starter
erkennt, so viele Proteine werden gebildet.
RNA-Polymerase II besteht aus 5 Untereinheiten:
α2ββσ
σ bestimmt die Spezifität des Enzyms für ein Protein-Gen (=
Erkennen eines Promotors). Über den σ-Faktor werden Umwelteinflüsse
verarbeitet.
Pribnow-Schaller-Box (liegt bei - 10 und - 35): Ort an dem der
σ-Faktor angreift. Wenn die RNA-Polymerase II sich an die
DNA gebunden hat, diffundiert der σ-Faktor ab.
Eukaryoten: Goldberg-Hogness-Box (= TATA-Box) liegt 30
Nukleotide vor dem Transkriptionsstart. Sie entscheidet über die
Position der RNA-Polymerasen an der DNA.
Ungefähr 50 weitere Proteine müssen in genau definierter Reihenfolge
am Promotor binden, damit eine Transkription beginnen
kann. Diese Proteine entsprechen dem σ-Faktor der Prokaryoten.
Es sind Faktoren wichtig, die die Transkription ermöglichen:
cis-Element und trans-Faktor.
Aktivierung der DNA
TBP:
- TATA-Box bindendes Protein
- TBP ist ein Enzymkomplex aus TAFs
- kann Aktivator- und Repressorfunktion haben
TAF:
- TATA-Box assoziierender Faktor
- bisher sind 8 Faktoren bekannt
- jeder TAF kann mit einem Aktivator-Protein in Wechselwirkung
stehen
Silencer: mindern die Aktivität
Basalfaktoren RNA-Polymerase
Proteine für die Positionierung des Enzyms
Aktivatoren Proteine, die DNA erkennende Domänen haben,
binden an bestimmte DNA-Erkennungsstellen
beeinflussen TBP
Coaktivatoren TAFs
Repressoren verhindern die Aktivatorwirkung ( Silencer )
2a.) Elongation
Die Elongation erfolgt durch die RNA-Polymerase. Es sind
nötig: UTP, ATP, GTP, CTP (Beendigung der Elongation bei
Eukaryoten unbekannt).
Bei Prokaryoten:
1) GC-reiche, palindrome Sequenz
Haarnadelausbildung
RNA-Polymerase verliert die Affinität zur DNA
2) Ausbildung einer Oligo-dT-Struktur: TTTTT

3) Protein bindet vermutlich an die Oligo-dT-Sequenz
(Terminationsfaktor Rho)
3) Posttranskriptionale Modifikationen der mRNA
(Bei Prokaryoten keine Modifikation, da eine polycistronische
mRNA entstanden ist).
2b.) Reifung = processing of RNA (Eukaryoten)
Entfernung der Introns
1) „cap“-Struktur wird am 5´-Ende angeheftet. Sie tritt in Wechselwirkung
mit den Ribosomen.
2) Anheften von der Poly-A-Sequenz am 3´-Ende.
Die Poly-A besteht aus 20 bis 200 Adenyl-Resten, die an die
RNA gebunden werden. Die Länge der Poly-A-Kette bestimmt
die Stabilität der mRNA. Bei jeder Translation am Ribosom
werden einige Adenylat-Reste abgespalten. Es kann so lange
eine Translation erfolgen, wie die Poly-A-Kette noch existiert.
Danach wird die mRNA abgebaut.
a) AAUAAA: Erkennungsstelle für die Poly-A-Polymerase,
wenn der Erkennungsfaktor PABP (Poly-A-bindendes Protein)
gebunden ist.
b) Anheftung der Adenin-Nukleotide
3) Splicing = Spleißen
Die RNA wird aufgespalten, die Introns werden entfernt und die
übrig bleibenden Exons werden zusammen gefügt. Die Introns
sind 65 bis 10.0000 Nukleotide lang. Dafür ist die small nuclear
RNA (= snRNA, Spleißosom, snRNPs, Nukleokernpartikel)
notwendig. Sie besteht aus 1 bis 2 RNA-Molekülen.
a) Die beiden Untereinheiten binden an verschiedenen Stellen
der mRNA, an Übergängen von Exonen zu Intronen. Jedes
Intron beginnt mit dem Code: GU und endet mit dem Code AG.
Die Untereinheit 1 erkennt den Beginn eines Introns und löst
hier die Bindung. Die Untereinheit 2 bindet an einem Adenosin,
das ca. 20 Basen vor dem Ende des Introns liegt.
Weitere snRNPs spalten das Lasso am Ende des Introns ab und
verknüpfen die übrigbleibenden Exone.
4) Bildung von Informeren: Proteine assoziieren mit der mRNA,
und danach wird sie aus dem Zellkern heraus zu den Ribosomen
transportiert.
rRNA: besteht aus verschiedenen RNA-Abschnitten : 3´- 18S
RNA - 5,8S RNA - 28S RNA - 5S RNA -5´
Zwischen den rRNA-Abschnitten liegen Spacer, die entfernt
werden. Diesen Vorgang katalysiert die RNA selbst (Autokatalyse).
tRNA: Die Spacer werden autokatalytisch entfernt und die tRNA
wird modifiziert.
Basen können bis zu 50 Modifikationen unterliegen.
Die wenigen Unterschiede in der Transkription zwischen Pro-
und Eukaryoten können in der Medizin ausgenutzt werden.
Medikamente und ihre Wirkungen
Medikament Wirkung Einsatz
Rifamicin B Initiationshemmung Behandlung bakteri-
Rifampicin (halb- der Transkription bei eller Infektionen
synthetischesDeri- Prokaryoten aber nicht
vat)
bei Eukaryoten
Aktinomycin D Bindung und Vernet- Tumortherapie,
(2 cyclische Pentazung von DNA bei experimentell im
peptide und Phenax- Pro- und Eukaryoten Labor, um zu erforazon)schen,
ob ein Effekt
in der Zelle proteinabhängig
ist.
Mitomycin Bindung und Vernetzung
von DNA bei
Pro- und Eukaryoten
Tumortherapie
α-Amanitin
bindet RNA-
(Gift des grünen Polymerase II irreverKnolsibellenblätterpilzes)
führt zum Tod
Die meisten Hemmstoffe der Transkription werden aus Pilzen
gewonnen (Streptomyces spec.).
10. Replikation, Transkription, Translation
Translation
Bei Eukaryoten ist die Translation räumlich und zeitlich von der
Transkription getrennt.
Bei Prokaryoten beginnt die Translation schon während der
Transkription.
Die Translation findet an den Ribosomen in Cytoplasma statt.
Translation bei Eukaryoten
An der Translation sind beteiligt:
1) Ribosomen: 80 S (60 S - und 40 S - Untereinheiten). Im Hepatozyten
sind bis zu 1 Mio. Ribosomen lokalisiert.
2) mRNA: bestimmt bei der Translation die Aminosäuresequenz.
Sie ist mit Ausnahme einiger Viren universell, kommafrei und
nicht überlappend. Der Lesebeginn ist immer AUG (codiert
Methionin, „wobble base“). Das Stop-Codon ist:
- UAA (Ochre)
- UAG (Amber)
- UGA (Opal)
3) tRNA: transportiert die aktivierten Aminosäuren zu den
Ribosomen. Die tRNA enthält das Komplementärtriplett zu der
mRNA (Anticodon). Die aktivierte Aminosäure ist am 3´- Ende
gebunden. Für eine Aminosäure gibt es ca. 6 verschiedene
tRNAs.
4) Aminosäuren
5) Aminoacyl-tRNA-Synthetasen: verknüpfen die Aminosäure
mit der entsprechenden tRNA unter ATP-Verbrauch. Es entsteht
eine aktivierte Aminosäure.
6) Proteine, die nur kurzzeitig an den Ribosomen binden und
wieder abdiffundieren (Translationsfaktoren).
7) Chaperone: verantwortlich für die Proteinkonformation.
Aktivierung von Aminosäuren
Die Aktivierung der Aminosäuren ist eine stark endergone
Reaktion.
1) Aminosäure + ATP → Aminoacyl-AMP + PPi
2) Aminoacyl-AMP + tRNA ↔ Aminoacyl-tRNA + AMP
Die 2. Reaktion wird durch Aminoacyl-tRNA-Synthetase katalysiert.
Die Aminosäure wird am 3´-Ende der tRNA gebunden.
Das 3´-Ende lautet immer CAA. Das Aminosäureacyl-AMP
kann auf das endständige Adenosin übertragen werden, indem
die OH-Gruppe der Aminosäure hier bindet.
Alle tRNAs, die die gleiche Aminosäure tragen, werden von
einer Synthetase umgesetzt.
Erkennungsmechanismen:
1) mRNA ↔ tRNA (Codon - Anticodon)
2) Aminoacyl-tRNA-Synthetase ↔ tRNA (Paracodon)
Dieser Erkennungsmechanismus heißt auch second genetic code.
Ablauf der Translation
1) Initiation:
Initiationsfaktoren (IF 1, 2, 3)
Initiationsfaktoren des Eukaryoten: EIF 1, 2, 3
Ablauf am Beispiel von E. coli:
a) Bildung des Initiationskomplexes
IF 1:
Das Ribosom dissoziiert in beide Untereinheiten, dabei bindet IF
1 an die kleinere Untereinheit.
IF 3:
verhindert die Assoziation der beiden Untereinheiten und damit
die Bildung inaktiver Ribosomen.
Die mRNA wird mit der Shine-Dergano-Sequenz an die kleine
Untereinheit gebunden und damit so plaziert, daß das Startcodon
AUG immer an der richtigen Stelle liegt. Ausbildung des Prä-
Initiationskomplexes
IF 2:
hat intern GTP gebunden. Der Faktor transportiert die tRNA
(pternärer Komplex: GTP + IF 2 + tRNA). Erkennung des
Initiationscodons AUG, die tRNA mit Formyl-Methionin wird
am Startcodon plaziert.
Es entsteht ein aktives Ribosom. Die Energie wird bei der Hydrolyse
des GTP frei, die Initiationsfaktoren diffundieren ab, die
große Untereinheit bindet an die kleine.
Das Ribosom hat zwei Bindungsstellen:
A-Stelle für die Aminoacyl-tRNA
33

P-Stelle für die Peptidyl-tRNA (hier liegt die wachsende Peptidkette).
2) Elongation: Bei der Elongation wirken verschiedene Elongationsfaktoren.
EF-TU:
transportiert die AA-tRNA und GTP als pternären Komplex und
führt die AA-tRNA an die A-Stelle am Ribosom. Dabei wird
GTP hydrolysiert und EF-TU wird von der tRNA gelöst.
EF-TS:
tauscht GDP gegen GTP am EF-TU aus, so daß EF-TU wieder
an eine tRNA binden kann (Zyklus).
Die -NH2-Gruppe der Aminosäure 3 greift das β-C-Atom der
Aminosäure 2 nucleophil an. Die tRNA-Aminosäure 2-Bindung
wird gelöst, es wird eine OH-Gruppe an der Aminosäure 2
gebildet, die wiederum eine Peptidbindung mit der -NH2-
Gruppe der Aminosäure 3 eingeht.
EF-G:
entfernt die freie tRNA von der P-Stelle. Die notwendige Energie
stammt von der Hydrolyse eines GTP.
Die Elongation läuft bis zum Auftreten des Stop-Codons ab.
3) Termination:
Die Terminationsfaktoren erkennen das Stop-Codon. H2O wird
aktiviert und die Bindung zwischen tRNA und der Peptidkette
wird hydrolysiert. Dadurch wird die Peptidkette freigesetzt.
Terminationsfaktoren:
R1 erkennt UAA, UAG
R2 erkennt UAA, UGA
R3 erkennt UAG; UGA
Energie- und Zeitbedarf der Proteinsynthese:
Die Proteinsynthese verbraucht pro Peptidbindung 4 ATP:
1) Aminosäure-Aktivierung: 2 ATP pro Aminosäure
2) Initiation: 1 ATP für Positionierung der Aminosäure an der
tRNA
3) Elongation: 1 ATP für die Entfernung der tRNA von der P-
Stelle am Ribosom
Beispiel: Hämoglobin hat pro Mol 570 Peptidbindungen. Zu
seiner Synthese sind also 2280 Mol ATP nötig
Die α-Kette des Hämoglobins wird in 180 Sekunden synthetisiert
(= 145 Peptidbindungen).
Also braucht die Ausbildung einer Peptidbindung etwas mehr
als eine Sekunde.
Täglich werden 2,4 Mio. Erythrozyten neu synthetisiert, in
denen 280 Mio. Hämoglobin-Moleküle pro Erythrozyt lokalisiert
sind.
Abbau fehlgebildeter Proteine
Das Protein wird unter ATP-Verbrauch mit Ubiquitin markiert
und enzymatisch abgebaut.
Posttranslationale Modifikation
1) terminales Methionin wird abgespalten (AUG-Sequenz).
Enzym: Aminopeptidase
2) Ausbildung von Disulfidbrücken durch Oxidation von Cystein.
3) Hydroxylierung (z.B. Kollagene: Prolin wird zu Hydroxyprolin;
Lysin wird zu Hydroxylysin).
4) Anheftung von Polysacchariden im Endoplasmatischen Retikulum
oder Golgi-Apparat meistens an Asparagin, Serin,
Threonin.
5) Anheften prosthetischer Gruppen
6) reversible (De-) Phosphorylierung (Einfluß auf die Enzymaktivität
einiger Enzyme).
7) limitierte Proteolyse (bei allen Verdauungsenzymen =
Zymogene).
Ribosomen-unabhängige Peptidsynthese
1) Gluthation-Synthese im Erythrozyten
2) Gramicidin S-Synthese des Bacillus brevis
34
10. Replikation, Transkription, Translation
Gramicidin S kann als Antibiotikum und als Ionentransporter
eingesetzt werden.
Hemmstoffe der Translation
Ricin (aus Ricinus communis) wirkt toxisch, wenn es aus dem
grünen Samen stammt. Es ist dem Diphterietoxin sehr ähnlich.
Als Lectin besteht es aus 2 Polypeptidketten, A und B, die
glycosidiert sind und über Disulfidbrücken mit einander verbunden
sind.
a) Kette B dringt in die Zelle ein.
b) Kette A bindet irreversibel am Ribosom, das inaktiviert
wird, und der Elongationsfaktor 2 kann nicht mehr binden.
Weitere: Tetracyclin, Streptomycin, Puromycin, Chloramphenikol,
Erythromycin
Synthese von Sekretproteinen
Die Synthese findet am rauhen Endoplasmatischen Retikulum
statt.
Theorie nach BLOBEL und DOBBERSTEIN: Die Information
über den Zielort eines Proteins muß in der Polypeptidkette
enthalten sein.
Die Signalsequenz liegt am N-terminalen Ende des Proteins. Sie
besteht aus 15 bis 35 Aminosäuren und wird als hydrophober
Stretch bezeichnet.
Das entstehende Protein wird am Beginn der Aminosäurekette
vom SRP erkannt und gebunden. Dadurch wird die Synthese
arretiert.
Das SRP bindet an seinen Rezeptor, der auf dem Endoplasmatischen
Reticulum sitzt (Ausbildung des rER). Durch
diesen Mechanismus wird die Membran geöffnet und die Aminosäurekette
gelangt ins Innere des ER. Die Arretierung der
Synthese wird aufgehoben, indem der SRP abgelöst wird und
neue Peptidsequenzen binden kann (Zyklus). Die Proteinsynthese
geht nun direkt ins ER hinein.
Im ER wird die Signalsequenz am Proteinanfang abgespalten
(Enzym: Signalsequenzpeptidase).
Wenn die Proteinsynthese abgeschlossen ist diffundiert das
Ribosom vom ER ab und steht der Biosynthese neuer Proteine
zur Verfügung (Zyklus).
Regulation der Genexpression
Während der ontogenetischen Differenzierung wird die Genexpression
ständig kontrolliert. Diese Differenzierung ist außer
bei der Zellvermehrung irreversibel.
Differenzierte Zellen sind in der Lage, auf bestimmt extrazelluläre
Signale mit einer bestimmten Genexpressionsänderung
zu reagieren.
Bei Prokaryoten ist die Adaptation an äußere Einflüsse sehr
groß.
Die Regulation erfolgt fast ausschließlich auf der
Transkriptionsinitiationsebene.
1) Promotor-Struktur: Pribnow-Schaller-Box
2) RNA-Polymerase-Komplex: Die Geschwindigkeit des Enzyms
und seine Affinität zum Promotor werden durch Modifikationen
beeinflußt:
a) Phosphorylierung
b) ADP-Ribosylierung
c) Bindung niedermolekularer Effektoren (Tetraguanosinphsophat
ppGpp)
3) alternative σ-Faktoren beeinflussen die Affinität am Promotor
4) Drosselung durch Repressoren
5) Aktivierung durch Aktivatoren
6) Helixität (Verdrillung der Helices) wird durch Gyrasen beeinflußt
Operon-Modell
Operon
polycistronische mRNA
Regulatorgene
Ein Operon wird von Regulatoren gemeinsam reguliert. Die
Regulatorgene können weit vom Operatorgen entfernt liegen.

Ihre Produkte wirken auf den Operator. Die Bindung der RNA-
Polymerase wird beeinflußt (inhibierend/stimulierend).
Effektoren: beeinflussen die Affinität des Regulatorproteins zum
Operator als Induktoren (verhindern Bindung des Regulatorproteins
am Operator) oder als Corepressoren (verhelfen zur
Bindung am Operator).
Alle katabolen Operone werden durch Repression gehemmt
(negative Kontrolle). Wenn das abzubauende Substrat anwesend
ist, wirkt es als Induktor und das Operon kann gelesen werden.
Beispiel: Lactose-Operon
Wenn keine Lactose da ist, sind die Gene durch Regulatorproteine
am Operator reprimiert. Ist Lactose vorhanden, geht
eine gering Lactosemenge in die Zelle hinein. Die Lactose wird
zu Allolactose, die am Repressor bindet (Induktorfunktion) und
entfernt den Repressor vom Operator. Die Enzymproduktion
wird gestartet.
Wenn extrazellulär ein hoher Glucosespiegel herrscht, entsteht
eine positive Kontrolle:
Die Glucose gelangt in die Zelle. cAMP (aus ATP durch Adenylatzyklase)
wird an CAP gekoppelt. Der cAMP-CAP-Komplex
bindet am Promotor und reguliert so die Enzymbildung (Beeinflussung
der RNA-Polymerase-Affinität).
Regulation auf posttranskriptionaler Ebene (Prokaryoten)
1) Antisense RNA (Gegensinn RNA)
Unter bestimmten Bedingungen wird eine der mRNA komplementäre
RNA gebildet. Es bildet sich eine Doppelstrang-
RNA, die inaktiv ist. Sie kann also nicht gelesen werden.
a) osmoregulierende Membranproteine:
Die Membranzusammensetzung wird reguliert, in dem die
Synthese eines Proteins steigt und die eines anderen sinkt.
b) mobile DNA-Elemente:
bewirkt eine Antibiotikaresistenz
Phagenreproduktion
Es besteht die Hoffnung, Virusinfektionen durch Gabe von
Antisense-mRNA zu behandeln, indem die Virusvermehrung
verhindert wird.
Außerdem sollen Tumorzellen phänotypisch zurückverwandelt
werden, indem die Onkogenproduktion beeinflußt
wird.
2) Translationsrepressoren:
Die Menge der rRNA und ribosomaler Proteine kann beeinflußt
werden. Zur Bildung eines aktiven Ribosoms aus 2 Untereinheiten
benötigt die Zelle äquimolare Mengen beider Untereinheiten.
Wenn wenig rRNA vorliegt sind dementsprechend zuviel ribosomale
Proteine vorhanden. Diese binden an ihrer eigenen
mRNA und stoppen so die eigene Translation.
Eukaryoten:
1) Chromatinstruktur:
Bei der Translation wird wahrscheinlich nur das H1 entfernt, die
Nucleosome bleiben erhalten.
a) Histonmodifikation: Acetylierung von Lysin
b) H2A und Ubiquitin assoziieren abhängig vom Zellzyklus.
c) DNA-Modifikationen: nach Methylierungen werden Gene
nicht transkribiert.
d) DNA-Rekombination: Durch Rekombination entstehen
verschiedene Gene.
Durch diesen Mechanismus ist die Antikörpervielfalt eines
Organismus gewährleistet.
Während der Reifung der B-Lymphozyten zu Plasmazellen wird
die DNA umgelagert. Durch diese Rekombination entsteht völlig
neue DNA und dadurch eine völlig neue Proteinstruktur in den
variablen Komponenten eines Antikörpers.
2) Transkription:
Die Affinität der RNA-Polymerasen zur DNA sind hier wichtig.
a) konstitutive cis-Elemente:
Diese cis-Elemente sind vor den meisten Genen zu finden. Sie
bestimmen die Expression von house keeping genes.
- TATA-Box (TBP und TAFs binden hier)
- GC-Box (Sp1-Faktor bindet hier)
10. Replikation, Transkription, Translation
b) regulatorische cis-Elemente: Vermitteln zwischen der Signaltransduktion
von extrazellulär und der Genexpression
Beispiel 1:
Steroidhormone dringen direkt in die Zelle ein und vermitteln
eine Antwort (siehe Hormone).
GRE (glucocorticoid response element) besteht aus 6 bis 8
Basen (häufig als Palindrom) in der DNA. Das Steroidhormon
bindet an das GRE und verändert die Genexpression.
Beispiel 2: Adrenalin, cAMP-response-element (CRE)
Der Rezeptor ist mit einer Adenylatzyklase gekoppelt. Wenn
Adrenalin am Rezeptor gebunden wird, erhöht sich der intrazelluläre
cAMP-Spiegel.
Am CRE bindet dann ein CREB-Element (cAMP-response
element binding element). Dies geschieht dadurch, daß durch die
cAMP-Bildung der Phosphatgehalt in der Zelle erhöht wird und
das CREB-Element phosphoryliert wird.
c) Enhancer (Verstärker)
Enhancer entsprechen nicht den Aktivatoren der cis-Elemente
. Sie wirken orientierungsunabhängig und entfernungsunabhängig.
d) Transkriptionsfaktoren (TF)
TFs sind DNA-bindende Proteine
- Helix-turn-Helix, z.B. Homöobox-Proteine
- zinc-finger-proteins: Diese Proteine enthalten in bestimmten
Abständen eine Cys-His- oder eine Cys-Cys-Struktur. Diese
Elemente bilden mit Zink-Ionen eine Fingerstruktur aus.
- Amphiphile helikale Proteine
a) Leucin-zipper (Zipper = Reißverschluß). Die Leucine stehen
so übereinander, daß sie die Häkchen eines Reißverschlusses
bilden (Dimer-Bildung).
b) Helix-loop-helix-proteins
3) Translation:
a) Alternative Promotoren (gehören eigentlich nicht in die
Kategorie der Translation, aber es gibt keine andere, bessere
Zuordnung).
Beispiel: Glucokinase
1) Leberpromotor liegt unmittelbar vor den Strukturgenen
2) β-Zell-Promotor liegt 10.000 kBp vor dem Strukturgen
Die Enzyme unterscheiden sich in den ersten 12 Aminosäuren
und sind daher zwei verschiedene Glucokinasen.
b) Alternatives Splicing:
Durch Weglassen von Exonen während des Spleißens entstehen
verschiedene Proteine.
c) mRNA-Stabilität:
Die Stabilität wird durch verschieden lange Poly-A-Sequenzen
und verschiedene Poly-A-bindende-Proteine (PABP) beeinflußt.
d) Durch bestimmte extrazelluläre Signale wird eine bestimmte
mRNA aus dem mRNA-Pool gepickt und bevorzugt abgelesen
Beispiel: Ferritin ist ein Eisen-Speicherprotein, das bis zu 4.500
Eisenatome speichern kann.
Bei extrazellulären hohen Fe-Ionen-Konzentrationen bleibt zwar
die Menge der Ferritin-mRNA konstant, die Ableserate ist aber
stark erhöht.
Dieser Mechanismus ist immer dann wichtig, wenn eine Zelle
sehr schnell reagieren muß.
Viren
Viren benötigen für ihre Vermehrung eine Wirtszelle, weil sie
auf deren Stoffwechsel angewiesen sind. Sie können nämlich
nur ihr eigenes Erbmaterial reproduzieren.
Es gibt RNA- und DNA-Viren.
Jedes Virus braucht einen auf der Wirtszellmembran gelegenen
Rezeptor, um an die Zelle andocken zu können und in sie einzudringen.
Die Proteinhülle des Virus bestimmt seine antigene Wirkung
und die Rezeptorspezifität zum Eindringen in die Zelle.
Vermehrungszyklus:
a) Frühphase: Andocken an den Rezeptor, Endozytose.
b) Eklipse: Die Virus-Nukleinsäure ist äußerst aktiv. DNA wird
in die Wirts-DNA eingebaut und sofort transkribiert. RNA wird
zunächst durch die virale reverse Transkriptase zu DNA umgeschrieben
und dann in die DNA eingebaut (nur bei Retroviren).
c) Spätphase: Assoziation der Protein zum Virus, Ausschleusung
aus der Zelle durch Wirtszellzerstörung oder Exozytose.
35

Bekämpfung:
1) Antikörper wirken nur, solange das Virus seine Proteinhülle
hat
2) Acyclovir® als Analog zum Guanosin
11. Hormone
36
10. Replikation, Transkription, Translation
Die Thymidinkinase phosphoryliert Guanosin. Bei Gabe von
Acyclovir® bevorzugt das Enzym dieses Guanosinanaloge. Am
Acyclovir® kann keine Kettenverlängerung stattfinden, so daß
die Transkription abbricht.
Historie
1849 Berthold: Nach der Hodenentfernung und Wiedereinpflanzen in die Bauchhöhle eines Hahnes werden die Folgen
einer Kastration verhindert. Berthold stellte die Theorie auf, daß bestimmte Stoffe humoral transportiert
werden.
1855 Addison: Nach der Zerstörung der Nebennierenrinde treten an anderen Orten Ausfallserscheinungen auf.
1855 Bernard: Prägung des Begriffs "innere Sekretion" Definition: Unter innerer Sekretion versteht Bernard die
Abgabe von Glucose aus Glycogen von der Leber ans Blut.
1889 Brown-Sequard: Der Genuß von Stierhoden bewirkt die Wiedergewinnung der Manneskraft (Heute: dieses
Phänomen beruht auf psychischen Faktoren).
1905 Starling: prägt den Hormonbegriff anhand des Sekretins
1914 Kendall: beschreibt die Schilddrüsenhormone
1927 Harington führt weitere Untersuchungen an der Schilddrüse durch
1921 Banting, Best: extrahieren Insulin
1934 von Euler: beschreibt Prostaglandin
Einteilung der Hormone:
a) nach Organ der Produktion: glanduläre und aglanduläre
Hormone
b) nach Wirkungsort und Bildungsort:
neurosekretorisch
glandotrop (Wirkung auf Drüsen)
glandulär (werden in Drüsen gebildet)
Gewebshormone
Mediatorstoffe
c) nach Wirkungsweise:
autokrin (Bildungs- und Wirkungsort liegen in der gleichen
Zelle)
parakrin (Bildungs- und Wirkungsort sind in benachbarten
Zellen lokalisiert)
endokrin (Bildungs- und Wirkungsort liegen weit von einander
entfernt, und das Hormon muß über den Blutweg zum
Wirkungsort gelangen)
d) nach Hauptwirkung und Stoffwechsel:
- Kontrolle energieliefernder Prozesse
- Regulation von Wasser- und Elektrolythaushalt (Mineralocorticoide,
Parathormon)
- Wachstumsregulation (STH, Androgene)
- Regulation der Fortpflanzung (Oestrogene, Gestagene, Androgene)
- Bildung und Abgabe von Verdauungssekreten (Gastrin,
Sekretin)
- Tonusänderung im Gefäß- und Respirationssystem (Histamin,
Serotonin, Prostaglandine)
- Kontrolle der Zellteilung und -differenzierung (Lymphokine,
Cytokine)
e) nach chemischen Eigenschaften:
- Proteine, Polypeptide
- Oligopeptide
- Aminosäure-Abkömmlinge (biogene Amine)
- Steroide
- Abkömmlinge von ungesäuerten Fettsäuren (Prostaglandine,
Prostazykline, Thromboxane, Leukotriene, Lipoxine)
Regulation der Hormonwirkung auf das Organ
1) Rate der Synthese und/oder Sekretion des gespeicherten
Hormons wird reguliert.
Rückkopplungsregulation: (feed back)
Hypothalamus
↓
Hypophysenvorderlappen
↓
Endorgan Rezeptorebene
↓
periphere Wirkung Rezeptorebene
2) Regulation über spezielle Transportsystem im Blutplasma.
Sexualhormone werden im Blut als inaktives, an Sexualhormon-bindendem
Globulin (SHBG) transportiert. Ihre
Wirkung wird über die Konzentration des SHBG kontrolliert.
3) Konversion zur aktive(re)n Form am Wirkungsort
Beispiel: Tetrajodthyronin (T4)
Dejodierung am Ort der Wirkung in der Peripherie
Trijodthyronin (T3) (10 mal wirksamer als T4)
4) Hormonspezifische Rezeptoren in Plasmamembranen, Zytosol
oder Zellorganellen (können von Gewebe zu Gewebe differieren)
Up-Regulation: Wenn wenig Hormon im extrazellulären
Raum vorliegt, bildet die Zelle viele Rezeptoren an ihrer
Oberfläche aus, um die wenigen Hormonmoleküle zu erwischen.
down-Regulation: Wenn viel Hormon im Extrazellulärraum
vorliegt, müssen nur wenige Rezeptoren an der Zelloberfläche
sein.
Dieser Mechanismus liefert eine große Variationsbreite.
Die maximale Hormonwirkung kann schon mit wenig Hormon
erreicht werden (Insulin).
Eine Variabilität ist außerdem durch unterschiedliche Affinität
des Hormons zum Rezeptor gegeben.
5) Post-Rezeptorregulation
6) Abbau und Halbwertszeit (Abbau gewöhnlich in Niere und
Leber)
Allgemeine Wirkungsmechanismen
- Hormonelles Signal (gelangt häufig an Rezeptoren)
- Transduktion (Informationsumschreibung in der Zelle)
- Amplifikation (Verstärkung)
- Wirkung (Enzymbildung, Regulation der Enzymaktivität,
Beeinflussung von Transportvorgängen)
- Metabolischer Effekt
Kontrolle:
1) Transkriptionskontrolle: Induktion der Enzymsynthese auf
Zellkernebene
Zellmembran
Entweder gelangt der Hormon-Rezeptor-Komplex in den Zellkern
und wirkt dort, oder an der Zellkernmembran sind spezielle
Hormonrezeptoren.
2) Translationskontrolle: Stimulation der Enzymsynthese auf
ribosomaler Ebene.
3) allosterische Effektorwirkung des Hormons am Enzym.
4) Hormonaktion auf der Membranebene (z.B. Beeinflussen der
Permeabilität)

5) Hormonale Aktionen unter Vermittlung von zyklischen
Nucleotiden (cAMP) oder anderen second messengern.
6) Hormonaktion auf mitochondrieller Ebene (Energiestoffwechselkontrolle).
Beispiel: Schilddrüsenhormone
Second Messenger
1) Ca 2+ -Calmodulinsystem
Hormonbindung
↓
Öffnung von Ca 2+ -Kanälen in der Zellmembran
↓
Ca 2+ -Einstrom in die Zelle
4 Ca 2+ -Atome binden an ein Mol Calmodulin (Calmodulin:
Troponin C - ähnlich siehe Muskel)
Ca 2+ -Calmodulin-Komplex wirkt als allosterischer Effektor aktivierend
oder hemmend auf:
Proteinkinasen
Phosphorylasekinase
Adenylatcyklase
Phosphodiesterase
Sekretion von in Granula gespeicherten Hormonen
In Psychopharmaka wirkt Protaphinin, ein Phenothiazin.
Es bindet ans Calmodulin und verdrängt so das Calcium. Dieser
Mechanismus bewirkt die Calciumfreisetzung aus intrazellulären
Speichern.
2) Catecholamine (Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin)
Theorie nach Berridge und Irvine (1984 )
Das Hormon bindet am Rezeptor.
Der turn-over von Phosphatidylinositol wird erhöht.
PIP2 setzt DAG und PI3 frei, die beide second messenger sind.
Diese Spaltung wird von Phospholipase C katalysiert. Aus PI3
1. Hypothalamus
Der Hypothalamus ist ein kleines, ca. 5g schweres Organ im
Diencephalon mit unscharfen Grenzen. Er ist ein vermittelndes
Organ zwischen Großhirnrinde und Körper.
Funktionen:
Regulation der Homöostase
Integrative Funktionen (vegetativ, somatisch und hormonell)
Hormonelle Funktionen:
Der Hypothalamus setzt über Neurosekretion Statine (inhibitorisch
wirkenden Hormone) und Liberine (aktivierend wirkende
Hormone) frei.
Liberine
Hormon Wirkung (anregend) chemische Natur
TRH
auf Hypophysenvor- Tripeptid
Thyreotropin-releaderlappen (HVL) TSH- Pyroglut-His-Prol
sing-hormon
Ausschüttung
LHRH Luteinisieren- auf HVL Decapeptid
des Hormon -relea- LH- und FSHsing
Hormon
Ausschüttung
CRH Corticotropin- HVL: ACTH- Polypeptid aus ca.
releasing hormon Ausschüttung 40 Aminosäuren
GHRH growth hor- HVL : STH-Ausschüt- Polypeptid aus ca.
mon releasing hormontung
40 Aminosäuren
PRH Prolactin relea- HVL :Prolactinsing
hormon
Ausschüttung
2. Hypophyse
[Die Abkürzungen von Hormonen werden bei der Besprechung
des jeweiligen Hormons erläutert].
Die Hypophyse besteht aus Neurohypophyse (im Hinterlappen)
und Adenohypophyse aus Vorderlappen und Pars intermedia.
Die Adenohypophyse stammt embryologisch aus der Rathke´schen
Tasche (Epithelgewebe).
11. Hormone - Hypothalamus
wird IP2 und daraus IP. Um neues Phosphatidylinositol bilden
zu können muß immer dieser Weg durchlaufen werden. PI3 und
DAG realisieren die Botschaft, die auf die Zellmembran getroffen
ist.
Lithium wirkt inhibitorisch auf die Freisetzung von Inositol aus
Inositolphosphat, so daß es als Wirkstoff gegen Depressionen
eingesetzt werden kann.
3) Als weiterer second messenger ist Inositolglycan bekannt, das
bei der Hydrolyse von Phosphatidylinositolglycan entsteht.
4) zyklische Nukleotide (cAMP, cGMP)
Bestimmung von Hormonen
1) Biologische Bestimmung:
Wirkung auf
- Gesamtorganismus
- Teilfunktionen des Organismus
- Enzymaktivität
- Metabolite
1928 spritzten ASCHHEIM und ZONDER jungen, nicht geschlechtsreifen
Mäusen den Urin schwangerer Frauen. In den
Ovarien der Mäuse bildeten sich Reaktionen aus, die sonst nur
bei geschlechtsreifen Tieren ablaufen.
Somit war ein Schwangerschaftstest möglich.
Galli-Mainini-Test:
Männlichen, heimischen Erdkröten wird der Urin schwangerer
Frauen gespritzt. Die Schwangerschaftshormone induzieren eine
Spermaabgabe.
2) Chemische Bestimmung:
Abbauprodukte von Hormonen können im Urin nachgewiesen
werden (17-Oxo-/Ketosteroide).
3) Immunologische Bestimmung:
RIA, EIA, ELISA, LIA (siehe Einführung ins Praktikum).
Statine
Hormon Wirkung (hemmend) chemische Natur
GHIH growth hor- auf STH- und Soma- Polypeptid aus 14
mon inhibiting tostatin-Ausschüttung Aminosäuren
hormon
in Pankreas und HVL
PIH Prolactin inhibi- HVL Prolactin- Dopamin
ting hormon
Ausschüttung
MIF Melanozyten MSH des Hypothala-
inhibiting hormon mus wird gehemmt
(Melanozyten stimulierendes
Hormon)
Bildung des TRH im Hypothalamus (nach GUILLIMIN und
SCHALLY)
Oxytocin und Vasopressin werden hier ebenfalls produziert,
aber erst in der Hypophyse ausgeschüttet (Hypothalamisch-
Hypophysäres System).
Kinder ohne Hypophyse werden nie geschlechtsreif und sind im
Wachstum stark beeinträchtigt.
Bei Erwachsenen ohne Hypophyse bilden sich die Gonaden
zurück, und alle Drüsen, die von Hormonen des HVL beeinflußt
werden, verlieren ihre Funktion. Es kommt zu schweren Stoffwechselstörungen
in allen Bereichen.
37

Adenohypophyse
Der HVL nimmt 70 % der Hypophyse ein. Er besteht aus neutrophilen,
basophilen und azidophilen Zellen (vergleiche Histologie).
Es werden 3 Stoffwechselhormone (STH, TSH, ACTH) und 3
gonadotrope Hormone (FSH, LH, Prolactin) gebildet und sezerniert.
STH
Somatotropes Hormon (= GH - growth hormon)
Eigenschaften:
Proteohormon (188 Aminosäuren) mit zwei Disulfidbrücken
innerhalb der Kette (intrachenar)
MG = 20 000 (Mensch)
hohe Artspezifität
Bildungsort:
azidophile Zellen des HVL
Hier in Konzentrationen im mg-Bereich sonst im µg-Bereich.
Wirkung:
1) STH wirkt auf Somatomedine. Somatomedine sind Polypeptide,
die in der Leber produziert werden. Sie bewirken eine
Zunahme der DNA-Synthese und beeinflussen somit das
Wachstum:
a) Stimulation der Zellteilung in der Epiphysenfuge (Längen-
und Dickenwachstum von Knochen).
b) Stimulation der Synthese von Grundsubstanzen (Kollagen,
sulfatierten Proteoglycanen).
c) Die Voraussetzungen für die Calzifizierung des Knorpels
wird geschaffen.
2) STH wirkt auf den Proteinstoffwechsel. Stimulation von
mRNA-Synthese und Aminosäureinkorporation. Die Stickstoffbilanz
ist positiv.
3) STH wirkt auf den Lipidstoffwechsel:
a) Lipidsynthese wird gehemmt: Fettsynthese und Einbau
der Fettsäuren in Lipide wird gehemmt.
b) schwache lipolytische Wirkung
4) STH wirkt auf den Kohlenhydratstoffwechsel:
a) Insulinantagonist im Muskel
b) Stimulation des Glucagonausstoßes
c) Verminderung des Insulinwirkungsgrades
In der Leber ist der Glycogen-Spiegel hoch, der durch die
erhöhte Gluconeogenese stimuliert wird.
5) STH wirkt auf den Mineral- und Wasserhaushalt:
a) Retention von Na, K und Ca wird erhöht
b) der Wassergehalt im Gewebe wird erhöht (zum Teil auch
durch erhöhte Glucosaminoglycanbildung).
6) STH wirkt auf die Erythropoese
a) Die Anzahl der Reticulozyten wird erhöht.
7) Durch strukturelle Ähnlichkeiten des STH mit Prolactin
und Plazenta-Lactogen wird das Wachstum der weiblichen
Brust stimuliert.
Die STH-Produktion wird über GHRH (growth hormon releasing
hormon) angeregt.
Die STH-Sekretion wird durch Somatostatin vermindert (delta-
Zellen des Pankreas)
Pathologische Mengen von STH bewirken:
STH-Spiegel zu hoch:
a) diabetogene Wirkung (synthetisch hergestelltes STH wirkt
nicht diabetogen)
b) Bei einer HVL-Überfunktion entsteht ein azidophiles Adenom.
Auswirkungen vor der Pubertät: Riesenwuchs
nach der Pubertät: exzessives Wachstum der Körperspitzen
(Akromegalie), Blickdiagnose: langes, spitzes Kinn, große
Nase, große Hände und Füße.
c) HVL-Unterfunktion
Auswirkungen vor der Pubertät: hypophysäre Nanosomie
(Zwergwuchs) mit proportionalem Wachstum und normaler
Intelligenz.
Therapie: Gabe von synthetischem STH bis die Epiphysenfugen
geschlossen sind.
nach der Pubertät: Panhypopituitarismus (Unterentwicklung
der gesamten Hypophyse), so daß alle von der Hypophyse
abhängigen Drüsen involutieren (Simon´sche Krankheit).
38
11. Hormone - Hypophyse
Shehan-Syndrom: nach großem Blutverlust mit Unterversorgung
der Hypophyse sterben die Zellen ab. Bei Frauen
werden die sekundären Geschlechtsmerkmale zurück gebildet.
Nach einer Therapie mit Hormonen und dem Einleiten einer
Schwangerschaft werden neue Hypophysenzellen gebildet.
TSH
Name: Thyroidea-stimulierendes Hormon
Eigenschaften:
- Glycoprotein mit einem Kohlenhydratanteil von 8%
- Molekulargewicht ca. 30 000
- besteht aus 2 Untereinheiten αβ
TSHα ist mit Aminosäuresequenzen des LH, HCG und des
FSH identisch, TSHβ bestimmt die biologische Spezifität
Bildungsort:
basophile Zellen des HVL
Wirkung:
1) Stimulation der Schilddrüse (verstärkte Durchblutung)
2) Vergrößerung der Schilddrüse
3) Die Höhe des Follikelepithels nimmt zu
4) Stimulation der Jodit-Aufnahme
5) Stimulation der Thyreoglobulinsynthese
6) Anstieg der T4 und T3-Konzentration
Wirkmechanismus :
TSH bindet an einen Membranrezeptor, der die Adenylatzyklase
aktiviert. Es wird cAMP gebildet, das als second messenger
wirkt.
TRH (Thyreotropin-releasing hormon) stimuliert die TSH-
Bildung und Ausschüttung.
Somatostatin hemmt die Sekretion des TSH.
Als Regelgrößen dieses Regelkreises fungieren die T4 und T3 -
Konzentrationen im Blut und der Joditspiegel.
Klinik:
TSH-Tests zur Unterscheidung von primärer und sekundärer
Schilddrüsenunterfunktion.
Nach Gabe von TSH:
1) TSH führt nicht zu einem Anstieg der Schilddrüsenhormone
im Blut → primäre Schilddrüsenstörung (Die
Schilddrüse selbst ist nicht funktionstüchtig).
2) TSH führt zu einem Anstieg der Schilddrüsenhormone im
Blut → sekundäre Schilddrüsenstörung (die Hypophyse ist in
ihrer Funktion gestört).
TRH-Test: Es kann zwischen einen Hypophysen- und Hypothalamus-Defekt
unterschieden werden.
Wenn nach TRH-Gabe der TSH-Spiegel ansteigt, ist der Hypothalamus
gestört. Wenn der TSH-Spiegel nicht ansteigt, ist
die Hypophyse gestört.
ACTH
Name: Adenocorticotropes Hormon
Eigenschaften:
Polypeptid aus 39 Aminosäuren
Molekulargewicht 4 500
Die ersten 23 Aminosäuren vom N-terminalen Ende sind biologisch
aktiv.
Die ersten 13 Aminosäuren sind mit MSH identisch.
Bildungsort:
- basophile Zellen des HVL
- Plazenta
- kleine Mengen im HHL
Wirkung:
1) Stimulation der Glucocorticoid-Synthese in der Nebennierenrinde
(NNR) Zona fasciculata
2) Stimulation des Acetyl-CoA-Einbaus
3) Stimulation von Hydroxylierungsreaktionen in der Niere.
Dadurch Senkung des Vitamin C-Spiegels (Vitamin C wird
für die Reaktion benötigt) .
4) Stimulation der Proteinsynthese in der NNR
5) Stimulation der Cortisol-Sekretion an der NNR
6) leichte Stimulation von Bildung und Ausschüttung des Aldosterons
in hohen Dosen
Regulation:
CRH (Corticotropin releasing factor) wird im Hypothalamus
gebildet, besteht aus α1, α2 und β-Einheit und hat Ähnlichkeit

mit Vasopressin. Vasopressin wirkt auf ACTH-Ausschüttung
und -Aktivierung.
Biosynthese:
Vorläufer: POMC (Proopiomelanocortin)
besteht aus 265 Aminosäuren und ist Vorläufersubstanz für 6
Hormone. Verschiedene Sequenzteile bestimmen verschiedene
Hormone.
Klinik: basophiles Adenom
ACTH ist stark erhöht
Morbus Cushing:
Symptome: Vollmondgesicht, Stiernacken, Stammfettsucht,
blaurote Striae am Abdomen, ACTH ist stark vermindert.
Weist auf Zona fasciculata-Involution hin.
Funktionsdiagnosen der NNR:
1) ACTH-Gabe: Abbauprodukte im Harn erhöht (17 Hydroxycorticoide)
physiologisch
Gonadotropine
11. Hormone - Hypophyse
FSH, LH, Prolactin
Alle drei Hormone wirken auf die Funktion und Reifung der Gonaden und der Brustdrüse
FSH
Name: Follikelstimulierendes Hormon
Eigenschaften:
Glycoprotein
Molekulargewicht 25 000 bis 34 000
Wirkung:
1) bei Frauen: Beschleunigung des Follikelwachstums, Vorbereitung
des Follikels auf die Wirkung des LH, Stimulation der
Oestrogenproduktion und -freisetzung
2) bei Männern: Stimulation der Spermiogenese, des Wachstums
von Hoden- und Samenkanälchen
Regulation:
Gonadotropin releasing hormon stimuliert die FSH-Ausschüttung.
Über einen negativen Feedback von Progesteron,
Testosteron und FSH werden Hypothalamus und Hypophyse
beeinflußt.
LH / ICSH
Name: Luteinisierendes Hormon/Zwischenzellstimulierendes
Hormon
Eigenschaften:
Glycoprotein
Molekulargewicht 22 800 bis 40 000
Wirkung:
1) bei Frauen: Beeinflußt die Follikelreifung, die Ovulation
und die Entwicklung des Corpus luteum, Stimulation von
Oestrogen- und Progesteron-Bildung, Stimulation von Androgen-Bildung
im Stroma des Ovars
2) bei Männern: Stimulation des Wachstums von Prostata,
Samenbläschen und dem Vas deferens, Stimulation der Spermatogenese,
Stimulation der Leydig´schen Zwischenzellen
(Testosteron-Bildung)
Klinik:
Stein-Leventhal-Syndrom: Frauen haben große, graue und
polyzystische Ovarien. Sie haben Menstruationsstörungen.
Hirsutismus (starke Behaarung)
Prolactin
Eigenschaften:
Polypeptid 198 AS
Proteohormon
Molekulargewicht 23 000
dem STH sehr ähnlich
Bildungsort:
acidophile Zellen des HVL
Wirkung:
2) ACTH-Gabe: drastische Reduktion von eosinophilen Granulozyten
(> 50%) physiologisch (Thorn-Test)
3) Dexametason-Test:
Dexametason ist ein synthetisches Glucocorticoid, das wirksamer
als physiologische Glucocorticoide ist. Bei Gabe von
Dexametason wird die ACTH-Produktion gesenkt und damit
auch der Cortisol-Spiegel im Blut.
Beim Cushing-Syndrom ist der feed-back-Mechanismus gestört
und der Cortisolspiegel sinkt nicht ab.
4) Metopiron-Test:
Metopiron ist ein Pharmakon, das das Enzym L-Hydroxylase
hemmt. Die Steroidproduktion wird also gesenkt. Als Reaktion
ist Cortisol im Blut vermindert und die Hypophyse sezerniert
vermehrt ACTH.
1) bei Frauen: Aktivierung und Erhaltung des Corpus luteum.
Die Progesteron-Bildung des Corpus luteum wird erhalten.
2) bei Tieren: Proliferation des Brustdrüsengewebes, Erhaltung
der Milchsekretion.
3) bei Mann und Frau: anabole Wirkung auf das Wachstum.
4) Da bei Frauen der Prolactin-Spiegel im Blut direkt nach der
Geburt stark abfällt, hat Prolactin hier keinen Effekt auf die
Milchbildung und -sekretion
Kontrolle:
Prolactin inhibiting factor hemmt die Bildung und Ausschüttung
von Prolactin. Prolactin releasing factor stimuliert
die Bildung und Ausschüttung von Prolactin. TRF stimuliert
in hoher Konzentration. L-Dopa und verschiedene Mutterkornalkaloide
hemmen die Bildung und Ausschüttung von Prolactin.
Klinik:
Prolactinom: bewirkt bei
Frauen eine sekundäre Amenorrhoe (Aussetzen der Regelblutung)
Männern Impotenz
Die Gabe von Mutterkornalkaloiden (Secalealkaloide) bewirkt
eine stundenlang Senkung des Prolaktinspiegels.
[Mutterkorn: Auf Kornähren wachsen verschiedene Pilze (Secale
cornutum, Claviceps purpurea), die das Korn lila bis schwarz
färben. Sie bilden Ergotoxin, Ergotamin und Bromocriptin, die
Krämpfe auslösen.]
α-Lipotropine/β-Lipotropine
Eigenschaften:
β-Lipotropine bestehen aus 91 Aminosäuren
α-Lipotropine bestehen aus 58 Aminosäuren
Sie enthalten ein Heptapeptid, das auch im MSH enthalten ist.
Bildungsort:
HVL
Wirkung:
1) Stimulation der Lipolyse, dadurch erhöhte Konzentration an
freien Fettsäuren, dies scheint keine oder nur gering physiologisch
Bedeutung zu haben.
2) b-Lipotropine scheint ein Praecursor des b-Endomorphins
zu sein. β-Endomorphin, wirkt als „endogenes Opiat“. Es ist
dem Opium sehr ähnlich, beide wirken am gleichen Rezeptor.
Es gibt mindestens 4 Rezeptoren : m, d, e, k
Zu den Endorphinen werden α-, β- und γ-Endorphine und die
Enkephaline gezählt. Ihre Funktion ist die eines Neurotransmitters
oder eines Neuromodulators. Sie können auch
Hormonfunktionen haben wie Enkephaline
39

Pars intermedia der Hypophyse
bildet CLIP, MSH
CLIP
Name: Corticotropin like peptid (like = ähnlich)
Bildung: Entsteht aus dem Präproopiotropin (siehe vorne)
Vermutlich wirkt es auf das endokrine Pankreas.
MSH
Name : Melaninstimulierendes Hormon
Eigenschaften:
MSH wurde zuerst bei niederen Vertebraten entdeckt, die
noch echte Mittellappen haben.
Es besteht aus 2 Untereinheiten: α, β
α: 13 Aminosäuren, die fast mit den ersten 13 Aminosäuren
des ACTH identisch sind. Der Unterschied besteht nur in einem
acetylierten Serin am N-terminalen Ende und einem Valin
in Amidform am C-terminalen Ende.
β: 22 Aminosäuren, von denen die 11. bis 17. Aminosäure mit
ACTH identisch sind.
Der Mensch hat hauptsächlich β-Untereinheiten.
Daraus ergibt sich, daß ACTH geringe MSH-Wirkung hat.
a MSH hat eine geringe ACTH-Aktivität, bMSH hat keine.
40
11. Hormone - Hypophyse
Bildungsort:
Pars intermedia der Hypophyse
Wirkung:
1) Bei Amphibien und Fischen:
Stimuliert die Ausbreitung der Pigmentgranula in den Melanophoren
der Haut.
2) Bei Menschen ist die Funktion unklar. Es werden aber Melaninablagerungen
in den Melanozyten gefunden.
3) hemmt die Hydrocortison- und Cortisonsekretion.
4) senkt die Nor-, Adrenalinwirkung.
Kontrolle:
Melanozyten releasing inhibiting hormon MRIH hemmt die
MSH-Ausschüttung.
Melanozyten releasing hormon stimuliert MRH die Ausschüttung.
Klinik:
Morbus Addison: Beim Ausfall der Nebennierenrinde findet
keine Glucocorticoidsynthese statt, so daß ACTH und MSH
erhöht sind. Die Haut ist daher sehr stark pigmentiert.
Neurohypophyse
Extrakte des HHL enthalten mindestens zwei wirksame Substanzen:
Diese sind Vasopressin und Oxytocin.
Beide Hormone werden im Hypothalamus gebildet (Nucleus supraopticus und Nucleus paraventricularis). Durch Neurosekretion gelangen
sie zur Hypophyse, wo sie an Neurophysin I und II gebunden gespeichert werden. Die Sekretion erfolgt als freie Peptide. Die Hormone reichern
sich in Niere, Mamma und Leber an.
Vasopressin
Antidiuretisches Hormon, ADH, Adiuretin
Eigenschaften:
Cyclopeptid mit einer HWZ von 3 bis 5 Minuten.
Ein Teil des in der Leber gespeicherten Vasopressins wird mit
dem Urin ausgeschieden.
Formel:
Cys-Tyr-Phe
| |
S |
| |
S |
| |
Cys-Asn-Gln
|
Pro-Arg-Gly-NH2
Bei Rind und anderen Mammaliae ist statt des Lysins ein Arginin
eingebaut
Molekulargewicht 1 000
Bildungsort:
Hypothalamus im Ncl. supraopticus und Ncl. paraventricularis
Speicher: Hypophysenhinterlappen
Wirkung:
1) primär: wirkt auf die distalen Tubuli der Niere, so daß die
Rückresorption von Wasser ermöglicht wird (Mechanismus
noch weitgehend unbekannt), Vasopressin bindet dabei fest
ans Nierengewebe (Aquaporin 2-Kanäle im spätdistalen Tubulus
werden geöffnet).
2) in nicht physiologisch hohen Dosen: Vasokonstriktor (daher
Vasopressin)
3) Gabe von Vasopressin erhöht den cAMP-Spiegel
Kontrolle:
Sulfhydrylblocker öffnen die Disulfidbrücke
Die Vasopressinsynthese und -ausschüttung wird erhöht bei:
Emotionen, psychischem Streß, ACTH-Erhöhung, Nikotin-
Gabe, Morphin-Gabe, Dehydrierungserscheinungen, steigender
Osmolarität
Die Vasopressinsynthese wird gesenkt bei:
Adrenalin, Alkoholgenuß, erhöhtem Blutvolumen, erhöhtem
Blutdruck
Klinik:
Diabetes insipidus
Ursachen:
a) Mangel an Vasopressin
b) mangelnde Ansprechbarkeit der Nierentubuli auf Vasopressin.
Es werden mehr als 20 l Flüssigkeit pro Tag ausgeschieden
(normal: 1,5 l)
[frühere Annahme: neurogener Trinkzwang: Den Patienten
wurde die Flüssigkeitsaufnahme verboten. Dies führte zu einen
Dehydrierung, so daß die Patienten ihren eigenen Harn tranken,
um nicht zu verdursten.]
Oxitocin
Eigenschaften:
Cyclopeptid mit HWZ von 3 bis 5 Minuten
Formel:
Cys-Tyr-Ile
| |
S |
| |
S |
| |
Cys-Asn-Gln
|
Pro-Leu-Gly-NH2
Molekulargewicht 1 000
Bildungsort:
Hypothalamus im Ncl. Supraopticus und Ncl. paraventricularis
Speicher HHL
Wirkung:
1) Stimuliert die Kontraktion glatter Muskulatur bewirkt so
die Uteruskontraktion während des Geburtsvorgangs.
2) Während der Schwangerschaft ist der Plasma-Spiegel erhöht,
die Wirkung des Oxitocins wird aber durch die Gestagene
(besonders Progesteron) abgebremst.

Durch Plazenta-Alterung nimmt der Progesteron-Spiegel während
der Schwangerschaft ab und gleichzeitig der Oestrogen-
Spiegel zu. Es kommt dann zur Wehenauslösung.
Wenn der Progesteron-Spiegel während einer Schwangerschaft
zu niedrig ist, um die Oxitocinwirkung abzubremsen,
kommt es zum Abort.
3) Es stimuliert die Milchsekretion und das „Einschießen“ der
Milch in die Milchgänge bei Saugreizung der Mammile.
3. Glandula pineale
bildet Melatonin
Melatonin
Eigenschaften:
Tryptophan-Derivat
N-Acetyl-5-Metoxytryptamin
Bildungsort:
Glandula pineale
Tryp -> 5-Hydroxytryp ->Serotonin -> Melatonin
Wirkung:
1) Bei Kaltblütern: Anpassung der Körperfarbe an die Umgebung,
Kontraktion der Chromatophoren, Umverteilung der
Farbpigmente, perinucleäre Aggregation der Farbstoffe (besonders
Melanin), Körperfarbe hellt auf
4. Sexualhormone
Männliche Sexualhormone:
bildet Testosteron, DHEA
Testosteron
Bildungsort:
Testes, Leydig´sche Zwischenzellen (inter cells)
Abbau:
oxidative Spaltung
Doppelbindungen werden hydriert
Kopplung mit Sulfat
Abbau über Androsteron und Ätiocholanolon zu 17-Ketosteroiden
Testosteron ist erheblich wirksamer als seine Vorstufen DHEA
und Androstendiol.
genitale Wirkung:
1) fördert das Wachstum männlicher Fortpflanzungsorgane:
Samenleiter, Prostata, Vesiculadrüsen, Nebenhoden und Penis
2) fördert die Bildung von Fructose aus Glucose in den Samenbläschen
extragenitale Wirkung:
anabole Wirkung: fördert Wachstum und Muskelmasse
(„Leistungshormon“)
Testosteronanaloge werden eingesetzt als Anabolika und Antiandrogene.
Anabolika:
- 2α-Methyldehydrotestosteron, hat wenig genitale und viel
extragenitale Wirkung (Vermännlichung von Frauen kann
nicht verhindert werden).
Antiandrogene: Cyproteronacetat
- verdrängt Dihydrotestosteron von den zellulären Rezeptoren
- wird zur Tumorbehandlung eingesetzt, wenn Testosteron die
Karzinome stimuliert (Prostatakarzinom )
- Behandlung von juveniler Akne möglich, jedoch haben die
Präparate zu primärem Leberkrebs geführt
- kann zur Hormonbehandlung von Triebtätern eingesetzt werden
11. Hormone - Glandula pineale
Weibliche Sexualhormone:
Man teilt die weiblichen Sexualhormone in Follikelhormone und Gestagene ein.
Oestrogene -> schwangerschaftsvorbereitende Hormone
Gestagene -> schwangerschaftserhaltende Hormone
4) bei Männern und Frauen: stimuliert die Kontraktion glatter
Muskulatur (Entleerung von Dickdarm, Gallenblase und Harnblase).
Klinik:
postpartal: beschleunigt Oxytocin die Uterusinvolution.
2) bei Warmblütern:
a) frühzeitige Geschlechtsreife wird verhindert.
b) Die Melatonin-Bildung wird durch Licht stimuliert. Das
Sonnenlicht fördert die Produktion, so daß die Brunftzeit so
liegt, daß die Tiere im Frühjahr jungen. Die Überlebenschancen
für den Nachwuchs sind dann am größten.
c) Wirkung auf den Zirkadianrhythmus (innere Uhr!).
Klinik:
Bei Tumoren kommt es zur frühzeitigen Geschlechtsreife (Pubertas
praecox) oder zum Ausbleiben der Geschlechtsreife.
Wirkungsweise:
Testosteron wird im Plasma an TBG (Testosteron binding
globulin) = SHBG (sexual hormon binding globulin) gebunden
transportiert und ist in dieser Form inaktiv.
Bei älteren Männern steigt der SHBG-Pegel an, so daß bei
einer Prostatahypertrophie als Therapie Antiandrogene gegeben
werden. Diese verdrängen Testosteron vom SHBG und
erhöhen so den Spiegel freien Testosterons im Blut.
Viele Zellen müssen aus Testosteron durch die 5a-Reduktase
Dihydrotestosteron machen, damit dieses wirksam wird.
Kontrolle:
LH = ICSH und Prolactin stimulieren die Testosteronbildung.
FSH kommt zur aktivierenden Wirkung, indem es die LH-
Rezeptoren an den Leydig´schen Zwischenzellen erhöht.
Klinik:
angeboren: Testiculäre Femininisierung
Jungen entwickeln sich zu „superfemines“. Sie sind bis auf die
Kopfbehaarung haarlos, ausgesprochen schön und fühlen sich
als Frauen, haben aber männliche Geschlechtsorgane.
Ursache: vermutlich fehlt den Personen das Testosteron
DHEA
Name: Dehydroepiandrosteron
wurde von Etienne-Emile Baulieu erforscht (Erfinder der Abtreibungspille).
Im Lebensalter von 0 bis 10 Jahren wird kein DHEA gebildet.
Männer produzieren bis zum 70. Lebensjahr täglich 15 bis 50
mg, Frauen 12 bis 25 mg.
DHEA soll Alterungsprozesse einschränken. 50 mg pro Tag
gelten als „Verjüngungsmittel“.
Außerdem soll DHEA die Immunabwehr steigern.
41

Follikelhormone
Estron, Estriol, Estradiol, Phytoestrogene, synthetische Oestrogene
Estron, Estradiol, Estriol
Eigenschaften:
Alle drei Hormone werden auf dem gleichen Weg produziert.
Sie sind C18-Körper
Sie werden an SHBG gebunden transportiert.
Bildungsort:
Follikelzellen des Ovars (ab dem 4. Monat einer Schwangerschaft
in der Plazenta)
beim Mann im Testis
Abbau:
Hydroxylierung in Position 2. Es entsteht inaktives 2-
Hydroxyestradion, Kopplung mit Sulfat
Kontrolle:
FSH kontrolliert die Sekretion (siehe auch FSH der Hypophyse
und GnRH des Hypothalamus)
Wirkung:
Steroidhormone wirken immer auf den Zellkern
1) Bildung spezieller Proteine (Ovalbumin), allgemeine Proteinbiosynthesesteigerung
(RNA-Polymerase-Aktivität ist hoch
und besitzt einen schwächeren anabolen Effekt als Testosteron).
2) fördert die Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale
(Fettverteilung, Behaarung, Brustdrüse).
3) Vorbereitung der Uterusschleimhaut auf die spätere Progesteronphase
(Sekretionsphase). Während dieser Proliferationsphase
ändern sich auch die Schleimhäute an Ovar und
Tuba.
4) Unterdrückung der FSH-Sekretion
5) Stimulierung der LH-Sekretion
6) Skelettwirkung, Synthese der organischen Matrix des Knochens
wird gefördert. Dies ist die Voraussetzung zur Calcifizierung.
Bei Oestrogenmangel kommt es zur Osteoporose
6) Hemmung der Methylierung von Adrenalin und somit des
Adrenalinabbaus (scheint eine Erklärung für den Bluthochdruck
während der Schwangerschaft zu sein).
Phytoestrogene
Eigenschaften:
Pflanzliche Substanzen aus ca. 300 Pflanzen. Sie gehören keiner
gemeinsamen Klasse an, wobei einige Steroide sind, z.B.
Isoflavone aus Sojabohnen
synthetische Oestrogene
Eigenschaften:
Ethinestradiol
Mestranol
(40 mal wirksamer als natürliche Oestrogene und im Körper
als 3-Methylether wirksam).
Diethylstilbestrol (kein Steroid)
Antioestrogene
natürliche: Progesteron und Testosteron
synthetische: Clomiphen und Tamoxifen
Gestagene
Schwangerschaftsschutzhormone
Progesteron, synthetische Gestagene, Relaxin
Progesteron
Eigenschaften: C21-Steroid
wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese anderer Hormone
und dabei selbst als Hormon wirksam.
Bildungsort:
Corpus luteum (ab dem 4. Schwangerschaftsmonat auch in der
Plazenta)
Abbau:
zu Pregnandiol und Ausscheidung zu 75% über die Galle. Der
Rest wird mit dem Urin ausgeschieden
Transport: Cortisol bindendes Globulin (CBG)
42
11. Hormone - Endokriner Pankreas
Wirkung:
Die Gesamtwirkung besteht im Schutz der Schwangerschaft.
1) Hormon erscheint nach der Ovulation und verursacht eine
exzessive Entwicklung des Endometriums (Sekretionsphase).
2) Weitere Ovulationen und die LH-Sekretion werden unterdrückt
(Rückkopplungskontrolle).
3) Stimulation des Brustwachstums.
4) Erhöhung der Körpertemperatur um 0,1 bis 0,2 °C
5) Wehenbremse: Schutz des Uterus vor der Wirkung des Oxitocins
(Siehe auch Oxitocin).
6) Absinken der Konzentration im Plasma nach nicht erfolgter
Schwangerschaft ist der auslösende Reiz der Menstruation
Synthetische Gestagene
Ethisteorn
Chlormadinonacetat
Relaxin
Eigenschaften: Sexualhormon
Polypeptid
Molekulargewicht 6 000
Strukturähnlichkeit mit Insulin (25%)
Bildungsort:
Corpus luteum
Plazenta
Kontrolle: Stimulierung durch Progesteron
Wirkung:
permissiver (unterstützender) Effekt: Wirkt nur in Gegenwart
von Oestrogenen.
bewirkt dann: Quellung, Auflockerung und Aufsplittung der
Kollagenstrukturen in der Symphysis pubica und dem Ileosacralgelenk,
Dehnbarkeit des Beckens unter der Geburt.
Plazentahormone
HCG, Chorionmammotropin, Choriales Throtropin, Oestrogene
der Plazenta, Progesteron der Plazenta
HCG
Name : Humanocoriongonadotropin
Eigenschaften:
Glycoprotein aus 2 Untereinheiten α, β
Molekulargewicht 40 000
mit LH verwandt
Bildungsort:
Langhans´sche Zellen der Chorionzotten (Cytotrophoblasten)
Wirkung:
Stimulation der Progesteronsynthese
Klinik:
Immunologische Schwangerschaftsnachweis
Chorionmammotropin
Plazentalactogen, lactogenes Hormon der Plazenta
Eigenschaften:
Polypeptid
Molekulargewicht 20 000
mit STH und Prolactin verwandt
Bildungsort:
Chorionzotten (Synzytioblasten)
Abgabe ins maternale Blut
Wirkung:
lactogen, luteotrop, somatotrop
Choriales Thyrotropin
TSH-ähnlich, wirkt auf die Schilddrüse
Oestrogene der Plazenta
entstehen aus dem DHEA des Föten (fetoplacentare Hormone)
Progesterone der Plazenta
keine fetalen Vorstufen nötig

5. Endokrines Pankreas
bildet Insulin, Glucagon
Die Langerhans´schen Inseln machen ca. 1% des Gewebes aus.
Die (A) α-Zellen produzieren Glucagon.
Die (B) β-Zellen produzieren Insulin.
Die (D) δ-Zellen produzieren Somatostatin.
Die P-Zellen produzieren die Substanz PP
Insulin
Eigenschaften:
Polypeptid
2 Untereinheiten: A- und B-Kette
A-Kette: 21 Aminosäuren
B-Kette: 30 Aminosäuren
Die Ketten sind durch 2 Disulfidbrücken miteinander verknüpft,
wobei die A-Kette 3 Disulfidbrücken (intra chain
bridge) enthält.
Im Proinsulin verbindet ein connecting peptid (c-Peptid) beide
Ketten, welches bei der Aktivierung abgespalten wird
Die Aminosäuresequenz ist speziesabhängig, so daß Fremdinsulin
antigene Wirkung besitzt.
Pro Tag werden ca. 2 mg (= 50 IE) produziert.
Bildungsort:
B-Zellen des endokrinen Pankreas
Bildung:
Die Bildung wird durch einen erhöhten Vagotonus gefördert,
durch einen alpha 2-adrenergen Sympathikotonus gehemmt.
Präproinsulin 107 AS
↓
Proinsulin 81 AS
↓
Insulin 51 AS
Dimer- oder Polymerbildung mit Zn 2+ zur Speicherung in den β-
Granula durch Abschnürung vom Golgi-Apparat.
Die Granula treten mit der Zellmembran in Kontakt und entleeren
ihren Inhalt in den perikapillären Spalt (Emiozytose).
Die Sekretion ist Ca 2+ -abhängig und erfolgt nach folgenden
Reizen:
1) Glucose
2) Mannose
3) Fructose
4) Aminosäuren: Leu, Ile, Val, Arg, Lys
5) Freie Fettsäuren
6) Ketonkörper
7) ACTH
8) Glucocorticoide
9) Glucagon (Wechselwirkung mit Insulin siehe hinten)
10) Prostaglandine
11) gastrointestinale Hormone (Darmwandglucagon)
Durch das Angebot an Glucose wird ATP gebildet, so daß sich
das ATP/ADP-Verhältnis zugunsten des ATP ändert. Dadurch
wird der Ausstrom von K + -Ionen aus der Zelle verhindert (der
Kanal schließt sich unter ATP-Verbrauch) und der Ca 2+ -
Ionen-Einstrom verstärkt. Dieser hat eine positive Auswirkung
auf die Insulinausschüttung.
Abbau:
HWZ 30 bis 40 Minuten
abbauendes Enzym: Glutathion-Insulin-Transhydrogenase (=
Glutathion abhängige Protein-Disulfid-Reduktase)
Wirkungsweisen:
HYPOTHESEN
1) klassisch second messenger Funktion: Hemmung der Adenylatzyklase
und Aktivierung der Phosphodiesterase, cAMP-
Senkung
2) andere second messenger (Inositolglycan)
3) Insulinrezeptor: besteht aus 2 extrazellulär gelegenen a-
Ketten und 2 intrazellulär gelegenen β-Ketten. Insulin bindet
an die α-Ketten und aktiviert so die Tyrosinkinaseaktivität der
β-Ketten, so daß die Tyrosinreste der β-Ketten und anderer
Proteine phosphoryliert werden (Autophosphorylierung).
11. Hormone - Endokriner Pankreas
4) Internalisierung: Bindung des Hormons an den Rezeptor
und Ausbildung eines Hormon-Rezeptor-Komplexes. Der
Komplex wird in die Zellmembran eingestülpt und in das Zellinnere
gebracht (= Internalisierung). Das Hormon gelangt zum
Zellkern und wirkt auf der Ebene der Transkription. Der Rezeptor
gelangt wieder an die Zelloberfläche.
Wirkung:
Insulin ist ein anaboles Hormon und daher ein bedeutender
Wachstumsfaktor.
A) Kohlenhydrat-Stoffwechsel: (siehe auch dort)
1) Senkung des erhöhten oder normalen Blutzuckerspiegels
a) Aufnahme der Glucose in die Zellen (Muskel, Fettzellen)
durch Steigerung der Membranpermeabilität.
!!AUSNAHMEN: Leber, Erythrozyten, Niere, Lymphgewebe,
Intestinum
b) Aufnahme anderer Zucker wird gesteigert
2) Induktion oder Aktivitätssteigerung von:
Glucokinase, Phosphofruktokinase, Pyruvatkinase, Glycogensynthase,
Pyruvatdehydrogenase, Pentose-Phosphat-Weg-
Enzymen (Glykolyse, Glykogensynthese, Pentosephosphatweg)
Die Glucose wird verstoffwechselt und ATP gebildet.
3) Hemmung der Gluconeogenese-Enzyme
B) Erhöhung der Aufnahme von Aminosäuren und Fettsäuren
C) Lipidstoffwechel:
wichtigstes lipogenetisches Hormon mit antilipolytischer Wirkung
1) Steigerung der Aktivität der Fettsäuresynthese:
Acetyl-CoA-Carboxylase, Pyruvatdehydrogenase, Acyl-CoA-
Transferase
2) Senkung der Aktivität der beta-Oxidation:
Triglyceridlipase, Enzyme der Ketonkörpersynthese
D) Proteinstoffwechsel:
anabole Wirkung auf Proteinbildung (treibt die Proteinbiosynthese
auf der Ebene der Ribosomen an),
Steigerung des Aminosäureeinstroms in die Zelle
Steigerung des Aminosäureeinbaus in Zellstrukturen
E) Elektrolyte
K + -Einstrom in die Zelle wird gefördert (besonders im Muskel).
Klinik:
1) Hyperinsulinismus:
Erhöhte Produktion
Ursachen: Tumore (meist bösartig), Adenokarzinome
zuviel Insulin gespritzt bei Diabetikern
Symptome: drastische Blutzuckersenkung (< 50 mg/ 100 ml
Blut) führt zum hypoglycämischen Schock, Schwäche,
Schweißsekretion erhöht, Bewußtlosigkeit
2) Diabetes mellitus:
In Deutschland gibt es 3-4 Mio. Diabetiker. Davon sind 10 %
dem Typ I zu geordnet und 90 % dem Typ II.
Typ I = juvenile Diabetes = IDDM (insulin dependent diabetes
mellitus)
Typ II = NIDDM (non insulin dependent diabetes mellitus) =
MODY (maturity onset diabetes of the young)
Symptome für beide Typen:
Hyperglycämie, Durst, Polyurie, Glucosurie (Nierenschwelle
bei 180 mg Glucose/ 100 ml Blut), negative Stickstoff-Bilanz,
vermehrte Ketonkörperbildung, Coma diabeticum (metabolische
Azidose durch vermehrte Ketonkörperbildung)
Ursachen:
Typ I:
mindestens 80% der B-Zellen zerstört durch Autoimmunreaktionen,
die durch Virusinfektionen, chronische Pankreatitis,
chemische Noxen (z.B. Nitrosamine), schwere seelische
Traumata (selten) ausgelöst werden. Eine genetische Prä-
43

disposition für das immunologische Geschehen ist auch möglich.
Typ II:
kein einheitliches Krankheitsbild
Hypothesen der Ursachen:
Biosynthesestörung (Bildung biologisch nicht vollwertigen
Insulins), Sekretionsstörungen („Sekretionstarre“), keine Reaktion
auf die Stimuli, beschleunigter Abbau, Störung auf Rezeptorebene,
Störung auf der Postrezeptorebene, Überwiegen
genregulatorischer Prozesse.
Adipositas begünstigt die Diabetes mellitus Typ 2, weil die
Rezeptorzahl an den Zellen sinkt.
Durch z.B. Störung an den Rezeptoren kommt es zur Insulinresistenz,
die eine Hyperinsulinämie zur Folge hat. Es
kommt zum „tödlichen Quartett“ (Metabolisches Syndrom des
Diabetes mellitus):
- Hyperglycämie (gestörte Glucosetoleranz)
- Hypertonie (Insulin bewirkt eine Änderung der Basalmembranen
von Kapillaren)
- Fettstoffwechselstörungen
- androide Fettsucht mit großen Fettansammlungen im Mesenterialgewebe
Sekundäre Störungen:
Spätkomplikationen, die kaum therapierbar sind:
Hypolipoproteinämie
- Arteriosklerose (bes. an Nieren, Cerebrum und Coronararterien)
- diabetische Mikroangiopathie (Stoffwechselstörungen der
Basalmembranproteine in den Kapillaren)
- diabetische Polyneuropathie (Stoffwechsel von Phosphatidylinositol)
- diabetische Katarakt
Diagnose:
1) Harnuntersuchung (Glucosenachweis „honigsüße Harnruhr“)
2) Glucosetoleranztest
3) Serum-Insulin-Bestimmung
4) Bestimmung des freien C-Peptids als Nachweis, daß im
Körper Insulin gebildet wird.
Therapie:
Diät, Muskelarbeit, Insulin bzw. orale Antidiabetika
Orale Antidiabetika:
1) α-Amylase-Inhibitoren (= Acarbosen), Verbindungen aus 7
bis 30 Glucoseeinheiten, die die Enzymaktivität vermindern.
Verminderter Stärkeabbau
2) Sulfonamide: (Sulfonylharnstoff)
a) Carbutamid wirkt Blutzucker senkend (nicht mehr verwendet)
b) Tolbutamid wirkt Blutzucker senkend (nicht mehr verwendet)
c) Gilbenclamid wirkt Blutzucker senkend.
Die Sulfonamid wirken nur, wenn der Körper noch Insulin
bildet. Sie steigern die Produktion. Die Gefahr besteht darin,
daß ein hoher Insulinspiegel schädigend auf die Gefäße wirkt.
44
11. Hormone - Gewebshormone
3) Biguanide
a) Phenformin
b) Metformin
c) Buformin
6. Gewebshormone
Einteilung:
1) Biogene Amine und deren Derivate: Serotonin, Dopamin, Histamin, Acetylcholin, GABA
2) Oligopeptide und Polypeptide: Bradykinin 9, Kallidin 10, Gastrin
3) Glycoproteine: Erythropoetin
4) Fettsäurederivate: Prostaglandine, Prostazycline, Thromboxane, Leukotriene, Lipoxine
Biogene Amine
1) Serotonin
Eigenschaften:
hohe Konzentration in Gehirn, Milz, Lunge, Darm, Thrombozyten
und Mastzellen
Bildungsort:
„helle Zellen“
Bildung:
aus Tryptophan
Tryp -> 5-Hydroxytryp -> Serotonin
Glucagon
Eigenschaften:
Polypeptid 29 Aminosäuren
Molekulargewicht 3 485
Darmwandglucagon = glucagon like peptid (GLP)
wirkt im Gehirn als Neurotransmitter
Bildungsort:
A-Zellen des endokrinen Pankreas
Biosynthese: Prätrusor Polypeptid
Abbau:
Dipeptidylpeptidase spaltet den Histidylrest am N-terminalen
Ende ab
HWZ 5 bis 10 Minuten
Sekretion:
Stimulation durch:
- niedrigen Glucosespiegel
- bestimmte Aminosäuren (besonders Arginin), der Einbau
von Aminosäuren wird gewährleistet, ohne die Gefahr eine
Hypoglycämie (vergleiche Argininwirkung auf Insulin)
- Pankreozymin
- Gastrin
- β-adrenerge Wirkung
Hemmung durch:
- erhöhten Glucosespiegel in Gegenwart von Insulin (A- und
B-Zellen bilden eine bihormonale Einheit)
- hohen Fettsäurespiegel
- Sekretin
- Somatostatin (D-Zellen)
Wirkung:
1) Blutdrucksteigerung durch:
- Steigerung der Glycogenolyse (Adenylatzyklase-cAMP-
System nach SUTHERLAND)
2) Steigerung der Gluconeogenese
3) Hemmung der Pyruvatdehydrogenase (Stop der Glucoseoxidation)
4) Steigerung der Lipolyse (Aktivierung der homosensitiven
Lipasen durch das Adenylatzyklase-cAMP-System)
5) positiv inotrope Wirkung auf das Herz (verbesserte Reizleitung)
Klinik:
- Bei Diabetes mellitus mit Insulinmangel erhöhter Glucagonspiegel
durch die Wirkung des Arginins
- Blutdrucksteigerung
- bei einem hypoglycämischen Schock wird 1 mg Glucagon
IV oder IM gegeben als Therapie
Abbau:
Monoaminooxydasen, Aldehydoxydasen
Wirkung:
1) je nach Dosis Konstriktion bzw. Dilatation der glatten Gefäßmuskulatur
(Uterus, Bronchien)
2) Wirkung auf den Respirations- und Gastrointestinaltrakt
3) im ZNS als Neurotransmitter
In der Hypophyse ist Serotonin Ausgangssubstanz für die Melatoninproduktion.

11. Hormone - Hormone des Duodenums und Jejunums
Klinik:
Carcinoid-Syndrom (carcinoid = karzinomähnlich ohne Metastasenbildung).
Das Bronchialsystem und der Darm sind von
Tumor befallen.
Symptome:
plötzliches Erröten der oberen Körperhälfte (Flush), chronische
Diarrhöe, Bronchospasmen
Therapie: operative Entfernung
2) Tryptamin
- wird aus Tryptophan gebildet
- Zwischenprodukt für Serotonin und Melanin
- wichtiger Metabolit bei der Hormonbildung in Pflanzen (Auxine)
- wichtiger Metabolit von Lysergsäure (LSD)
3) Histamin
- weit verbreitet in Pflanzen- und Tierreich (Brennessel, Mutterkorn,
Bienengift)
- aus Histidin gebildet (PALP-abhängige Histidindecarboxylase)
- hohe Konzentration in Lunge, Haut und Gastrointestinaltrakt
- Speicherung in Mastzellen (an Heparin gebunden)
Wirkung:
Die unterschiedlichen Wirkungen erklären sich durch das verteilte
Vorkommen der Rezeptoren und H2.
1) Kontraktion der glatten Muskulatur in Lunge, Intestinum
und Uterus (H1-Rezeptor)
2) Relaxation der Gefäßmuskulatur und dadurch Blutdrucksenkung(H1-Rezeptor)
3) Erhöhung der Gefäßpermeabilität (Ödeme, Rötung, Quaddeln)
(H1-Rezeptor)
4) Stimulation der HCl-Bildung (H2-Rezeptor). Bei zu wenig
Magensaftsekretion: Gabe von Histamin als Test: Reaktion
a) normal
b) keine HCl-Bildung: Histamin refraktäre Inaktivität der
Belegzellen
Bei zu starker Magensaftsekretion werden H2-Blocker gegeben.
Dies sind Wirkstoffe, die auf die Histamin H2-Rezeptoren
wirken und so die Wirkung des Histamins verringern, z.B. Cimetidin.
5) Auslösen der allergischen Reaktionen:
Histaminliberatoren, Antihistaminika wirken als Antiallergikum,
indem sie Histamin von den Rezeptoren verdrängen
Abbau:
Diaminoxidasen, Aldehydoxidasen
Anheftung von Acetylgruppen an die Aminogruppe (N-
Acetylierung)
4) Dopamin
aus Tyrosin gebildet (Tyr -> DOPA -> Dopamin)
Wirkung als Hormon und Neurotransmitter
Oligo- und Polypeptide
7. Hormone des Duodenums und Jejunums
Gastrin
G I: little gastrin aus 17 Aminosäuren in den G-Zellen des
Antrums und des Duodenums gebildet
Gastrin II
Big gastrin (34 Aminosäuren)
Mini gastrin (13 Aminosäuren)
Wirkung:
1) Steigerung der Säure- und Pepsinbildung im Magen
2) fördert Wachstum der Mucosa
Die Gastrinbildung wird durch "Peptone" angeregt (Peptone:
Bezeichnung für Polypeptide, die bei der Verdauung von Nahrungseiweißen
entstehen).
In der Diagnostik wird Pentagastrin gegeben. Dies muß eine
Steigerung der HCl- und Pepsin-Bildung bewirken.
Klinik:
Zollinger-Ellison-Syndrom:
Tumore (Pankreasadenom) bilden ein gastrinartiges Hormon,
so daß die Magenschleimhaut übermäßig sezerniert und es zu
Ulcera der Magenwand kommt.
Sekretin
- beschrieben von Starling
- glucagonähnlich
- 27 Aminosäuren
- Bildung in den S-Zellen
- Sekretion wird durch niedrigen pH gesteigert
Wirkung:
1) Steigerung der HCO3 - Sekretion des Pankreas
2) Steigerung der Insulinsekretion
Kinine
Wirkung:
1) Uteruskontraktion
2) Kontraktion der Darm- und Bronchialmuskulatur
3) Vasodilatation der peripheren Widerstandsgefäße (Blutdrucksenkung)
4) Aktivierung des Gerinnungsfaktors VII
Klinik:
1) hereditäres angioneurotisches Ödem (QUINCKE)
Konzentration der Kinine im Blut sehr hoch durch Mangel an
Kallikreininhibitoren
2) Pankreatitis bewirkt eine massive Freisetzung an Kallikrein,
so daß die Kinin-Konzentration sehr hoch wird. Die Folge ist
ein äußerst niedriger Blutdruck mit Schock, der zum Tod führen
kann
Therapie: Antiproteasen (Transylol)
Renin-Angiotensin-System
Bei einem verminderten Blutdurchfluß durch die Niere registriert
diese einen geringen Na + -Gehalt im Blut. Dies regt die
Zellen des juxtaglomerulären Apparats zur Renin-Ausschüttung
an. Das Angiotensin wirkt vasokonstriktorisch.
3) Senkung der Gastrinsekretion
Cholecystokinin
= Pankreozymin
- Bildung in den E-Zellen
- 33 Aminosäuren
Wirkung:
1) Erhöhung des Enzymgehalts im Pankreassaft
2) Gallenblasenkontraktion fördernd
3) Senkung der Magenmotorik
GIP
- gastroinhibitorisches Peptid
- 43 Aminosäuren
Wirkung:
1) Senkung der Magenmotilität
2) Senkung der H + -Ionen Sekretion
3) Steigerung der Insulinsekretion
VIP
- vascular-intestinal peptid
- 28 Aminosäuren
- Bildung in den H-Zellen
Wirkung:
1) Senkung der HCl- und Pepsinbildung
2) Senkung der Motilität von Magen und Gallenblase
3) Regulation der Magen- und Leberdurchblutung
4) HCO3 - -Gehalt des Pankreassaftes wird erhöht
5) Steigerung der Insulinsekretion
45

Motilin
- 22 Aminosäuren
- Steigerung der Magenmotilität
Enterogastron
- Steigerung der H + -Ionen-Sekretion
Enteroglucagon
- Steigerung der Glycogenolyse
Substanz PP
- Pankreatisches Polypeptid
- 26 Aminosäuren
- Verminderung der HCl- und Pankreassaftsekretion
- Senkung der Darmmotorik
- Verminderung der Gallenblasenkontraktion
Substanz P
- 11 Aminosäuren
- Transmitter an Schmerzrezeptoren
8. Wachstumsfaktoren
1) Somatomedine IGF (Insulin growth factor I & II wird in
Niere, Leber und Darm gebildet).
2) NGF (nerv growth factor)
- 120 Aminosäuren
- wichtig für Entwicklung, Betriebsfähigkeit und Regeneration
sympathischer und sensorischer Neurone
- Kontrolle der Transmittersynthese
3) EGF (epidermal growth factor)
- 50 Aminosäuren
- Wundheilung in Kombination mit IGF
4) FGF (fibroblast growth factor)
- Mitogen für Zellen mesodermaler und neuroektodermaler
Herkunft
- Gefäßwachstum
5) PDGF (platelet derived growth factor)
- In Thrombozyten enthalten
- bewirkt Proliferation glatter Muskulatur in Arterien und in
anderen Zellinien
9. Glandula thyroidea
46
11. Hormone - Wachstumsfaktoren
Bombesin
- Polypeptid
- Steigerung der Pankreassaftsekretion
- Steigerung der Gastrinsekretion
- Aktivierung endokriner Funktionen
Endothelin
- Peptid
- stärkster Vasokonstriktor
- in die neuroendokrine Regulation der HHL-Hormonausschüttung
eingebunden
- Die mRNA für Endothelin ist am höchsten im Hypothalamus
konzentriert.
EDRF
- Stickoxyd (NO) aus Arginin
- endothel derived relaxing factor
- starker Vasodilatator
Lymphokine, Zytokine
1) Interferon α, β, γ
Schutz vor Virusinfektion
Hemmung von Tumorwachstum
2) Hämatopoetische Wachstumsfaktoren
a) CSF (Colony stimulating factors)
CSF GM, M(in Monozyten), G(in Granulozyten)
b) Erythropoetin
3) Interleukine
a) IL 1, IL 2 in B- und T-Lymphozyten
b) IL 3 ist ein Multi CSF
c) IL 4, 5, 6 sind hämatopoetisches Wachstumsfaktoren
4) TNF (Tumornekrosisfactor)
- haben antineoplastische Wirkung
- Verhindern Speicherung von Triacylglycerol im Fettgewebe
- Wirkung gegen pathologisches Wachstum
- Bei Karzinompatienten daher starke Abmagerung
- wiegt 25- 30 g
- liegt unterhalb des Schildknorpels
- ist stark durchblutet
- besteht aus 2 Lappen, die durch einen Isthmus verbunden sind (vergleiche Histologie und Anatomie)
- hoher Jodgehalt (2 mg Jod/mg Trockengewicht) ≅ des Gesamtjodgehalts (der Jodgehalt ist sonst noch im Ovar und im Muskel (2 mg
Jod/500 g Muskel) relativ hoch).
Hormone: Thyroxin (Tetrajodthyronin T4), Trijodthyronin T3
Tyrosin -> Thyronin -> Tyroxin
Mechanismus der Hormonsynthese
1) Aufnahme des Jodits aus dem Blut („Jodfangmechanismus“
der Schilddrüse). Im Blut sind 2 bis 5 mg / 100 ml Jodit, die in
der Schilddrüse konzentriert werden.
2) Oxidation des J - zu J2 durch Peroxidasen
3) Jodierung von Thyrosinresten eines in der Schliddrüse gebildeten
Glycoproteins (Thyreoglobulin).
4) Kopplung von Mono- bzw. Dijod-Tyrosinresten des Thyreoglobulins
(dabei ist Dijodthyronin immer Akzeptor für ein
weiteres Dijodthyronin oder für ein Monojodthyronin).
5) limitierte Proteolyse
6) Freisetzung ins Blut
Es wird 9 mal so viel T4 wie T3 gebildet. Am Zielorgan wird T4
zu T3 umgewandelt.
Es gibt zwei Formen des T3:
Reverses T3 und T3
Kontrolle der Jodit-Aufnahme
1) TSH der Hypophyse stimuliert die Aufnahme
2) TRH des Hypothalamus regt die TSH-Ausschüttung und
damit die Jodit-Aufnahme an.
3) Ein hoher Hormonjodgehalt des Blutes senkt die Jodit-
Aufnahme.
4) Eine hohe Jodit-Konzentration im Blut senkt die Aufnahme.
Wirkung:
Funktionen der Schilddrüsenhormone
1) Erhöhung der basalen metabolischen Rate (BMR) = Grundumsatz,
Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs, kalorigener Effekt
2) pharmakologisch hohe Dosen (auch bei Schilddrüsenüberfunktion)
bewirken eine Entkopplung der Atmungskette,
Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung
3) Proteinstoffwechsel: in physiologischer Dosis: anabole Stoffwechsellage,
positive Stickstoffbilanz, Wachstumsstimulation
in hoher Dosis: katabole Wirkung
4) Kohlenhydratstoffwechsel:
vermindert Glucosetoleranz

erhöht Glucosespiegel
erhöht Glucoseverbrauch
erhöht Glycogenabbau
erhöht Adrenalinempfindlichkeit
erhöht Glucose-6-Phosphat-Phosphatase
erhöht Insulinabbau
5) Lipidstoffwechsel
Einschmelzung der Lipiddepots
erhöht Lipolyse
erhöht den Lipidverbrauch
erhöht die Empfindlichkeit gegen die lipolytische Wirkung des
Adrenalins (= permissiver Effekt).
6) stimuliert das Wachstum und die Zelldifferenzierung (bei
Tieren, die eine Metamorphose durchmachen wird diese stimuliert).
Die Schilddrüsenhormone wirken auf den Zellkern
(Transkription), die Mitochondrien (Steigerung der BMR) und
die Zellmembranpermeabilität.
Thyroxin/T4
Thyroxin ist ein Prohormon. Der Transport erfolgt reversibel an
ein Protein gebunden im Blut:
Transportproteine: Thyroxinbindendes Globulin (TBG) 60%,
Präalbumin 30%, Albumin 10%
Die Transportproteine transportieren bevorzugt T4. Die Halbwertszeiten
von T4 beträgt 1 bis 2 Wochen und die von T3 24
Stunden.
Abbau:
Konjugation mit Sulfat
Konjugation mit Glucuronsäure
Decarboxylierung
Desaminierung
Dejodasen führen dem Organismus das Jodit zurück
Klinik:
Dysfunktionen der Schilddrüse
A) Hyperthyreose:
Schilddrüsenvergrößerung
Symptome:
Nervosität, Tremor, Schwitzen, Gewichtsverlust, erhöhte
Temperatur (extreme Hyperthyreose = Thyreotoxikose)
Ursachen:
1) Überproduktion der Schilddrüsenhormone in umschriebenen
Gebieten = "heiße Knoten" (Adenome).
2) Morbus Basedow = Grave´sche Krankheit
Bildung von Autoimmunantikörpern des G-Typs LATS =
HTSI (= long acting thyroid stimulator = human thyreoidea
stimulating immunglobulin). Die Antikörper binden an TS-
H-Rezeptoren und stimulieren so die Schilddrüse andauernd.
Ihre Wirkung kann auch paraplazentar sein und so eine
Thyreotoxicose des Neonaten verursachen. Die Symptome
sind: Kropf, Tachykardie mit einen Puls von > 100 und
Exophthalmie (Merseburger Trias). Durch einen LATS-
Protector, ein weiteres Autoimmunglubulin, wird die Halbwertszeit
der LATS erhöht.
Thyreotoxicose:
Eine Schilddrüsenhormon-Vergiftung hat die selben Ursachen
wie die Hyperthyreose. Sie kann nach relativ harmlosen Operationen
auftreten. Der Patient hat dann unbeherrschbar hohe
Temperaturen (> 39°C) und die Fettdepots schmelzen in kürzester
Zeit ein. Die Therapie ist sehr problematisch, so daß die
Thyreotoxicose häufig zum Tod führt.
B) Hypothyreose:
1) Kretinismus: vermindertes Wachstum, geistige Retardierung
und oft ein teilnahmsloser Gesichtsausdruck sind Zeichen.
Ursachen:
Agnesie derSchilddrüse, gestörte Entwicklung der Schilddrüse,
angeborener Defekt in der Hormonsynthese
a) Jodaufnahme
b) Peroxidation
c) Kopplung
d) Sekretion
e) Dejodierung
2) juveniles Myxödem (Myx- gr.: Schleim)
3) Myxödem (Ausbildung von Schleimödemen in der Haut)
11. Hormone - Parathyroidea
Ursachen:
Glucosaminoglycanmetabolismus gestört, es folgt ein verlangsamter
Hyaluronsäure-Abbau, Dermatansulfatsynthese
verlangsamt, Thyreoditis, Wegnahme von zuviel Gewebe
bei einer Operation, Schädigung der Drüse durch radioaktive
Bestrahlung (z.B. bei der Krebstherapie).
Symptome:
geistig Retardierung, teigige Schwellungen in der Unterhaut,
erniedrigte Körpertemperatur, bei Druck auf das
Gewebe bleibt sehr lange eine Delle zurück.
4) Hashimoto-Krankheit: Thyreoditis, Autoimmunkrankheit
mit folgender Unterfunktion der Drüse
5) endemischer Kropf: beruht auf Jodmangel. Diese Unterfunktion
soll durch Massenzunahme ausgeglichen werden
(Kropfband der alpenländischen Frauen).
Schliddrüsendiagnostik
a) Gabe von J 125 und Szintigraphie
b) Hormonbestimmung durch RIA, EIA
c) TBG, TRH und TSH- Bestimmung (siehe vorne)
d) T3
in vitro Test: Eine bestimmt Menge an T3 wird in eine
Blutprobe gegeben. Es wird an das vorhandene TBG gebunden.
Der nicht gebundene Anteil macht eine Aussage, wieviel
natürliches Hormon schon vorher im Blut an TBG gebunden
war.
Antithyreodane Substanzen
Dies sind Substanzen, die die Hormonsynthese vermindern. Sie
kommen auch in Nahrungsmitteln vor:
a) Thiocyanat
b) Perchlorat (konkurriert mit Jodit bei dessen Aufnahme)
c) Thioharnstoff
d) Propylthiouracil
e) Methylthiouracil (wird zur Behandlung von Schilddrüsenüberfunktion
eingesetzt).
Calcitonin
Eigenschaften:
Peptid aus 32 Aminosäuren
Molekulargewicht 3.500
Bildungsort:
C-Zellen der Schilddrüse (parafollikuläre Zellen)
Thymus
Parathyroidea
Im Gehirn gibt es ein Gen, welches das gleiche Gen für Calcitonin
ist, es bildet aber einen Neurotransmitter (Calcitoningen
related peptid CGRP).
Bildung:
Vorläufermolekül
↓
Calcitonin
Wirkung:
1) Ca 2+ -Spiegel im Blut senkend durch:
- Senkung der Calciummobilisation
- Steigerung der Ca 2+ -Ablagerung im Knochen durch eine
Stimulierung der Osteoblasten und Hemmung der Osteoklasten
- Antagonist des Parathormons
2) Wirkung an der Niere:
- Steigerung der Ca 2+ - und Phosphat-Ausscheidung
- Synergist zu Parathormon
Kontrolle: Eine erhöhte Ca 2+ -Konzentration im Blut dient als
Sekretionsreiz.
Klinik:
1) C-Zell-Tumore: Stark erhöhte Calcitoninkonzentration
2) Osteoporose: Ca wird vermehrt aus dem Knochen herausgeholt.
Dies wird durch die Gabe von Calcitonin eingeschränkt.
3) Hypercalciämie: Gabe von Calcitonin als Therapie
Lachscalcitonin, das gentechnisch hergestellt wird ist 20 bis
40 mal wirksamer als menschliches Calcitonin. Seine Halbwertszeit
ist größer, so daß es gut als Medikament eingesetzt
werden kann.
47

10. Parathyreoidea
- 0,3 bis 0,4 g (vergleiche Anatomie und Embryologie)
Funktion:
Ca 2+ -Haushalt-Regulation
Histologie:
Hauptzellen und eosinophile Zellen (Anzahl nimmt im Alter
zu).
Hormone: Parathormon
Parathormon
Eigenschaften:
Peptid aus 84 Aminosäuren
Molekulargewicht 8.000
geringe Unterschiede der Spezies
Biologisch aktiv: Aminosäure 1 bis 29 oder 1 bis 34
Bildungsort:
Parathyroidea
Bildung:
Pre-pro-Hormon
↓
Pro-Hormon
↓- 6 Aminosäuren
Parathormon (4 Aminosäuren)
Wirkung:
1) Wirkung am Knochen: Steigerung der Ca 2+ -Mobilisation
durch Aktivierung der Osteoklasten (cAMP erhöht → Ca 2+ -
Einstrom in die Zelle → mRNA-Aktivierung für Osteoklasten-
Enzyme). Steigerung des Blut-Ca 2+ -Spiegels
2) Wirkung am Darm: Steigerung der Ca 2+ -Resorption
a) direkte Wirkung des Parathormons auf die Mucosazellen.
b) indirekte Wirkung: Parathormon induziert die Hydroxylierung
des 25-Hydroxycholecalciferols zu 1,25-
Dihydroxycholecalciferol in der Niere. Es entsteht die Wirkform
des Vitamin D, das zur Proteinbildung für die Ca 2+ -
Resorption im Darm nötig ist.
3) Wirkung an der Niere:
Am proximalen Tubulus führt es zu einer Verminderung der
Phosphat-Rückresorption.
Am distalen Tubulus führt es zu einer Steigerung der Phosphat-Sekretion
(Synergist zum Calcitonin).
Insgesamt: Steigerung der Phosphat-Ausscheidung
4) Verbesserung der Glucoseutilisierung in der Augenlinse
5) Senkung des Mg 2+ -Spiegels
Kontrolle:
In der Parathyroidea gibt es keine Speichergranula. Das weist
darauf hin, daß die Drüse abrupt auf Änderungen des Ca 2+ -
Spiegels reagiert:
Ca 2+ -Spiegel hoch: Synthese vermindert
Ca 2+ -Spiegel niedrig: Synthese vermehrt
Phosphat hat keinen Einfluß auf die Drüsenaktivität. Vitamin
A vermindert die Synthese (Vermutlich, weil mehr Ca 2+ in die
Drüsen eindringt und dort den Eindruck erweckt, es sei genug
Ca 2+ im Blut).
Klinik:
Hypoparathyreoidismus:
Ursachen:
1) Entfernung der Parathyreoidea bei Schilddrüsenoperationen
(früher aus Unkenntnis, heute bei Tumoren).
11. Thymus
48
11. Hormone - Parathyroidea
2) Mangeldurchblutung nach Schiddrüsenoperationen (A.
thyreoidea inf.)
3) Autoimmunkrankheiten
Symptome:
1) Verminderung des Ca im Serum (< 7 mg/ 100 ml)
tetanisches Syndrom
2) Karpopedalspasmen (Krampf in Händen und Füßen)
Trousseausches Zeichen
Chvostek´sches Zeichen
3) Cataracta tetanica
4) Hautveränderungen
5) psychische Störungen
6) Hyperphosphatämie
Therapie:
Gabe von AT 10 = Dihydrotachystein als antitetanisches
Präparat, das den Ca 2+ -Spiegel anhebt.
Pseudohypoparathyreoidismus
Es wird die normale Menge an Hormon produziert, jedoch
sprechen die Zielorgane nicht genug an.
Ursachen:
1) zu wenig Rezeptoren auf den Zielzellen
2) andere Ursachen
Hyperparathyreoidismus
1) primär
Häufigkeit: > 80% solitäres Adenom in der Parathyreoidea,
12% diffuse Adenomverteilung, 6% multiplexe Adenomverteilung
Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer.
Die akute Form ist selten. Beim chronischen Hyperparathyreoidismus
kommt es zu akuten Schüben. Sie stellen
immer einen medizinischen NOTFALL dar.
Symptome:
- Erbrechen
- Leibschmerzen
- Polyurie, die über Oligourie zur Anurie abnimmt
- Ca 2+ -Konzentration im Blut 30 mg /100 ml (normal 10
mg/100 ml).
Krankheitsbilder:
1) Osteodystrophia cystica fibrosa generalisata (v. Recklinghausen)
Ein chronisches Adenom führt zu einer Decalcifizierung
und Zystenbildung im Knochen (mit Einblutungen), Knochen-Deformierung,
Spontanfrakturen, Ablagerung von
Ca 2+ im Weichgewebe und Nephrolithiasis.
Merkmale:
alkalische Phosphatase ist erhöht (Hinweis auf gesteigerte
Osteoblastentätigkeit). Mg 2+ -Mangel
2) sekundär:
höhere Parathormon-Produktion der Drüse als reaktives Geschehen
Diese sind alle Störungen, die zur Hypocalciämie und zur
Hyperphosphatämie führen (z.B. Nierenerkrankungen mit
massivem Ca 2+ -Verlust).
Bildet Faktoren, die keine einheitliche Stoffklasse bilden: Thymosin (= Thymopoitin)
Die Polypeptide haben Untereinheiten: α,α,β, γ...
Molekulargewicht der Hormone: 7.000
Der Thymus ist mit seinen Hormonen an der Umwandlung der undifferenzierten Lymphozyten in T-Lymphozyten beteiligt.
Thymosin wirkt auf die motorischen Endplatten. Der Effekt ist unbekannt, ähnelt aber dem der Hemmung von Acetylcholin.
Es hat einen stimulierenden Einfluß auf die Gonadotropin-Freisetzung
Krankheiten:
Myasthenia gravis

11. Hormone - Nebenniere
12. Nebenniere
Mark
Das Nebennierenmark bildet Catecholamine (Nor-, Adrenalin und Isopropyladrenalin)
Bildung der Catecholamine
Tyr -> DOPA -> Dopamin -> Nordrenalin -> Adrenalin
Die Bildung des DOPA aus Tyrosin ist der limitierende Schritt
der Catecholaminsynthese. Adrenalin ist ein allosterischer
Inhibitor für diese Hydroxylase, Noradrenalin ebenfalls.
Kontrolle der Catecholamine
Abbau der Catecholamine
1) Methylierung der 3-Hydroxylgruppe (Catechol-o-Methyltransferase)
2) oxidative Desaminierung (Monoaminoxidase = MAO) 4-
Hydroxy-3-methoxy-Mandelsäure = Vanillinmandelsäure
3) Konjugation mit Sulfat oder Glucuronsäure in der Leber
Nordrenalin
Eigenschaften:
- Neurohormon
- Transmitter im adrenergen System des Sympathicus
- positive Beeinflussung von Herzfrequenz und -kraft
- Flucht- und Kampfhormon
- wirkt auf α1- und β1-Rezeptoren (am Herzen)
Bildungsort:
Nebennierenmark
α-Wirkung:
- positiv ino- und chronotrop (Steigerung des Herzminutenvolumens)
- erregende motorische Wirkung
- Gefäßkontraktion in Haut und Splanchnicusgebiet
- Gefäßerweiterung in Muskeln
- Bronchienerweiterung
Adrenalin
Eigenschaften:
- Neurohormon
- Transmitter im adrenergen System
- positive Beeinflussung von Herzfrequenz und -kraft
- Flucht- und Kampfhormon
- wirkt auf α2 und β2-Rezeptoren
Bildungsort:
Nebennierenmark
α-Wirkung:
- positiv ino- und chronotrop (Steigerung des Herzminutenvolumens)
- erregende motorische Wirkung
- Gefäßkontraktion
β-Wirkung:
- Muskelgefäße erweiternd (im Skelettmuskel)
- Bronchien erweiternd
- Tachykardie
- Glykogenolyse fördernd (in Leber und Skelettmuskel)
- Gluconeogenese fördernd
- Lipolyse fördernd
Klinik:
- Phaeochromozytom
- Tumore in den chromaffinen Zellen des NNM
- Produktion der Catecholamins stark erhöht
- Catecholamine im Plasma erhöht (Adrenalin nicht so stark)
- Vanillinmandelsäure im Urin erhöht
- Blutdruck ist zeitweise oder dauerhaft erhöht
- Blutzucker meist normal
Der Verlust des NNM ist unbedeutend
Sympathicomimetika
Dies sind Stoffe, die auf α- und β-Rezeptoren wirken können.
a) körpereigene Stoffe
b) synthetische Strukturanaloge, die eine Teilaktivität der natürlichen
Catecholamine nachahmen (zum Teil verstärkte Wirkung)
1) Ephedrin (1Phenyl-2-methylaminopropanol)
2) Methamphetamin (= Pervitin) als Weckamin, stimuliert
vegetative Zentren
3) Pholedrin
4) Naphazolin (Imidazolderivat)
5) Antiasthmatica (β-Rezeptor-Sympathicomimetika)
Orciprenalin, Terbutalin
Sympathicolytica
sind Stoffe, die die Wirkung der Catecholamine aufheben.
α-Wirkung:
Secalealcaloide, Yohimbin, Phentolamin (Imidazolderivat)
β-Wirkung:
Propandol (= Obsidon), Cordanum
β-Rezeptorblocker werden zur Blutdrucksenkung eingesetzt.
Indirekt wirkende Sympatholytica (= Antisympathicotonica)
wirken als „falsche Neurotransmitter“, da der Organismus sie
nicht von körpereigenen Stoffen unterscheiden kann.
α-Methyl-DOPA (es entsteht im Körper α-Methylnoradrenalin),
α-Methyltyrosin, Reserpin (Rauwolfiaalkaloid) aus
Wolfsmilchgewächsen wirkt durch die Beeinflussung der
Speicherung von Catecholaminen.
Rinde
Die Nebennierenrinde besteht aus 3 Zonen, die mesodermalen Ursprungs sind.
Die Zona glomerulosa produziert Mineralocorticoide, die Zona fasciculata produziert Glucocorticoide und die Zona reticulata produziert
Sexocorticoide (= Androgene).
Alle Hormone sind Steroidabkömmlinge mit aktivierter Essigsäure
als Ausgangsprodukt.
Zur Synthese ist Vitamin C notwendig, da es bei den Hydroxylierungen
als Cofaktor dient.
In der NNR ist dementsprechend eine hohe Vitamin C-
Konzentration.
Synthese des Cholesterin-Grundgerüstes im Überblick:
Acetyl-CoA → beta HMG-CoA → Mevalonsäre → IsopentenylPP
→ Garnesyl PP → Farnesyl PP → Squalen → Lanosterin
→ → → Cholesterin
Cholesterin → Pregnenolon → Progesteron a) → Cortisol →
Cortison
b)→Corticosteron → Aldosteron
Glucocorticoide
Cortisol
Eigenschaften:
besitzt auch geringe mineralocorticoide Wirkung
Halbwertszeit:
4 Stunden
Bildungsort:
Zona fasciculata der Nebennierenrinde
Wirkung:
antagonistische Wirkung zum Insulin
1) Gesteigerte RNS- und Proteinsynthese, gesteigerte Enzymaktivität
bestimmter Enzyme
2) Induktion von Enzymen der Gluconeogenense, erhöht Blutzuckerspiegel
49

3) Steigerung des Proteinkatabolismus, Konzentration freier
AS nimmt zu
4) Steigerung der Osteoporose durch Reduzierung der Knochenmatrix
5) Steigerung der Lipolyse, Konzentration der freien FS
nimmt zu
6) Entzündungshemmer durch Bremsung mesenchymaler Reaktionen
7) Steigerung der exokrinen Sekretion von: HCl, Pepsinogen
und Trypsinogen
8) in hohen Dosen: antiallergische und immunrepressorische
Wirkung (Anwendung bei Organtransplantationen)
9) in sehr hohen Dosen: Schockbehandlung (pharmakokinetischer
Effekt)
Kontrolle:
ACTH stimuliert die Bildung und Ausschüttung. Die Sekretion
folgt einem circadianen Rhythmus, so daß morgens in den
REM-Phasen die Ausschüttung hoch ist und abends niedrig.
Die NNR arbeitet nur 6 Stunden und ruht dann 18 Stunden.
Es werden 15 bis 30 mg pro 24 h sezerniert.
Transport:
Cortisolbindendes Globulin (= CBG = Transportin) bindet das
Cortisol. Oestrogene steigern die CBG-Bildung. Progesteron
verdrängt Cortisol vom CBG.
Ausscheidung:
Über den Urin als 17-Hydroxycorticoid und 11-Ketosteroid.
In der Leber erfolgt eine Kopplung mit Glucuronsäure.
Klinik:
Morbus Cushing
Symptome:
- Vollmondgesicht
- Stiernacken
- Stammfettsucht
- blaurote Striae am Abdomen
primär:
Adenom der NNR meist einseitig
sekundär:
ACTH-produzierender Tumor
iatrogen:
Gabe hoher Dosen von Glucocorticoiden als Medikamention
anderer Erkrankungen
Therapie:
Ursachen beseitigen
Synthetische Glucocorticoide
- 9α-Fluorocortisone
- Prednison
- Prednisolone
- Dexamethasone
Sie sind oft besser durch die Haut resorbierbar als natürliche
Glucocorticoide und bis maximal 100fach wirksamer.
Mineralocorticoide
Aldosteron
Bildungsort:
Zona glomerulosa der NNR
Wirkung:
1) erhöht die renale Reabsorption von Na + -Ionen durch die
Bildung von Na + -Transportproteinen im distalen Tubulus
2) stimuliert die K + -Sekretion in die Nierentubuli, dadurch
Gesamtauswirkung auf den Wasserhaushalt -> erhöhte Rückresorption
Kontrolle:
Die Kontrolle des Aldosterons erfolgt über das Renin-
Angiotensin-System (vergl. Physiologie).
Bei einem verminderten Blutdurchfluß durch die Niere registriert
diese einen geringen Na + -Gehalt im Blut. Dies regt die
Zellen des Juxtaglomerulären Apparats zur Renin-
Ausschüttung an. Das Angiotensin II wirkt vasokonstriktorisch
und bewirkt die Ausschüttung von Aldosteron.
Klinik:
Conn-Syndrom = primärer Hyperaldosteronismus
Symptome:
- Hypokaliämie mit Muskelschwäche und Herzrythmusstörungen
50
12. Vitamine
- Hypernatriämie mit Ausbildung sogenannter Kochsalzödeme
- Nierenschädigung mit mangelnder Harnkonzentrierung
(Polyurie)
- Albuminurie
- Bluthochdruck
Therapie:
Operation
Gabe von Aldosteronantagonisten
Antagonisten des Aldosterons
a) Atriales natriuretisches Hormon (ANF)
Eigenschaften:
Gegenspieler des Aldosterons
Bildungsort:
Dehnungsrezeptorzellen des Herzvorhofs bilden ANF bei
Dehnung (= Volumenzunahme) [Damit kann das Herz als endokrines
Organ bezeichnet werden].
Wirkung:
1) Steigerung der Na + -Ausscheidung und damit Steigerung der
Wasserausscheidung an der Niere
2) Verminderung der ADH-Sekretion (= Vasopressin)
3) Verminderung der Reninausschüttung
4) Verminderung der Na + -Rückresorption in der Niere
5) Blutdruck senkend
b) Antialdosteron
Spirolacton
Bindet an Aldosteron-Rezeptoren, so daß Aldosterol nicht
wirken kann. Daher wird es als harntreibendes Mittel eingesetzt.
Sexocorticoide
Primäre Androgene der NNR sind Dehydroepiandrosteron
(DHEA) und Androstendion.
Eigenschaften:
haben männlich prägenden Charakter
C-19-Corticosteroide
Bildungsort:
Zona reticularis der NNR
Wirkung:
1) Proteinanaboler Effekt
2) fraglich, positiver Einfluß auf Libido
3) in exzessiven Mengen: Maskulinisierung weiblicher Organismen
Ausscheidung:
neutrale 17-Ketosteroide
Krankheiten der NNR
Klinik:
Adrenogenitales Syndrom (AGS)
A) angeboren:
Ursachen:
Meistens ein Defekt an 21-Hydroxylase, so daß eine Synthesestörung
der Glucocorticoide vorliegt (selten Defekt
in C-11-Hydroxylase und D5-Isomerase). Es entstehen
statt der Glucocorticoide androgene Substanzen.
Bei teilaktivem Enzym:
Die Aldosteronbildung ist noch ausreichend.
nicht-Salz-verlierender Typ
Bei komplettem Defekt:
Salz verlierender Typ
Symptome:
Frauen:
Pseudohermaphroditismus (= Scheinzwitter)
Die Betroffenen erwecken den Anschein männlich zu
sein. Sie haben eine stark vergrößerte Klitoris. Die
Schamlippen können das Ausmaß des männlichen Skrotums
annehmen.
Die Frauen haben männliche Behaarung und Bartwuchs.
Männer:
Penis und Skrotum sind beim Neugeborenen schon besonders
groß entwickelt, erreichen aber nie die Geschlechtsreife.
Dies geschieht nicht, weil bei einem hohen
Androgenspiegel weder LH noch FSH gebildet werden.

B) erworben:
Ursachen:
Tumore in der Zona reticularis
Symptome:
Bei Frauen bleibt die Menstruation aus. Die sekundären
Geschlechtsmerkmale bilden sich zurück und die Behaarung
der Haut nimmt zu.
Therapie:
Gabe von Glucocorticoiden in physiologischen Dosen, so
daß der Teufelskreis ausgeschaltet wird, indem der
ACTH-Spiegel gesenkt wird.
Bei Zerstörung der gesamten Nebennierenrinde durch Autoimmunkrankheiten
und früher auch durch Tuberkulose entsteht
ein MORBUS ADDISON:
Es kommt zu einem Verlust an Na + bei gleichzeitiger Erhöhung
von K + im Blut.
Symptome sind:
- progressive Braunfärbung der Haut auch an unpigmentierten
Stellen, z.B. Mundschleimhaut (Mechanismus:
Dadurch, daß keine Glucocorticoide gebildet werden können,
sind ACTH und MSH stark erhöht und entfalten ihre
Wirkung zur Pigmentablagerung).
- Kachexie (Abnahme des Körpergewichts)
- Na + -Ausscheidung stark erhöht, damit auch eine starke
Wasserausscheidung, so daß die Patienten regelrecht austrocknen
- niedriger Aldosterol-Spiegel
12. Vitamine
WICHTIG!!!!!
Überblick über die Beteiligung der Hormone an verschiedenen Prozessen
Energieversorgung: Insulin, Glucagon, Adrenalin, Noradrenalin, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone
Sekretion von Verdauungsenzymen: Gastrin, Sekretin, Cholezystokinin
Elektrolyt- und Wasserhaushalt: Aldosteron, Renin-Angiotensin, ADH, ANP, Calcitonin, Parathormon
Wachstum: Somatotropin (STH)
Fortpflanzung: Androgene, Oestrogene, Gestagene, Oxytocin, Prolactin
Gewebshormone: Histamin, Serotonin, Kinine, Histamin, Serotonin, Kinine
12. Vitamine
- K + -Spiegel im Plasma stark erhöht und führt zu Adynamie
(Kraftlosigkeit) und als Folge zum Herzstillstand.
- rapide Alterung der Haut
- Hypoglucämie
- niedrige 17-Hydroxycorticoidausscheidung
Therapie:
lebenslängliche Substitutionstherapie. Diese ist schwierig,
weil die Hormonmengen exakt auf die Bedürfnisse des Körpers
abgestimmt werden müssen.
Funktionsdiagnosen der NNR
1) ACTH-Gabe: Abbauprodukte im Harn erhöht (17 Hydroxycorticoide)
physiologisch
2) ACTH-Gabe: drastische Reduktion von eosinophilen Granulozyten
(> 50%) physiologisch (Thorn-Test)
3) Dexametason-Test: Dexametason ist ein synthetisches Glucocorticoid,
das wirksamer als physiologische Glucocorticoide ist.
Bei Gabe von Dexametason wird die ACTH-Produktion gesenkt
und damit auch der Cortisol-Spiegel im Blut.
Beim Cushing-Syndrom ist der feed-back-Mechanismus gestört
und der Cortisolspiegel sinkt nicht ab.
4) Metopiron-Test: Metopiron ist ein Pharmakon, das das Enzym
L-Hydroxylase hemmt. Die Steroidproduktion wird also gesenkt.
Als Reaktion ist Cortisol im Blut vermindert und die Hypophyse
sezerniert vermehrt ACTH (Adenocortico-tropes Hormon).
Vita- das Leben; amin - Das erste gefundene Vitamin, Vitamin B1, war ein Amin. Vitamine sind in natürlichen Nahrungsstoffen enthalten.
Sie haben keine Bedeutung für die Bereitstellung von Energie, sondern sind akzessorische Wirkstoffe. Sie haben bedeutende Funktion beim
Wachstum, bei der Zellerhaltung und bei der Fortpflanzung von höheren Tieren.
Die meisten Vitamine müssen dem menschlichen Organismus mit der Nahrung zugeführt werden, weil sie nicht synthetisiert werden können.
Je nach Vitamin und Spezies schwankt der Bedarf zwischen 0,001 µg bis 50 mg. Die Vitamine werden entweder mit A, B, C, mit chemischen
Bezeichnungen oder mit funktionellen Bezeichnungen gekennzeichnet.
Eine Störung im Vitaminhaushalt kann zu:
a) Avitaminosen
b) Hypovitaminosen
c) Hypervitaminosen
führen.
Die Vitamine werden verschieden geordnet:
a) nach Löslichkeitsverhalten in Wasser:
1) Hydrophob E, D, K, A
2) Hydrophil B, C
b) nach Coenzym, nicht Coenzym
c) Vergleich nach biologischen Gesichtspunkten:
1) für alle lebendigen Zellen notwendig B, K
für höher differenzierte Organismen notwendig E, D, A, C (Vitamin D nur für Vertebraten)
Lipophile Vitamine
Vitamin A
Weitere Namen: Retinol, Axerophtol (a - nicht, xeros - trocken,
ophthalmos - Auge), antixerophthalmisches Vitamin
Wirkform: Retinal
Bedarf: 1,5 - 2 mg
Vorläufer aus dem Pflanzenreich: Carotine
1) α-,β-, γ-Carotin
2) Kryptoxanthin
Provitamin ----- Carotinase (besonders in Leber, Darmzellen)-
--> Vitamin A (all-trans-Retinal),
aus einem β-Carotin werden 2 Vitamin A
Aufnahme:
a) carotinhaltige Pflanzen
b) Vitamin A haltige tierische Produkte (Leber von Seefischen;
die Leber des Eisbären ist giftig, da sie zu viel Vitamin
A enthält)
Speicher:
Fettsäureester
Transport: an Lipoproteine gebunden (retinolbindendes Globulin)
51

Wirkung:
1) Sehvorgang
2) Epithelwirkung (positiven Einfluß auf biologische Membranen):
Wachstum, Strukturerhaltung
3) Zellteilung
4) Wachstum (Regelung der Osteoblastenaktivität)
5) Antitumorwirkung
6) Coenzym als Retinolphosphat bei Übertragung von Mannose
und Galactoseresten in der Glucoproteinsynthese
7) Retinsäure erhöht die Anzahl der Rezeptoren für EGF (epithel
growth factor s. Hormone) und Vitamin D
Sehvorgang:
Opsin ist über die ε-Aminogruppe eines Lysinrestes an das 11cis
Retinal gebunden.
Die Stäbchen und Zapfen haben unterschiedliche Opsine. Die
Zapfen haben 3 verschiedene Opsine für 3 verschiedene Wellenlängen
des Lichts:
blau: 435 nm
grün: 540 nm
rot: 565 nm
Bei Lichteinfall wird innerhalb von Picosekunden das photoaktivierte
all-trans-Retinal gebildet. Metarhodopsin oder photoaktiviertes
Rhodopsin binden an einen Transducin-GDP-
Komplex (G-Protein).
Ein photoaktiviertes Rhodopsin aktiviert mehrere 100 Transducin-Moleküle
(Verstärkereffekt).
photoaktiviertes Rhodopsin
↓
Bindung an Transducin-GDP-Komplex (alpha, beta-
Untereinheit)
↓
GDP wird durch GTP ersetzt
↓
Dissoziation des Transducin-Komplexes
↓
α-Untereinheit hat GTP gebunden und aktiviert eine Phosphodiesterase
↓
cGMP -> 5GMP Folge: der cGMP-Spiegel sinkt
↓
Schließen der Na + -Kanäle
↓
Hyperpolarisation als Signal
In der Dunkelheit ist Rhodopsin phosphoryliert und bindet an
Arretin, so daß die Bindung an Transducin verhindert wird. Die
Folge ist eine Inaktivierung der Phosphodiesterase, GTP wird
wieder zu GDP und es entsteht ein trimeres Transducin. Rhodopsin
wird gespalten und kann wieder am Signalübermittlungsprozeß
teilnehmen.
Recoverin: ist ein Ca 2+ -bindendes Protein mit 3 Bindungsstellen.
Wenn es kein Ca gebunden hat, aktiviert es die Guanylatzyklase
(GMP -> cGMP). cGMP ist Schaltelement für Na + - und Ca 2+ -
Kanäle. Es öffnet die Kanäle, so daß Na + - und Ca 2+ -Ionen in die
Zelle eindringen.
Klinik:
Hypovitaminose
Mangel durch:
mangelnde Zufuhr, gestörten Fetthaushalt, gestörte Fettverdauung,
eingeschränkte Carotinaktivität der Leber bei verschiedenen
Lebererkrankungen (Provitamin kann nicht ins
aktive Vitamin überführt werden).
Symptome:
- eingeschränktes Dämmerungssehen = Nyctalopie (Nachtblindheit),
ein Vitamin A-Mangel setzt die Empfindlichkeit
der schwarzen-weißsehenden Stäbchen herab
- Nachtblindheit bei ursprünglich nicht niedrigem Serumspiegel
- Austrocknen der Cornea (Xerophthalmie)
- Hyperkeratose (= starke Verhornung) der Haut im allgemeinen
- Störung des Wachstums insbesondere der Knochenbildung
bei Jugendlichen
52
12. Vitamine
- teratologisch wichtig: Mißbildungen durch Vitaminmangel
der Mutter (Hydrozephalus, ZNS-Schädigung)
Hypervitaminose:
Zufuhr > 5 000 IE/kg Körpergewicht
besonders bei Kindern und Jugendlichen nach lang dauernder
Gabe zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen
Symptome:
Benommenheit
Kopfschmerz
Erbrechen
Verworrenheit
Müdigkeit
Hautschuppungen
(bei Ratten Fehlbildung der Feten)
Nachweis: Carr-Price (s. Praktikum) mit Adenyl(III)chlorid
Therapie:
Mangel: Gabe von Kapseln mit 30 000 IE.
Bei Tumorpatienten mit Bestrahlungstherapie (Vitamin A
mildert die Folgen der Bestrahlung)
Akne juvenilis Gabe von Retinsäure (oxidiertes Vitamin A)
Vitamin D 1,2,3
Weitere Namen: Calciferol, antirachitisches Vitamin, Hormon D
(vergleiche Wirkung 1b)
Vorläufer: im Pflanzenreich: Ergosterol für Vitamin D2
im Tierreich: 7-Dehydrocholesterol für Vitamin D3
Sowohl die Provitamine als auch die Wirkformen sind Sterole.
Synthese:
endogen:
Cholesterol -> 7-Dehydrocholesterol (in der Haut bei UV-
Licht Cholecalciferon (Vitamin D3)
exogen:
Ergosterol UV-Licht Ergocalciferon (Vitamin D2)
Wirkform: nach Hydroxylierung an Position 25 in der Leber
und anschließender Hydroxylierung an Position 1 in der
Niere:
1,25-Dihydroxycholecalciferon (aus tierischem Provitamin:
Ring B aufgespalten; aus pflanzlichem Provitamin nicht so
wirksame Seitenkette)
Regulation der Synthese:
1) Ca 2+ -Spiegel normal oder erhöht ⇒ Hemmung der Synthese
der Wirkform
2) Ca 2+ -Spiegel niedrig ⇒ keine Hemmung
Bei Hemmung der Synthese von 1,25-Dihydroxycalciferol
wird die Ca 2+ -Aufnahme gesenkt.
3) 24,25-Dihydroxycalciferol scheint den Ca 2+ -Einbau zu
fördern
Abbau: Hydroxylierung in Position 26 durch microsomale Enzyme,
die durch Phenytoin und Phenobarbitural aktiviert
werden.
Speicherung: begrenzt in der Leber (bei Fischen hohe Konzentrationen
in der > Leber)
Transport: An α2-Globulin gebunden
Bedarf: 0,025 mg/d
Wirkung:
(In den Lehrbüchern werden die Wirkungen aufgrund klinischer
Versuche und verschiedenen Symptomen bei Patienten
teilweise anders dargestellt):
1) Steigerung der intestinalen Ca 2+ - und PO4 - -Resorption
a) in Kombination mit Parathormon
b) durch Bildung von Ca 2+ -bindenden Proteinen im Darm
(einer Hormonwirkung ähnlicher Vorgang )
2) Steigerung des enchondralen Wachstums an Röhrenknochen,
Steigerung der Mineralisation am Knochen und Freisetzung
von mitochondrial gebundenem Ca 2+ aus den Zellen
(Antagonist zu Parathormon)
3) Anstieg des Citratspiegels
4) Steigerung der PO4 3- -Resorption in den Nierentubuli (im
Gegensatz zum Parathormon und Calcitonin)
Klinik:
Hypovitaminose
Rachitis
Rachitis insbesondere in Gegenden häufig, wo Kinder in
Bergwerken arbeiten und wenig ins Sonnenlicht kommen.

Es sind 3 Formen der Rachitis bekannt:
Früh-, Pubertät- und Spätrachitis (Osteomalacie)
Symptome:
Ca 2+ -Spiegel niedrig
Ca 2+ -Resorption niedrig
negative Ca 2+ -Bilanz (Ausscheidung > Aufnahme)
erhöhter Parathormon-Spiegel: Ca 2+ wird aus dem Knochen
heraus mobilisiert, damit der Ca 2+ -Mangel im Serum ausgeglichen
wird. Der Ca 2+ -Mangel wird zunächst maskiert.
PO4 3- im Serum erniedrigt
Knochenerweichung (Osteomalacie, beruht nicht nur auf
Mangel an Vitamin D, sondern auch an gesteigerter Parathormonsekretion,
sog. Parathyroidismus)
Deformation des Skeletts: Trichterbrust, Säbelbeine, Caput
quadratum, rachitischer Rosenkranz
Stimulation der Osteoblastentätigkeit durch Ausbleiben der
Calcifizierung: alkalische Phosphatase erhöht
Diagnose:
Der erhöhte Spiegel von alkalischer Phosphatase gilt als
Frühsymptom der Rachitis und kann der Diagnose dienen
(die alkalische Phosphatase ist auch bei Gallengangsverschluß
erhöht).
Symptome beachten
Röntgen
Ca 2+ -Spiegel normal bis erniedrigt
PO4 3- -Spiegel sehr stark erniedrigt
Therapie (Prophylaxe):
1) UV-Bestrahlung
2) Dekristol-Prophylaxe: Vitamin D2-Stoßtherapie in bestimmten
Abständen (10 0000 IE). Heute nicht mehr angewendet,
da befürchtet wird, daß durch die hohen Dosen die
Kalkablagerung in Organen gefördert wird.
Heute: regelmäßige Gabe geringer Vitamin D-Dosen (400
IE/Tag) und gleichzeitiges Ca 2+ -Angebot (fluorierte Verbindungen
sind 5 bis 10 Mal wirksamer als physiologisches
Vitamin D)
Hypervitaminose:
nur durch pharmakologisch hohe Dosen zu erreichen
Symptome:
Hypercalcämie
Nephrocalcinose
Calciumablagerung in Blutgefäßen
Kopf- und Gelenkschmerzen
Muskelschwäche
Störungen im Magen-Darm-Trakt
Vitamin E
Weitere Namen: Tocopherol, Antisterilitätsvitamin der Ratte
aus dem Pflanzenreich: α-Tocopherol besonders in keimendem
Getreide, Eiweiß (Muschelfleisch, nicht weil die Muscheln das
Vitamin produzieren, sondern gut speichern)
Synthese: ähnlich der menschlichen Cholesterolsynthese
Resorption: 10- 20 mg/Tag an Fett gebunden
Speicherung: 1 mg/ 100 ml Serum
Bedarf: 20 - 30 mg/d
Wirkung:
1) Antioxidationsmittel: schützt die SH-Gruppen des Vitamin
A, Carotine und ungesättigte Fettsäuren in Membranlipiden
vor Oxidation, indem es selber oxidiert wird (aus Fettsäuren
entstehen durch Oxidation Lipofuscine mit hoher hepatotoxischer
Wirkung ->Leberschutz)
Schutz vor Thrombose
2) Beziehung zu Ubichinon: vermutlich Beteiligung an der
Atemkette und ATP-Bildung.
3) Beteiligung an Nucleinsäure- und Cholesterolsynthese.
4) beeinflußt Erythropoese
Klinik:
Vitamin E-Mangel: im Tierversuch: (Ratte, Kaninchen)
Weibchen: Resorptionssterilität: Die Tiere werden normal
gravide, aber die Frucht wird wieder resorbiert
Männchen: Hodenatrophie, irreversible Zerstörung der Spermiogenese
12. Vitamine
beide: Muskeldystrophie (erhöhtes Serumkreatin)
Nervenveränderung in Klein- und Zwischenhirn
Quellung kollagener Fasern
Gefäßveränderungen
Mensch:
In der Regel wird eine ausreichende Versorgung durch die
Nahrung sicher gestellt. Zum Teil wird als Schutz vor bestimmten
Gefäßerkrankungen Vitamin E gegeben.
Vitamin E-Mangel:
1) Peroxydbildung aus Lipiden: Hemmung von PG I2
(Prostacyclin), Erhöhung des Thromboxans, aktivieren der
Gerinnungskaskade, Aggregation der Thrombozyten
2) auch 15-Hydroxyperoxyarachidonsäure aktiviert die Aggregation
der Thrombozyten
Vitamin K 1, 2, 3
Weitere Namen: Phyllochinon, Antihämorrhagisches Vitamin
Wirkform: Dipharnesyl-Naphtochinon
Vorläufer: größere Gruppe mit gemeinsamem Grundgerüst,
Naphtochinonderivate
aus dem Pflanzenreich: Vitamin K1 in Blättern 2-Methyl-3phytyl-1,4-naphtochinon
aus dem Tierreich: aus faulendem Fischmehl (Bakterienprodukt)
2-Methyl-3-difarnesyl-1,4-naphtochinon
synthetisch: 2-Methyl-1,4-naphtochinon (Menadion)
synthetisch, wasserlöslich: Na-menadioldiphosphat, Menadioldisulfid
Die Vitaminvorstufen werden an Fett gebunden resorbiert
Hauptquellen:
1) Darmbakterien (Antibiotika stören den Vitamin K-
Haushalt)
2) Grünpflanzen
[Neugeborene haben noch keine entwickelte Darmflora, so
daß sie wenig Vitamin K haben. Sie neigen zu Blutungen und
zur Hypoprothrombinämie.]
Transport: an Eiweiße gebunden
Bedarf: 0,2 - 2 mg/d
Wirkung:
1) Bildung der Gerinnungsfaktoren Prothrombin, Faktor II,
VII, IX, X durch Regelung der Synthese nach der Transkription
und Translation. In Anwesenheit von Vitamin K bindet
ein Glutamatrest CO2 an die γ-Carboxylgruppe. Diese
Coenzymfunktion ist nur in der Hydrochinonform möglich,
welche bei der Reaktion zu einem Epoxid wird. Die Rückwandlung
des Epoxids über das Chinon zum Hydrochinon ist
Cumarin-empfindlich!
2) Grünpflanzen: Vitamin K ist an der Phosphorylierung in
Verbindung mit der Photosynthese beteiligt. Bei Bestrahlung
der Mitochondrien mit UV-Licht wird Vitamin K zerstört und
die oxidative Phosphorylierung gestört.
Vitamin K-Antagonisten sind Entkoppler der oxidativen
Phosphorylierung. Ein Mangel an Vitamin K führt zu einer
verminderten Synthese der Gerinnungsfaktoren und somit zu
einer Verlängerung der Blutgerinnungszeit, ein therapeutischer
Effekt bei Thrombosebehandlungen bzw. Prophylaxe
mit Antagonisten wie Dicumarol. Diese Präparate wirken, da
sie die Umwandlung des Epoxids zum Hydrochinon stören.
Klinik:
1) Cumarin-Derivate stören den Vitamin K-Haushalt (Cumarin
ist z.B. in Waldmeister enthalten).
2) Zur Therapie von Thrombosen wird der Vitamin K-Spiegel
durch Falitthromb oder Marcumar gesenkt.
3) Hypervitaminosen
durch Vitamin K-Therapie
Hyperbilirubinämie
erhöhte Tumorgefahr
[Bei Lebererkrankungen wie Zirrhose, Karzinom wird in der
Leber kein Prothrombin gebildet, so daß die Blutgerinnung nicht
abläuft. Dies ist KEIN Vitamin K-Mangeleffekt]
4) Hypovitaminose: hämorrhagische Diathese
53

Wasserlösliche Vitamine
Vitamin B1
Weitere Namen: Thiamin, Aneurin, Codecarboxylase (vergleiche
Wirkung 1)
Wirkform: Thiaminpyrophosphat
aus dem Pflanzenreich: In Randschicht von Getreidekörnern
Die Biosynthese erfolgt in Pflanzen und Mikroorganismen.
Thiamin besteht aus einem Pyrimidinring und einem Thiazolring,
die durch eine Methylgruppe verbunden sind.
Bedarf: 1-2 mg Tag pro Tag (1 IE = 0,003 mg)
Wirkung:
1) Beteiligung an Reaktionen der oxidativer Decarboxylierung
(thiaminabhängige Reaktionen) von alpha-Ketosäuren
a) Pyruvat -> Acetyl-CoA + CO2
b) α-Ketoglutarat -> Succinyl-CoA + CO2
2) Beteiligung an der Transketolase-Reaktion im Pentose-
Phosphat-Weg (Übertragung der Ketogruppe)
Klinik:
Überdosis unschädlich, soll Mücken abhalten
Hypovitaminose:
Beriberi: Polyneuropathien (traten in Asien auf, nachdem man
begann, Reis zu polieren (Randschicht entfernen -> kein Vitamin
B1 mehr im Reis)
a) Polyneuritis bis zur Lähmung
b) nasse/kardiale Form des Vitamin B1-Mangels: Schädigung
der Herzmuskulatur mit Ödeme als Folge
Ursachen der Polyneuropathien:
1) Energiemangel: Aus Pyruvat wird kein Acetyl-CoA mehr
gebildet, der Citratzyklus kann nicht ablaufen.
2) Bei Füchsen: Mangelernährung (durch zu wenig Fisch),
schwere Lähmungen (Chastek-Krankheit)
bei Löwen Sterngucker-Krankheit
3) starker Alkoholabusus führt durch Unterernährung zu Thiaminmangel
Nachweis:
Thiochrom-Reaktion
erhöhte Pentose-Konzentration im Serum
Vitamin B2
Weitere Namen: Riboflavin = Lactoflavin
Wirkform: FAD, FMN
Struktur: 6,7-Dimethyl-9-D-Ribityl-5-phosphat = 6,7-Dimethyl-
9-isoalloxacin
gelb grüne Farbe, hitzestabil, lichtempfindlich
Vorläufer:
aus dem Pflanzenreich: Blattgemüse
aus dem Tierreich: Hefen und Milch, wenn die Tiere Gras
bekommen
Synthese: in Mikroorganismen und Pflanzen
Aufnahme: im Darm, in Mucosazellen phosphoryliert
Bedarf: 1 - 2 mg/d (in der Schwangerschaft mehr)
Im Blut 2 - 4 µg/ dl
Wirkung:
Coenzym-Funktion
1) Bestandteil von FMN und FAD
a) FMN:
Warburg´sches Atmungsferment
l-Aminosäure
Dermatitis.
Wachstumsstillstand
Hautentzündungen in den Mundecken (Cheilosis)
Glossitis
im Tierversuch:
ZNS-Störungen
Vascularisierung der Cornea
Skelettschäden bei trächtigen Tieren
Mit der Fluoreszenz können Mengen > 0,2 ng nachgewiesen
werden. Mit biochemischen Methoden können Mengen > 50 ng
nachgewiesen werden.
Bei einer oralen Belastung mit 3 mg Vitamin B2 wird in einer
bestimmten Zeit ein bestimmter Prozentsatz ausgeschieden.
[Antebrin (Medikament) erzeugt Mangelerscheinungen wegen
seiner Antivitaminwirkung]
Vitamin B3
Weitere Namen: Nicotinamid, Niazinamid, Vitamin PP (pelagra
preventing factor)
Synthese im Pflanzenreich: aus Tryptophan
aus dem Tierreich Bakterien: aus Tryptophan; Mensch: sehr
geringe Ausbeute: Um ein mg Miacin zu erhalten, müssen 60
mg Tryptophan verstoffwechselt werden. Dies reicht nur, um
40 % des Bedarfes zu decken.
Abbau: Konjugation mit Glycin als N-Methylnicotinamind und
als 6-Pyridon-N-methylnicotinamid
Bedarf: 15 bis 20 mg /Tag
Wirkung:
1) Coenzym bei Biosynthese von NADH2 und NADPH2 in
allen Organen
2) in pharmakologischen Dosen gefäßerweiternd (besonders in
der oberen Körperhälfte)
3) in hohen Dosen: Cholesterol senkend durch Bremsung der
Cholesterol-Synthase
Klinik:
Mangel:
Pelagra (3-D-Krankheit).
1) Dermatitis an Gesicht, Hals, Extremitäten auftretende Erytheme
(Rötung) und bräunliche, symmetrische Pigmentbildung
(Sonneneinstrahlung ist ein wichtiger Faktor).
2) Diarrhöe: Chronische Magen-Darm-Entzündung, Stomatitis,
Glossitis, Gastritis, Enteritis
3) Dementia und Depression: Störung des ZNS, Delirien,
Halluzinationen, Degeneration der Hinter- und Seitenstränge
4) bei Kindern: Wachstumsstillstand, Anämie, Wasserverlust
(Exsiccose), Gewichtsabnahme
Ursachen des Mangels:
a) Ernährung: viele Proteine, die kein Tryptophan enthalten
(Proteinmangel + Alkohol).
b) angeboren: Hartnup-Krankheit (siehe auch Tryptophan-
Abbau). Die Darmmucosa kann Tryptophan nicht resorbieren,
ebenso die Niere nicht.
Nachweis des Mangels durch Messung der Abbauprodukte
Gabe von Vitamin B3 als Therapie bei
a) Pelagra
b) Röntgenkater
c) Dermatosen
d) Cholesterol-Senkung
e) Durchblutungssteigerung
Vitamin B6
Weitere Namen: Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, Adermin,
Ratten-Pellagra-Schutzstoff
Vorläufer:
aus dem Pflanzenreich: Pflanzen
aus dem Tierreich Mikroorganismen
Struktur: Grundkörper:
Pyridin mit einem variablen Rest :
1) alkoholisch Pyridoxin
2) Aldehyd Pyridoxal

3) Aminogruppe Pyridamin
die Reste sind ineinander überführbar
Wirkform: Pyridoxal-5-phosphat (PALP). Die Überführung ist
ATP-abhängig.
Abbau: Abbauprodukt ist die Pyridoxalsäure, die mit dem Urin
ausgeschieden wird.
Bedarf: 2 - 3 mg/d (bei Proteinreicher Kost mehr)
Wirkung: Es ist DAS Coenzym des AS-Stoffwechsels.
Coenzym-Funktion bei:
1) Decarboxylierung von Aminosäuren (Try, His, Tyr, S-
Hydroxy-Try, Glu)
2) Transaminierung von Aminosäuren (ASAT, ALAT)
3) Wasserabspaltung von Aminosäuren (Aminosäure-
Dehydratasen)
4) H2S-Abspaltung von Aminosäure (Aminosäure-
Desulfhydrasen)
5) Spaltung von Aminosäure (Kynureninasen)
6) δ-Aminolävulinsäuresynthetase (Biosynthese des Porphyringrundgerüsts)
7) Racemasen
Klinik:
Hypovitaminose:
Ratte:
Rattenpellagra (Hauterkrankung)
Entmyelinisierung von Nervenscheiden
Degeneration von Axonen
Mensch:
besonders bei Kindern und Schwangeren:
Dermatosen
Muskeldystrophie
Neurotiden
hypochrome, mikrozytäre Anämie durch Ausfall von Wirkung
6 (Die Erythrozyten sind zu klein und haben zu wenig
Hämoglobin. Dies ist eine Form der symptomatischen sideroachrestischen
Anämie). Eine Therapie mit Eisen hilft
nicht.
epileptoforme Krämpfe: Übererregbarkeit durch verminderte
Aktivität der Glutamatdecarboxylase (die GABA-
Synthese wird beeinträchtigt, so daß auch die hemmende
Wirkung auf erregbare Zellen im ZNS durch GABA wegfällt).
Diagnose:
Gabe von Tryptophan: erhöhte Ausscheidung von Xanthurensäure
(bei Vitamin B6-Mangel)
Isonicotinsäurehydrazit (INH), ein Medikament zu Behandlung
der Tuberkulose erzeugt einen Vitamin B6-Mangel,
weil eine NH2-Gruppe des INH spontan mit Pyridoxal zu
Pyridoxalhydrazon reagiert. Bei Behandlung einer Tuberkulose
mit INH muß daher auch genügend Vitamin B6 zugeführt
werden.
Gabe von Vitamin B6 als Therapie bei:
1) Dermatitis
2) Verhindern des „Röntgenkaters“ nach einer Strahlentherapie
3) Verhindern einer Reisekrankheit
Vitamin B7
Weitere Namen: Panthothensäure, Anti-graue-Haare-Faktor
der schwarzen Ratte, Kückendermatitisfaktor
Eigenschaften:
überall vorkommend; Gelee royal der Bienenkönigin sehr
Panthothensäure haltig
Synthese:
in Pflanzen und Mikroorganismen aus b-Alanin und Buttersäurederivaten
Bedarf: 10 mg/Tag
Wirkung:
Bestandteil des Coenzym A und als solches wirksam:
Biosynthese des CoA:
Panthothensäure
↓
ATP
↓
ADP
↓
12. Vitamine
4-Phosphopanthothensäure
↓
Cystein
CTP/ATP
H2O
↓
4-Phosphopanthothenylcystein
↓
CO2
↓
4-Phosphopanthethein
↓
ATP
↓
PPi
↓
Dephospho-CoA
↓
ATP
↓
ADP
↓
Coenzym A
Wirkungen des CoA:
1) freie SH-Gruppe des Cysteaminanteils reagiert mit Carbonsäuren
zu:
a) aktivierter Essigsäure (Acetyl-CoA)
b) aktivierter Bernsteinsäure (= Succinyl-CoA)
c) aktivierter Fettsäure (Acyl-CoA)
2) Bildung von Citrat (Acetyl-CoA + Oxalacetat)
3) Bildung von Malonyl-CoA, HMG-CoA (Cholesterol-
Synthese, Acetoacetat)
4) Bildung von Acetylcholin auf dem Wege der Transacetylierung.
5) Bildung von Hippursäure und acetylierten Aminozuckern.
6) Aktivierung verzweigtkettiger Aminosäuren.
Klinik:
Mangel: beim Menschen nicht bekannt
im Tierversuch:
- abnormale Verhornungen
- Depigmentierung
- Schuppenbildung
- Alopecie = Haarverlust
- Ergrauen der Haare bei der schwarzen Rate
- Blutung in der Nebennierenrinde (Necrose)
- Degeneration der Myelinscheiden von Nerven
- Krämpfe
- Bewußtlosigkeit
- Gastroenteritis
- Fettleber
Als Therapeutikum:
Gabe bei Hepatitis, Rachenentzündung, Sonnenbrandfolgen,
Haarausfall
Vitamin B8
Weitere Namen: α-Liponsäure
Vorkommen in allen lebenden Strukturen
in extrem geringen Mengen wirksam
Die Eigensynthese scheint den Bedarf zu decken.
Wirkung:
Cofaktor von oxidativen Decarboxylasen (im selben Enzymkomplex
wie Vit. B1)
Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex: Pyruvat -> Acetyl-CoA
alpha-Ketoglutarat -> Succinyl-CoA
Klinik: Behandlung von Neuropathien
Vitamin B9
Weitere Namen: Biotin, Vitamin H
im Pflanzenreich: in freier wasserlöslicher Form
im Tierreich: an Proteine gebunden, begrenzt in Leber und Niere
gespeichert
Eigenschaft:
extrem potentieller Wachstumsfaktor bei Bakterien (0,005 µg)
55

Speicherung:
begrenzt in Leber und Nieren
Bedarf:
200 µg / Tag
Wirkung:
Coenzym von Cocarboxylasen (Carboxylierungen, Transcarboxylierungen)
1) Pyruvat + CO2 ⎯Pyruvatcarboxylase→ Oxalacetat
2) Acetyl-CoA + CO2 ⎯Acetyl-CoA-Carboxylase→ Malonyl-
CoA
3) Propionyl-CoA + CO2 ⎯Propionyl-CoA-Carboxylase→
Methyl-Malonyl-CoA
4)β-Methylcrotonyl-CoA + CO2 → β-Methylglutacronyl-CoA
5) Methylmalonyl-CoA + Pyruvat ⎯Methylmalonyl-CoA-
Carboxytransferase→ Propionyl-CoA + Oxalacetat
Klinik:
Hypovitaminose:
im Tierversuch:
Dermatitis, retardiertes Wachstum, Haarverlust, keine Kontrolle
muskulärer Aktionen
beim Menschen: selten
nur bei absoluter Ernährung mit rohem Eiweiß (täglich 6 -
10 rohe Eier), das Avidin enthält. Avidin bindet Biotin und
behindert die Resorption:
Dermatitis, retardiertes Wachstum, Haarverlust, keine Kontrolle
muskulärer Aktionen.
bei Säuglingen: Morbus Leiner (Es ist umstritten, ob diese
Erkrankung auf einem Vitaminmangel beruht).
Erythrodermia desquamativa (schuppige Hauterkrankung
Vitamin B11
Weitere Namen: Folsäure, Pteroylvitaminsäure, Vitamin Bc,
Coenzym F
Vorläufer als Folsäurekonjugat in Pflanzen und Mikroorganismen
Formel:
Pteridinrest + p-Aminobenzoesäurerest + Glutamatrest
Sonderform Biopterin (an Position 9 des Pteridinrestes hängt
-CHOH-CH3)
Aufnahme:
Pteroylpolyglutaminsäure wird im Darm zur resorbierbaren
Pteroylmonoglutaminsäure konjugiert.
Die Mucosazellen des Darms nehmen diese Form auf und bilden
mit Folatreductase 7,8-Dihydrofolsäure. Diese wird durch
7,8-Dihydrofolatreductase zu 5,6,7,8-Tetrahydrofolsäure
(FH4).
Transport: proteingebunden
Nierenschwelle 10 mg/l
Bedarf: 150 bis 200 µg/Tag (Nahrungsaufnahme ca. 300 µg)
Wirkung:
1) im C1-Stoffwechsel wichtig, Folsäure überträgt: Methyl-,
Methenyl-, Methylen-, Formimino- und Formylreste (Purinsythese).
2) Biopterin als Cofaktor bei Phe Tyr
Klinik:
Hypovitaminose:
Bei Mensch, Affen, Vögeln, Fuchs: durch mangelhafte Resorption
im Dickdarm.
1) Purinbiosynthese und Pyrimidinbiosynthese gestört, Folge:
verminderte Zellteilung und vermindertes Wachstum.
2) Blutbildveränderungen durch verminderte Leucopoese,
verminderte Thrombopoese (-> Thrombozytopenie) und verminderte
Erythropoese, vermehrt Megaloblasten im Blut. Folsäure-Antagonisten
werden als Chemo-Therapeutika zur Behandlung
einer Leukämie eingesetzt, da ein Folsäuremangel
die Erythro- und Leukopoese stark einschränkt.
1) Sulfonamide (strukturverwandt mit p-Aminobenzoesäure),
Einbau der p-Aminobenzoesäure wird verhindert, dadurch
keine FH4-Bildung.
Einsatz als Antibiotikum
2) Aminofolsäure = Aminopterin und 4-Amino-Cmethylfolsäure
= Amethopterin = Methotrexat (Folsäurereduktasehemmung
bei Bakterien durch Amethopterin und Trimethopterin
Hemmung der Folarreduktasen
56
12. Vitamine
Einsatz bei überstürzter Zellteilung bei Leukosen
3) Trimethoprin (Hemmer der Dihydrofolatreduktase GRAM
negativer Bakterien).
Diagnose des FH4-Mangels Gabe von Histidin: Wenn das Abbauprodukt
von Histidin (Formiminoglutaminsäure) im Harn
erhöht ist, liegt ein FH4-Mangel vor, da bei ausreichender
FH4-Menge das Formiminoglutamat weiter abgebaut wird.
Vitamin B12
Weitere Namen: Cobalamin, Antipernitiosafaktor, extrinsic
factor
Synthese:
nur einige Bakterien können Cobalamin synthetisieren (ähnlich
der Porphyrin-Synthese)
Eigenschaften:
rot, kristallin, enthält Phosphat und als Zentralatom eines
Porphyrinringes Kobalt. Das Kobalt ist dreiwertig und hat 4
Bindungen zu den N-Atomen der Pyrrolrringe (1 Bindung zu
5,6-Dimethylbenzimidazol, 1 Bindung zu einem organischen
Rest).
In aktivierter Form: eine Bindung zu 5-Desoxyadenosin.
Die Reindarstellung des Cobalamins ist aus Leber und Streptomyces
mit HCN möglich (Cyanocobalamin als Kunstprodukt).
Aquocobalamin und Hydroxycobalamin kommen vor.
Speicherung:
Im Körper sind 2 bis 5 mg Cobalamin, davon 1 mg in der Leber
vorhanden.
Stoffwechsel:
Der intrinsic factor der Magenschleimhaut, ein Glykoprotein,
bindet das Cobalamin, so daß es resistent gegen Pepsin und
Trypsin ist. Die Resorption erfolgt im unteren Ileum.
R-Proteine aus Nahrung und Schleimhaut binden Cobalamin,
sie haben aber keinen begünstigenden Einfluß auf die Resorption.
Wenn jedoch das Pankreasenzym zum R-Protein-Abbau
fehlt, wird das Cobalamin nicht freigesetzt und kann nicht
resorbiert werden.
Abbau:
Cobalamin ist hitzestabil, im basischen Milieu wird es rasch
zerstört.
Transport:
an Transcobalamin II im Blut
Speicherung:
Transcobalamin I in Leber
Bedarf:
2,5 µg/ Tag
Wirkung: Coenzym-Wirkung bei:
1) Homocystein + Methyl-FH4 -> Methionin + FH4 (Methylcobalamin
als Coenzym) [im menschlichen Organismus wird
kein Methionin gebildet. Hier ist es nur ein Zwischenprodukt
im C1-Stoffwechsel].
2) Methyl-Malonyl-CoA ⎯Mutase→ Succinyl-CoA (Desoxyadenosylcobalamin
= Cobalamid als Coenzym) entsteht
durch Abbau von ungeradzahligen FS
3) Ribonucleotid -> Desoxyribonucleotid
4) Thymin -> Thymidin
Klinik:
Da überschüssiges Cobalamin mit dem Urin ausgeschieden
wird, ist keine Hypervitaminose möglich.
Ursachen einer Hypovitaminose:
a) keine Bildung des intrinsic factors durch Magenkarzinom,
Magenentfernung, Magenentzündung
b) Pankreas-Insuffizienz (R-Protein wird nicht abgebaut)
c) Chronischer Durchfall
d) Fischbandwurmbefall
Symptome eines Mangels treten sehr spät auf, weil der Bedarf
sehr klein, die Speicherkapazität der Leber jedoch sehr groß
ist.
1) pernitiöse Anämie (tödliche A.)
hyperchrome, makrozytäre Anämie = Morbus Addison-
Biermer
a) Anisozytose
b) Megalozytose
c) Poikilozytose

d) Megaloblastose (unreife Erythrozyten haben eine verkürzte
Lebenszeit)
- ZNS-Störungen
- Degeneration von Hinter- und Seitenstrang des Rückenmarks
(Ataxie und Paralysis)
Frühsymptome:
- Möller-Hunter´sche Glossitis: lackrote Zunge und gelblich
fahle Haut
- vermehrte Ausscheidung von Methyl-Malonsäure über den
Urin
- Blutbild (zum Bestimmen des Vitamingehalts im Blut)
LDH hat bis zu 100fach höhere Aktivität
2) angeborene Defekte:
Es gibt verschiedene Defekte:
Bei zwei Erkrankungen ist die Bildung des 5-
Desoxyadenosylcabalamins gestört, bei zwei Formen die
Synthese des Methylcobalamins.
Beziehung des Cobalamins zum FH4-Stoffwechsel:
Bei Cobalamin-Mangel ist immer ein FH4-Mangel zu erwarten.
Vitamin C
Weiterer Name: Ascorbinsäure, Ascorbat, Antiskorbutisches
Vitamin
Eigenschaft:
bildet ein Redoxsystem
Synthese:
bei Primat, Mensch und Meerschweinchen nicht möglich, hingegen
bei Pflanzen und anderen Tieren.
Synthese aus D-Glucuronsäure.
Vorkommen in ZitrusfrŸchten, Paprika, Tomate, grünen
Pflanzen, schwarzer Johannisbeere, einheimischer Sanddorn,
junge Kartoffel, Fleisch, Leber
Abbau:
zerfällt bei Lagerung und Kochen, Cu 2+ -Ionen aktivieren abbauende
Enzyme (kein Kupfer zum Kochen verwenden)
Resorption:
ähnlich den Kohlenhydraten als Dehydrascorbat
Blutspiegel:
1 mg/100 ml (Nierenschwelle bei 1,5 mg/100 ml)
Ausscheidung als
a) Vitamin C
b) Threonsäure, L-Lyxonsäure, L-Xylonsäure
c) als Oxalsäure (Steinbildung!!!)
Bedarf:
100 bis 200 mg/Tag je nach körperlicher Arbeit, und Verfassung
Wirkung:
1) Reduktionsmittel für: 1/2 O2 , NO3 - , Cytochrom a3, Cytochrom
c (jeweils Fe 3+ ), Crotonyl-CoA, Methhämoglobin. Bei
Vitaminähnliche Stoffe
Cholin
(Vitamin B4)
- Leberschutzstoff (schützt vor Verfettung)
- Bildung von Acetylcholin
- Mangel führt zu Blutungen in verschiedenen Organen
Carnitin
(Vitamin B5 = Vitamin T)
- β-Hydroxy-γ-Trimethylaminobuttersäure
- Schlepper für Fettsäuren in die Mitochondrien
- Eigensynthese im Körper
Inositol
(Vitamin B10)
- Leberschutzstoff
- second messenger (Bildung von Phosphatidylinositol s. vorne)
- Synthese im tierischen Organismus
12. Vitamine
den Elektronenübergängen entsteht Semidehydroascorbinsäure.
2) Coenzym bei Hydroxylierungsreaktionen:
Cu 2+ -, Fe 2+ -abhängig; Hydroxylierung von Prolin (Kollagensythese),
Dopamin, Steroiden, Ablauf in Microsomen
3) Phenylalaninstoffwechsel (siehe Seite 28)
p-Hydroxyphenylpyruvat ⎯Hydroxylase→ Homogentisinsäure
(Ascorbat, Cu 2+ als Cofaktoren) ⎯Dioxygenase→ Maloylacetoacetat
(Ascorbat, Fe 2+ als Cofaktoren)
Bei Ausfall Alcaptonurie
4) enzymatische Reduktion von Folsäure zu FH4 (Ascorbinsäure
als H2-Donator), bei Vitamin C-Mangel auch FH4-
Mangel
5) Redoxreaktionen von Gluthation, Cytochrom c, Pyridin-
und Flavinnucleotiden sind Vitamin C abhängig, gleichzeitig
schützen Gluthation, Cystein und SH-Proteine das Vitamin
vor einer Oxidation
6) Vitamin C schützt Vitamin B1 (Thiamin), B2 (Riboflavin),
B7 (Panthothensäure), B9 (Biotin), B11 (Folsäure), Vitamin E
und Vitamin A
7) in höheren Dosen, besonders im Darm, Antitumorwirkung
8) nach Linus Pauling auch leistungssteigernd
9) Cholesterol senkend
10) Infektionsbekämpfung fraglich
Klinik:
Da Vitamin C eine Nierenschwelle hat, soll es in hohen Dosen
unschädlich sein. JEDOCH eine gesteigerte Oxalsäure-
Bildung steigert die Wahrscheinlichkeit einer Steinbildung mit
Ca 2+ -Ionen. Es steht in Frage, ob Vitamin C im Überschuß auf
Herzmuskulatur und endokrines Pankreas schädigend einwirkt.
Hypovitaminose:
Skorbut:
körperlicher Verfall, sehr empfindliches, zu Blutung neigendes
Zahnfleisch, Apathie, Vasopathie, so daß die Haut
bläulich-rote Flecken hat, Zahnausfall und vieles mehr (zum
Tode führend).
bei Kindern: subperiostale Blutungen, die oft mit Tumoren
verwechselt werden (Möller-Barlow-Krankheit).
Ursache:
Bei der Kollagensynthese müssen Prolin und Lysin hydroxyliert
werden, wobei die Hydroxylasen auf Vitamin C angewiesen
sind. Ist dies nicht vorhanden, dann ist die Kollagenbiosynthese
stark gestört und die Körperstrukturen können
nicht normal aufgebaut werden.
Eine Therapie mit Vitamin C ist möglich.
Essentielle Fettsäuren
(Vitamin F)
- Vorläufer der Prostaglandine (siehe "Lipide")
- Bedarf: 8 g/Tag
Flavinoide
(Vitamin P)
- Rutin, Hesperidin, Quercitin
- sehr verbreitet im Pflanzenreich (z.B. in Roßkastanien)
- Erhöht die Stabilität von Kapillaren
- Antihistaminaktivität
- Antihyaluronidaseaktivität
- Einsatz bei Venenleiden
p-Aminobenzoesäure
- Baustein der Folsäure (siehe dort)
- Wachstumsfaktor vieler Bakterien (Antibiotika verdrängen p-
Aminobenzoesäure)
57

58
13. Elektrolyte und Mineralhaushalt
13. Elektrolyte und Mineralhaushalt
Wasser- und Elektrolythaushalt
Der Wasser- und der Elektrolythaushalt bilden eine funktionelle
Einheit. Das Körperwasser hat einen konstanten Elektrolytgehalt.
Die Zu- bzw. Abnahme des Wassers bedingt auch eine Zu-
bzw. Abnahme der Elektrolyte und umgekehrt.
Beim Menschen führt ein Wasserverlust von 11% zum Tod.
Dies entspricht einem Wassermangel von 6 bis 7 Tagen. Der
Wassergehalt im Körper beträgt 65- 70 %. Die Menge ist vom
Alter abhängig, ein junger Mensch hat mehr Wasser.
Verteilung in den Organen:
Glaskörper 98%
Fett 15 %
Dentin 10 %
Zahnschmelz 0,2 %
Verteilung im Körper:
intravasaler ⎫
Raum: ca. 4 l |
⎬ Extrazellulärraum ca. 14 l
interstitieller |
Raum: ca. 10 l ⎭
Intrazellulärraum: ca. 30 l
Methoden zur Bestimmung von
1) Gesamtkörperwasser:
a) Verdünnung des Körperwassers durch Gabe von D2O
(schweres Wasser)
Durch die Kenntnis der entstehenden Verdünnung läßt sich
das Volumen des Körperwassers bestimmen (V*c=V´*c)
b) Verdünnung des Gesamtkörperwassers mit Alkohol oder
Antipyrin.
2) Intravasalraum:
Gabe von Farbstoff, der sich an Plasmaproteine bindet. Über
die Verdünnung läßt sich das Volumen der Intravasalflüssigkeit
berechnen.
3) Intrazellulärraum:
Gabe von markiertem Kalium (K 40 ); Das markierte K tritt
genau wie unmarkiertes in die Zellen ein. Die Verdünnung
des extrazellulären K 40 läßt die Berechnung des Intrazellularraums
zu.
4) Extrazellulärraum:
Der Extrazellulärraum läßt sich aus der Differenz Gesamtwasser
- Intravasalraum - Intrazellularraum berechnen.
Das Wasser ist wichtig, da die Stoffe nicht reagieren, wenn sie
nicht gelöst sind. Wichtig sind dafür das Dipolmoment des
Wassers ( 1,84 * 10 -18 ) und somit die Fähigkeit, eine Hydrathülle
auszubilden.
[Dipolmoment (µ) = Ladungsgröße (e) * Abstand (l)]
Funktionen des Wassers im Körper
1) Strukturbestandteil von Makromolekülen (Proteine, Nucleinsäuren,
Polysaccharide). Freies Wasser bildet eine stoffkonstante
Hydrathülle (= effektives hydrodynamisches Volumen).
Proteine: 5 - 10 ml/g
Myosin: 50 ml/g
Hyaluronsäure: 100 - 400 ml/g
2) Lösungsmittel für niedermolekulare Substanzen Ausbildung
einer Hydrathülle und Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen
3) Energieleitung im geordneten Wasser durch Bindungswechsel
4) Substrat/Produkt biochemischer Reaktionen
5) Thermoregulator durch hohe Verdampfungswärme (640
kcal./100 °C)
Wasseraustausch im Körper
Der Austausch findet zwischen vasalem, interstitiellem und
intrazellulärem Raum statt.
1) osmotischer Druck
2) kolloidosmotischer Druck
3) hydrostatisches Druckgefälle zwischen arterieller Kapillare
und Interstitium
Maßgeblich am Wasserhaushalt beteiligt sind Lunge, Haut,
Magen-Darm-Trakt und Nieren.
Wasserumsatz in 24 Stunden:
Niere: 800 - 1.200 ml (Ausscheidung)
Intestinum: 100 ml
Haut und Lungen: 600 - 800 ml
Innerer Umsatz/Tag
Verdauungssäfte 5 - 6 l
Speichel 0,5 - 1,5 l
Darm 1 - 2 l
Pankreas 0,5 - 1 l
Galle 1,5 l
Oxidationswasser 0,2 - 0,3 l
Atmungskettenwasser 0,6 - 0,7 l
Bilanz: Wasseraufnahme < Wasserabgabe
Begründung: Bei der Verwertung von z.B. Nahrungsfetten
entsteht Wasser.
Die Regulation des Wasserhaushaltes erfolgt hormonell hauptsächlich
über ADH, Aldosteron, ANF (siehe dort).
Störungen des Wasserhaushalts
Dehydration:
a) isotone: isotoner Flüssigkeitsverlust durch Erbrechen,
Durchfall, Fisteln, Blut- und Plasmaverlust
b) hypertone: unzureichende Wasserzufuhr (Durst) und Wasserverlust
über Lungen, Nieren und Darm (Schwitzen, Hyperventilation,
Nephropathien und Durchfälle)
c) hypotone: unzureichende Natrium-Zufuhr, Natrium-Verlust,
Niereninsuffizienz, Saluretikabehandlung, Aldosteronmangel,
reduzierte Wirkung der Natrium-Pumpen (Morbus Addison)
Hyperhydration
a) isoton: isotone Infusionen, generalisierte Ödeme (Herzinsuffizienz,
nephrotisches Syndrom, chronische Urämie, Proteinmangel,
enterales Proteinverlust-Syndrom (Proteindiarrhöe)
b) hyperton: Infusion/Trinken hypertoner Lösungen, chronische
Steroidzufuhr (Conn-Syndrom, Morbus Cushing)
c) hypoton: übermäßige orale Zufuhr von Wasser, Infusionen
salzfreier Lösungen, vermehrte Vasopressin-Ausschüttung
(cerebrales Salzverlust-Syndrom)
proportionale Veränderungen:
Polyhydrie: isotone Hyperhydration
Oligohydrie: isotone Dehydration
nicht proportionale Veränderungen:
Hyperhydrie: hypotone De-/Hyperhydration
Hypohydrie: hypertone Dehydration
Elektrolythaushalt
Das Körperwasser hat einen charakteristischen, konstanten
Elektrolytgehalt. Bei primitiven Lebewesen entspricht die Zusammensetzung
dem Meerwasser. Höhere Lebewesen haben
Mechanismen entwickelt, Ionen anzureichern. Sie können
hypotone (Speichel) und hypertone (Urin) Lösungen produzieren.
In den einzelnen Körperräumen sind die Osmolaritäten
annähernd gleich.
Plasma = Interstitium ≠ Intrazellularraum (Diagramm nach
Gamble)
Ionen Extrazellulärraum Intrazellularraum
[mVal]
[mVal]
Natrium 142 10
Kalium 4 160
Calcium 5 2
Magnesium 2 26
Ursachen der ungleichen Verteilung
1) Donnan-Ungleichgewicht (Gibbs-Donnan-Effekt)
2) Selektive Ionenverteilung durch aktiven Transport

3) Selektive Ionenverteilung durch Komplexbildung (Anwesenheit
spezieller Ionen-bindender Liganden, z.B. Chondroitinsulfat
in Ohr- und Nasenknorpel bindet extrazelluläres Calcium).
Säure-Base-Haushalt
Obwohl im Stoffwechsel ständig Säuren gebildet werden
herrscht im Körper ein konstanter pH-Wert von 7,4. Dieser wird
durch Puffer geregelt.
1) Ordnung nach Pufferkapazität:
Hämoglobin-Puffer 68 %
Proteinpuffer 20 %
Hydrogencarbonat-Puffer 10 %
Phosphat-Puffer 2 %
2) Ordnung nach Wichtigkeit:
Hydrogencarbonat-Puffer
Proteinpuffer, Hämoglobin-Puffer
Phosphat-Puffer
Hydrogencarbonatpuffer
Es gilt: HENDERSON-HASSELBALCH:
pH = pKS + lg[A]/[HA]
pKS von H2CO3 = 6,1
pHKörper = 7,4
lg[HCO3 - ]/[H2CO3] = 7,4 - 6,1 = 1,3
lg[HCO3 - ]/[H2CO3] = 1,3 → [HCO3 - ]/[H2CO3] = 20
d.h. es liegen ca. 24 mVal HCO -
3 und 1,2 Val H2CO3 im Serum
vor.
Der Puffer ist deshalb so wichtig, weil aus H2CO3 H2O und CO2
entstehen und CO2 abgeatmet wird.
Proteinpuffer
Proteine sind Polyelektrolyte. Da eine Carbaminoverbindung
möglich ist, können sich Gruppen bilden, an die sich Protonen
anlagern.
R-NH2 + CO2 -> R-N-CO-OH
Hämoglobin ist oxygeniert eine starke Säure und so Protonen-
Donator, reduziert ist es ein Protonen-Akzeptor.
Phosphatpuffer
primäres Phosphat (H2PO4) sekundäres Phosphat
(HPO4 2- ) + H +
Zur Bestimmung der Pufferkapazitäten kann man die Alkalireserven
bestimmen oder den Basenüberschuß (base exess =
BE) ermitteln. Basenüberschuß: Die Basenmenge, die bei Titration
mit starker Säure bis zu Normalwerten hinsichtlich pH (7,4),
HCO3 - (24 mVal) und p CO2 (40 mmHg) erreicht sind.
Von einer Blutprobe werden 2 Proben abgenommen, und der
pH-Wert wird bestimmt. Dann werden beide Proben unter
verschiedenen CO2-Drücken inkubiert. Danach wird wieder der
pH-Wert gemessen.
An Hand eines Diagramms lassen sich p CO2, HCO3 - und Basenüberschuß
ablesen.
Störungen des Säure-Basen-Haushalts
metabolische, respiratorische, kompensierte oder nicht kompensierte
Azidosen und Alkalosen:
Ursachen der metabolischen Azidose:
- primäres Absinken des HCO3 - .
- vermehrte Produktion/Zufuhr von (organischen) Säuren (Acetessigsäure,
β-Hydroxybuttersäure, Milchsäure)
- verminderte H + -Ausscheidung durch z.B. Niereninsuffizienz
- HCO3 - -Verlust durch Diarrhöe und Laxantien (Abführmittel)-Abusus
Metabolische Alkalose:
- primärer Anstieg von HCO3 -
- H + -Verlust (Erbrechen sauren Mageninhalts)
- Kalium-Verlust durch Saluretika, Conn-Syndrom
- H + -Ionen gehen kompensatorisch in die Zellen
Respiratorische Acidose:
- primärer Anstieg des p CO2
- alveoläre Hypoventilation
- Somnolenz
13. Elektrolyte und Mineralhaushalt
- Kreislaufschock
- chronische Ateminsuffizienz
- chronische Bronchitis
- Lungenemphysem
- Dämpfung des Atemzentrums durch Medikamente (Morphin,
Barbiturate, Phenotiagine)
Respiratorische Alkalose:
- alveoläre Hyperventilation
(Thyreotoxicose, Fieber)
- CO2 wird vermehrt „abgeraucht“
- ZNS-Erkrankungen
- hysterische Hyperventilation (Krämpfe in Händen und Füßen,
da der Ca 2+ -Spiegel niedrig ist)
- Frühsymptom bei Salicylatvergiftung
- dekompensierte Leberzirrhose (Coma hepaticum)
Gesamtelektrolytbestand
ca. 100g Na + (4300 mVal)
ca. 150g K + ( 3700 mVal)
ca. 100g Cl - (2800 mVal)
Natrium
Kochsalzbedarf: 5 bis 15g (auch weniger ausreichend) bei
pflanzlicher Nahrung höherer Salzverbrauch
Aufgabe:
- reguliert die Osmolarität der Zelle
- an der Aufrechterhaltung von Membranpotentialen beteiligt
- ist in der Niere die Kraft der Resorption, da somit sekundäraktive
Transporter laufen können
- löst an Zellmembranen ein AKP aus
Na + -Erhöhung:
- hypertone Dehydration
- Nebennieren-Überfunktion
- Therapie mit Nebennierenrinden-Steroiden
Na + -Erniedrigung:
- Wasserintoxikation (nach dem Trinken von viel elektrolytfreiem/-armem
Wasser)
- chronische Nierenerkrankung
- Morbus Addison
- Verbrennungen (mit Wundsekret)
- Verlust von Verdauungssäften
Kalium
Aufgabe:
- wichtigster Elektrolyt zur Aufrechterhaltung des Ruhemembranpotentials
K + -Erhöhung:
- Gewebszerfall
- Hämolyse
- Morbus Addison (fehlende Aldosteronwirkung)
K + -Erniedrigung:
- Hyperaldosteronismus
- chronische Nierenerkrankungen
- Diuretika (bei Dauergebrauch)
Natrium und Kalium haben wichtige Funktionen als Cofaktoren
von Enzymen:
Na + : Aktivierung der α-Amylase und der β-Galactosidase
K + : Aktivierung der Pyruvatkinase, Carbamylphosphatsynthetase
Beide Ionenarten haben Einfluß auf die Spannung der Zellmembran.
Chlorid
- Bildung von HCl in den Belegzellen des Magens
- HCl hat im Magen einen pH-Wert von 1 bis 2. Dies bedeutet
eine H + -Ionen-Anreicherung gegenüber dem Blut um den Faktor
10 6 bis 10 7 .
- Bei starkem Erbrechen geht viel HCl verloren, deshalb muß
viel HCl produziert werden. Aus dem Blut wird folglich viel Cl -
aus dem Blut abgegeben und es entsteht viel HCO3 - . Es kommt
zur hypochlorämischen Alkalose.
Magnesium
in Tier- (Fische) und Pflanzenreich (Chlorophyll) weit verbreitet
59

Gehalt im Körper: 30 g
50 - 70% im Skelettsystem
Rest hauptsächlich im Intrazellularraum
Bedarf: 0,2 bis 0,3g/Tag
Es ist an vielen enzymatischen Reaktionen beteiligt:
- Phosphatase-Reaktionen
- ATP-abhängige Reaktionen, da es mit ATP einen stabilen,
reaktiven ATP-Mg 2+ -Komplex bildet
- Faktor bei DNA- und RNA-Synthese, ermöglicht die Anlagerung
der ribosomalen Untereinheiten und somit die Translation
Mg 2+ -Mangel:
(wird erst spät erkannt. In der Zelle ist der Spiegel schon sehr
niedrig, wenn der Serumspiegel noch normal ist)
Ursachen:
- Resorptionsstörungen
- Proteinmangelernährung (häufig)
- Mg 2+ -Verlust über die Niere
- Diuretka-Dauerbehandlung
- Alkoholismus
- Leberzirrhose
- Thyreotoxicose
- Nebennieren-Überfunktion
- primärer Aldosteronismus
Therapie:
Mg 2+ -Gabe
Mg 2+ erhöht:
Ursachen:
- Hypoparathyreoidismus
- medikamentös bedingt (weitaus höhere Konzentrationen
als bei Hypoparathyreoidismus)
- Mg 2+ -Narkose möglich (schlecht steuerbar, darum nicht
angewendet, da es die Freisetzung von Acetylcholin am
cholinergen Nervenende vermindert).
Calcium
Speicher: zu 99% im Skelettsystem (Apathit) ca. 1,5 kg
Aufgabe:
- Auslösung von Kontraktionen
- Stabilisierung von Zellmembranpotentialen
- Aktivierung von Gerinnungsfaktoren
Bedarf:
ca. 0,8-1 g/Tag
wichtige Quellen:
Milchprodukte (1l Milch enthält ca. 1 g)
Für die Resorption ist Vitamin B sehr wichtig. Oxalsäure (in
Kakao) und Phytinsäure (in grobem Mehl) binden Ca 2+ , so daß
es nicht resorbiert werden kann.
Im Blut liegt Ca 2+ zur Hälfte frei vor, zu 40 % an Proteinen
(meist Albumine) gebunden. Der Rest an Phosphaten, Citraten,
oder Bicarbonaten.
In der Zelle liegt Ca 2+ meist an Calmodulin gebunden vor und
übt so seine zelluläre Funktion aus, z.B. Aktivierung der Adenylatzyklase,
DNA-Synthese, Proteinkinase.
Ca 2+ -Mangel:
- Erregungsleitung gestört (s. Parathormon)
- Carpopedalspasmen
Ca 2+ wird hauptsächlich (ca. 85 %) über den Darm ausgeschieden,
der Rest über die Niere (ca. 1 g/d).
Regulation: erfolgt über Parathormon, Calcitonin und Vitamin
D.
Phosphat
99% im Skelettsystem (Apathit) ca. 0,7 kg als Phosphat-Reservoir
Serumkonzentration: 2 bis 6 mg/100 ml
Aufgabe:
- wichtig zur Knochenmineralisierung
- Substrat für die Synthese energiereicher Phosphate (ATP)
- Substrat der Membranbestandteile
Intrazelluläre Phophatverteilung :
1) säureunlösliches PO4 3- : Fällung mit Trichloressigsäure (in
Phospholipiden, Phosphoproteinen, Nucleinsäure-Phosphat)
2) in Säure lösliches PO4 3-
a) säurelabil (Nucleosidbiphosphat, Kreatinphosphat, Glucose-1-Phosphat,
anorganisches Phosphat)
60
13. Elektrolyte und Mineralhaushalt
b) säurestabil (Glucose-6-Phosphat, Ribose-6-Phosphat,
Glycin-3-Phosphat)
Phosphat wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden.
Die Trennung der Ausscheidungswege von Calcium und Phosphat
ist sehr sinnvoll, da die Ionen sich sonst zu unlöslichem
Ca3(PO4)2 zusammenlagern würden. Die Folge wären Ca3(PO4)2
-Ablagerungen in den abführenden Harnwegen.
Schwefel
Konzentration im Blut: 2- 5 mg (insbesondere in Glutathion)
- im Plasma an Aminosäure gebunden, etwas anorganisches
Sulfat, Estersulfat
- hauptsächlich in S-haltigen Aminosäuren
- in Sulfolipiden, Proteoglycanen (Heparin/Chondroitin)
- Aufnahme mit schwefelhaltigen Aminosäuren der Nahrung
(Met, Cys)
- sukzessiv oxidativ in Form des „aktiven Sulfats“ (PAPS) an
Synthesereaktionen (Sulfatiden, Heparin) und an Konjugationsreaktionen
(Steroidsulfate) beteiligt
Anorganisches Sulfat kann nicht resorbiert werden (Glaubersalz,
Bittersalz).
Weil es nicht resorbiert werden kann, dient es als salinisches
Abführmittel (zieht Wasser aus der Zelle, das Kotvolumen
nimmt zu, Defäkation).
Es werden 0,6 - 1 g ausgeschieden.
Spurenelemente
Eisen
Gesamtgehalt: 6 -7 g
(Neugeborene 300 mg)
Aufgabe:
- O2-Bindung und Speicherung an Myoglobin
- Beteiligung an Hb-Synthese und O2-Transport
- Elektronentransport in den Cytochromen
Serumkonzentration :
Männer: 100 - 180 mg/100 ml
Frauen: 80 - 130 mg/100 ml
Verteilung: Diese Stoffe enthalten Eisen:
Stoff Eisengehalt
Funktion
Hämoglobin 3,1 g 69% Sauerstofftransport
Myoglobin 0,4 g 9% Sauerstoffspeicher
Cytochrome 0,00
4 g
0,1% Elektronentransport
Enzymeisen 0,00 0,1% Oxidationen
(Peroxidase,
Katalase)
3 g
Transferrin 0,00
3 g
0,1% Eisentransport
Ferritin, 0,69 15% Resorption / Spei-
Hämosiderin g
cherung von Eisen
nicht identifiziert
0,3 g 7%
Ca. 10% des Nahrungseisens werden resorbiert (1 mg /Tag).
Dabei überwiegt der Anteil des Fe 2+ , da es leichter resorbierbar
als Fe 3+ ist. Erleichtert wird dieser Vorgang durch die Anwesenheit
reduzierender Substanzen (Vit C). Die Hauptresorption
findet im oberen Dünndarmabschnitt statt.
Resorption fördernd wirken:
äußere Faktoren: Ascorbat, Succinat, Sorbit, Ethanol
innere Faktoren: Zum Teil ist eine Absorption von Eisenmengen
> 1 mg möglich bei Anämie, Hypoxie, Gravidität
Gastroferritin (Glycoprotein der Magenschleimhaut)
Resorption behindernd wirken:
Phosphate, Fe-Phytinsäure-Verbindungen, Stoffe aus Ziegenmilch
Das zirkulierende Eisen ist an Transferrin gebunden, ein beta-
Globulin das Fe 3+ -Atome komplex bindet. Dazu muß meist Fe 2+
zu Fe 3+ oxidiert werden, was durch Caeruloplasmin (Cu 2+ -
Transportprotein) bewirkt wird. Die Transportkapazität des

Transferrins ist jedoch nur zu einem Drittel ausgeschöpft. Die
restlichen 2/3 sind latente Speicher, die bei Eisenspeicherkrankheiten
genutzt werden.
Fe-bindende Proteine
Lactoferrin:
(in Milch und Leukozyten)
wirkt bakteriozid
Uteroferrin:
transportiert Fe 2+ von der Mutter zum Föten
Transferrin:
Wenn eine Zelle Eisen benötigt, bildet sie Transferrin-
Rezeptoren aus , die Transferrin erkennen und binden. Der
entstandene Komplex wird in die Zelle aufgenommen
(Clusterring, Pinozytose) durch eine Änderung des pH-
Wertes wird Fe 3+ vom Transferrin gelöst. Der Rezeptor geht
gemeinsam mit dem Transferrin wieder an die Zelloberfläche
und entläßt das Transferrin wieder ans Blut.
Funktionen des Transferrins:
1) Wachstumsfaktor für eine Vielzahl von Zellen, u.a. für
immunkompetente Zellen
2) diagnostischer Parameter für Kwashiorkor Patienten
(Proteinmangelkrankheit). Wenn der Transferrin-Spiegel
sehr niedrig ist, ist die Prognose schlecht.
3) Bei Tumorerkrankungen ist Transferrin erniedrigt. (Tumore
nehmen Fe und Transferrin auf, geben Transferrin aber
nicht wieder frei.) Dies kann zur Lokalisation der Tumore
ausgenutzt werden, wenn Transferrin radioaktiv markiert
wird.
4) leukotaktische Funktion (Chemotaxe: Lockstoff)
5) fördert Adhäsion der neutrophilen Granulozyten
6) in der Embryogenese: Funktion bei der Differenzierung
des Nierengewebes
Fe-Speicher
Nicht unmittelbar benötigtes Eisen wird als Ferritin (löslich) und
Hämosiderin (unlöslich) insbesondere im Leberparenchym und
im Reticulo-Histiozytären-System (RES) gespeichert. Hämosiderin
kann einen Eisengehalt von bis zu 35% haben. Ferritin ist
schnell mobilisierbar. Die Leber enthält 0,2 bis 0,5 des Gesamtspeichereisens.
Fe-Ausscheidung
Der Erwachsene scheidet 0,5 bis 1 g Eisen aus. 500 mg werden
über den Darm mit abgestoßenen Epithelzellen ausgeschieden.
Mit dem Urin und mit dem Schweiß werden je 100 mg ausgeschieden.
1 ml Blut enthält 0,5 mg Eisen. Bei der Menstruation
gehen daher 10 - 15 mg Eisen verloren. Diese Menge kann durch
eine erhöhte Resorption in einem Monat gerade noch ausgeglichen
werden (Mechanismus ungeklärt).
Während einer Schwangerschaft und unter der Geburt gehen
insgesamt ca. 500 mg Eisen verloren. Bei Stillen werden 0,5 g
Eisen an das Kind abgegeben. Dadurch entsteht relativ häufig
ein Eisenmangel.
Das beim Erythrozytenabbau frei werdende Eisen wird nahezu
vollständig wiederverwertet. Bei einer negativen Eisenbilanz
(Ausscheidung > Aufnahme) und chronischen Blutungen zeigen
sich die Symptome eines Eisenmangels erst langsam. Der Körper
versucht den Mangel durch erhöhte Resorption und Eisenmobilisation
aus den Speichern zu kompensieren.
Bei Tumoren und chronischen Entzündungen entwickelt das
RES einen „Eisensog“. Dadurch entsteht eine Infekt- oder
Tumoranämie, ohne daß ein Tumor Blutungen verursacht.
Therapie:
- Substitution von Eisen (Fe 2+ ) über den Magen-Darm-Trakt
- IV-Therapie (Fe 3+ ) bei großem Mangel (NUR nach Bestimmung
der latenten Fe-Bindungskapazität des Transferrins
Idiopathische (eigenartige) Ferrochromatose:
- Pro Tag werden 2 - 4 mg Eisen resorbiert, die akkumulieren,
so daß der Gehalt an Eisen auf 20 - 40 g ansteigt. Dies führt zu
Gewebeschäden besonders in der Leber (Eisenzirrhose), im
Pankreas (Spezialform des Diabetes) und in der Haut (Pigmentierung:
bronzefarben).
- Herzinsuffizienz
13. Elektrolyte und Mineralhaushalt
- Serumkonzentration hoch bei niedriger oder fehlender
Ferritinkonzentration
Die Erkrankung tritt bei Männern ab dem 40. Lebensjahr, bei
Frauen 10 bis 20 Jahre nach der Menopause auf. Es gibt auch
eine jugendliche Form.
Therapie:
symptomatisch: Fe-Bindung im Magen-Darm-Komplex
(Desferrioxamin)
sekundäre Eisenspeicherkrankheiten treten auf durch:
- Vollbluttransfusion(chronisch)
- Alkohol
Akute Eisenvergiftung bei Kindern durch Eisenpräparate
Eisenbestand und -stoffwechsel beim Menschen
Es werden pro Tag 5 - 8 Hämoglobin synthetisiert. Dafür werden
25 mg Eisen benötigt. Beim Erythrozytenabbau werden
diese 25 mg wieder frei. 99% des Eisens werden wieder dem
Stoffwechsel zugeführt.
Kupfer
Gesamtgehalt des Körpers: 100 - 150 mg
Tagesbedarf: 1 - 2 mg
unbekannter Resorptionsmechanismus im oberen Dünndarm
Serumkonzentration: 90 µg/100 ml
Caeruloplasmin bindet 96 % des Kupfers. Es ist ein α2-Globulin,
das keine Transportfunktion besitzt. Caeruloplasmin hat Phenoloxydaseaktivität
und Ferrooxydaseaktivität. Pro Mol Caeruloplasmin
sind 6 - 8 Kupferatome gebunden.
Die restlichen 4 % Kupfer sind lose an Albumin gebunden.
Metallothionin ist ein Protein im Darm, das an der Kupferresorption
beteiligt ist.
Cu 2+ -haltig Enzyme:
Cytochrom a, Katalase, Tyrosinase, Monoaminoxydasen, Ascorbinsäureoxidase,
Uricase, Superoxyddismutase, Lysyloxydase
(s. Kollagensynthese).
Bindung an organspezifische Proteine:
Hepatocuprein, Erythrocuprein, Cerebrocuprein
Kupfer ist für die Hämoglobinsynthese notwendig. Cu 2+ -Mangel
führt zur hypochromen, microzytären Anämie
Stoffwechsel:
an Histidin und Albumin gebunden
Resorbiertes Kupfer ist 1 Stunde nach der Aufnahme durch die
Leber aus dem Blut entfernt.
In der Leber:
1) Galle behindert die Kupferresorption im Darm. Die Kupferausscheidung
ist proportional zur Aufnahme.
2) Cu 2+ wird in Caeruloplasmin eingebaut. Da das Glycoprotein
keine Transportfunktion hat, wird das Cu 2+ erst beim Plasminabbau
wieder frei.
Cu 2+ hat toxische Eigenschaften. Es führt zu Diarrhöe mit blaugrünem
Stuhl und blaugrünem Speichel, akuter Hämolyse und
gestörter Nierenfunktion
Klinik:
angeboren:
1) Menkes-Krankheit = „kinky hair“-Syndrom (Haare sind besonders
starr und gekräuselt)
x-chromosomal vererbt
Absorptionsstörung: Cu 2+ geht aus den Mucosazellen nicht ins
Blut über. Es müssen aber noch andere Störungen vorliegen, da
trotz IV-Gabe eine geistige Retardierung, Infektgefährdung,
abnormale Knochenbildung und Temperaturlabilität eintreten.
2) Wilson´sche Krankheit = hepatolenticuläre Degeneration
Eine verminderte Serum-Caeruloplasmin-Konzentration bei
gleichzeitig erhöhter Cu 2+ -Resorption führen zu dieser Krankheit.
Cu 2+ -Einbau in Leber und Nucleus lentiformis stark erhöht
und führt zu späterer Degeneration.
Defekt beim Cu 2+ -Einbau ins Caeruloplasmin, durch Proteinveränderungen
und Einbaustörungen. Dadurch liegt mehr
freies Cu 2+ vor, das sich in der Niere ablagert und in der Cornea
einen Kupferring bildet (Kaiser-Fleischer-Cornealring).
Es kommt zu Leberstörungen, Dementia und Eisenresorptionsstörungen.
61

Zink
Gesamtgehalt im Körper: 4 g
Tagesbedarf: 10 - 15 mg
Aufgabe:
- stabilisiert Proteinstrukturen
- Einfluß auf Membranfluidität
Serumkonzentration: 100 - 120 µg/100 ml (davon 35% proteingebunden)
Organkonzentration: 50 µg/g Frischgewebe
Resorption im Dünndarm an einem Zn 2+ -bindenden Protein, das
bei der Wundheilung wichtig ist.
Zn 2+ -haltige Enzyme:
Alkoholdehydrogenase (ADH), Glutamatdehydrogenase
(GLDH), Nieren-Phosphatase, Pankreas-Carboxypeptidase,
Erythrozyten-Carboanhydrase, Superoxyddismutase
Im Pankreas bildet es mit dem zu speichernden Insulin Zinkkomplexe.
Hohe Zn 2+ -Konzentrationen kommen in den Inselzellen des endokrinen
Pankreas (100 µg/g Frischgewebe) vor. Der höchste
Gehalt wurde bei hundeähnlichen Tieren (Caniden) in der Tapeta
lucidum der Retina gefunden. (Zn 2+ -cysteinmonohydrat: 35 -
50 % in Trockengewebe). Es spielt beim Augenleuchten der
Tiere eine Rolle.
Im Tierversuch:
Mangel bedingt Haarausfall, Parakeratose, Diabetes mellitus
Zn 2+ -Mangel beim Menschen:
Ursachen:
Leberzirrhose, verschiedene Infektionen, parenterale Ernährung
ohne Zn 2+ -Substitution, Malabsorption bei Coeliakie,
Leukämie, bei der die Leukozyten nur 1/10 des normalen
Zn 2+ -Gehalts enthalten ( normal: bis zu 30 mg/ 10 12 Zellen)
Klinik:
Acrodermatitis enteropathica:
- autosomal rezessiv vererbbar
- selten
- retardiertes Wachstum
- Hypogonadismus
- ophthalmologische Symptome
- gastrointestinale, dermatologische und neuropsychatrische
Auswirkungen
- stark erhöhte RNAse-Aktivität und stark erniedrigte Erythrozyten-Carboanhydraseaktivität
Mangan
- Gesamtbestand: 8 mg, die auf alle Organe verteilt und in den
Mitochondrien angereichert sind.
- Vorkommen besonders in Nüssen, Gemüse und Vollkornprodukten
- Cofaktor von Peptidasen, des Malat-Enzyms, der Isocitratdehydrogenase
und der Pyruvat-Carboxylase
- hemmt Transmitterausschüttung und Katecholaminspeicherung
- Aktivierung von Enzymen:
Arginase, Phosphatase, Cholinesterase, Glycosyltransferase
- Mangel beim Menschen nicht bekannt
- im Tierversuch: Störungen im Knochenstoffwechsel, im ZNS
und in der Fortpflanzung
Mn 2+ behindert die Fe 2+ -Resorption, bei Fe 2+ -Mangel ist die
Mn 2+ -Resorption erhöht
Kobalt
- Gesamtbestand: 1 - 2 mg
- Bestandteil des Cobalamins (Vitamin B12)
- in vitro: Hemmung der Cytochromoxydase und der Succinatdehydrogenase
14. Regulation des Stoffwechsels
Allgemeines
Der Stoffwechsel dient der Energiegewinnung und der Energieverwertung.
ATP ist der wichtigste Vertreter zur Energiebereitstellung.
62
13. Elektrolyte und Mineralhaushalt
- selektive Zerstörung der α-Zellen des Pankreas (Glucagon) bei
IV-Gabe
- Polycythämie (Vermehrung der Erythrozyten auf mehr als 8
Millionen) wird bei relativ geringen Dosen ausgelöst
- fördert die Fe-Resorption
- Kobalt-Vergiftung: Ödeme und Herzinsuffizienz mit Todesfolgen
Molybdän
- essentieller Bestandteil bestimmter Flavoproteine (Xanthinoxydase,
Nitratreductase, Aldehydoxydase, Sulfitoxydase)
Selen
- integrierter Bestandteil der Gluthation-Peroxydase
- Antioxidanz mit Vitamin E
- Aufrechterhaltung der Pankreasfunktion
- in großen Dosen toxisch
Chrom
- in 3wertiger Form wichtig
- Bestandteil des Glucosetoleranzfaktors (GTF), der die Insulinwirkung
verbessert und einen positiven Effekt auf den
Kohlenhydratstoffwechsel, den Lipid- (bes. Cholesterol) und
den Proteinstoffwechsel hat.
- Transport an Transferrin
- hohe Konzentrationen in Mitochondrien, Cytosol und Microsomen
- Ausscheidung mit dem Urin
- Die 6wertige Form ist toxisch. Es kommt zum Chromexem,
Geschwüren in den Bronchien und der Lunge. Durch Einatmen
des Chroms kommt es oft zu Lungenkrebs.
Fluor
- in Hartsubstanz als Apathitkristalle
- 70 - 100 mg Fluor/100 g Trockensubstanz
- in der Zahnhartsubstanz können Chloridionen und Hydroxylgruppen
gegen Fluoride ausgetauscht werden, so daß eine Verhärtung
und Säureunempfindlichkeit erfolgt. Dies erhöht die
Kariesresistenz.
Kariesprophylaxe: 1 mg Fluor auf 1 l Trinkwasser; Fluoridhaltige
Zahnpasta
Die Fluorresorption wird durch Ca 2+ -Ionen behindert, weil sich
schlecht lösliches CaF2 bildet.
Bei einer Fluorüberdosis werden die Zähne "gesprengt" und
auch die Knochen können geschädigt sein "motted spots".
Arsen
- als Arsenik in hohen Dosen tödlich, wirkt langsam
- Pferde bekommen ein metallisch glänzendes, schönes Fell.
Dies wird bei Täuschungsversuchen im Pferdehandel benutzt,
jedoch sterben die Tiere sehr schnell.
- Bergsteiger nutzen die leistungssteigernde Wirkung aus. Sie
müssen die Dosis immer mehr erhöhen, was zu Schädigung der
Darmschleimhaut führt, bis die Schleimhaut kein Arsen mehr
aufnehmen kann. Durch langsame Erhöhung der Dosen gewöhnt
sich der Körper an die Mengen, so daß sonst tödliche Mengen
diesen Effekt nicht mehr erzielen.
Jod
- Substrat von Schilddrüsenhormonen
- Jodmangel führt zu einer verminderten Synthese an Schilddrüsenhormonen
(Hypothyreose) mit reaktiver Vermehrung des
Schilddrüsengewebes (Struma).
Die ATP-Erzeugung geschieht bei der Oxidation von Glucose,
Fettsäuren und Aminosäuren.
Als wichtigster Elektronen-Donator fungiert NADPH + H + bei
reduktiver Biosynthesen.

Makromoleküle entstehen immer aus einer begrenzten Zahl von
kleineren Bruchstücken.
MERKE:
Die Geschwindigkeit eines Stoffumsatzes wird durch die Aktivität
des Schlüsselenzyms (Schrittmacherenzyms), weniger durch
das Massenwirkungsgesetz bestimmt, weil sich ein Fließgleichgewicht
ausbildet.
Es gibt katabole, anabole und sowohl katabol als auch anabole
(amphibol) Stoffwechselwege. Katabole Wege dienen der
Energiegewinnung, anabole Wege sind synthetische Vorgänge
zur Makromolekülbildung.
Beispiele für anabole Vorgänge sind :
1) Acetyl-CoA -> -> Isopren -> -> Cholesterol
2) Aminosäuren -> -> Proteine
3) Nucleotide -> -> Nucleinsäuren
Beispiel eines amphibolen Stoffwechselweges:
Citratzyklus:
1) katabol: Acetyl-CoA -> Energie
2) anabol: Bildung von Metaboliten für andere Stoffwechselwege:
a) Oxalacetat -> Gluconeogenese
b) Succinyl-CoA -> Protoporphyrinsynthese
Harnstoffzyklus
Die Harnstoffbildung ist in erster Linie ATP-verbrauchend und
anabol. Aber die Ammoniakentgiftung und -ausscheidung durch
den Harnstoff ist eine katabole Elimination von Ammoniak.
Die meisten Stoffwechselwege eines Stoffes (anaboler und
kataboler Weg) laufen in verschiedenen Zellkompartimenten ab.
Dadurch wird die Regulation der beiden Wege nebeneinander
erleichtert.
Beispiel:
Fettsäure-Biosynthese läuft im Cytoplasma ab, β-Oxidation von
Fettsäuren im Mitochondrium.
Die Glycolyse und die Gluconeogenese sind nicht räumlich von
einander getrennt, sie haben aber verschiedene Schlüsselenzyme.
Schlüsselenzym der Glycolyse: Glucokinase
Schlüsselenzym der Gluconeogenese: Pyruvat-Carboxylase
Alle Stoffwechselwege laufen entweder in Zyklen ab (Citratzyklus)
oder in Stoffwechselketten (Glycolyse, β-Oxidation)
Regelkreise
Störgröße: Beispiel:
Keine permanente Aufnahme von Glucose durch ständige
Nahrungsaufnahme, sondern stoßweises Anbieten von Nahrungsglucose
über den Darm.
Allgemeine Definition:
Größen, die die Regelstrecke so beeinflussen, daß entweder
anabole oder katabole Wege beginnen müssen, um einen bestimmten
Sollwert zu erhalten.
Regelkreise sind autoregulatorisch und dynamisch. Der Intermediärstoffwechsel
und seine Regulation haben autoregulatiorische
Eigenschaften, die durch das ZNS, Hormone usw. modifiziert
werden.
Regulationsebenen
1) genetisch: Die genetische Regulationsebene tritt bei Organismen
mit hoher Generationsrate auf. Im Erbmaterial der Zelle
findet eine positive Mutation statt, durch die sich die Eigenschaften
des Produkts verbessern (beim Menschen spielt die
genetische Regulation keine Rolle, bei den Mikroorganismen ist
sie sehr bedeutend).
2) epigenetisch: Alle Prozesse, die mit Wachstum und Differenzierung
zusammenhängen und alle Prozesse, die im Zusammenhang
mit Enzymaktivierung und Enzyminhibition stehen.
Die epigenetische Regulation ist relativ langsam. Auf schnelle
Änderungen kann dieser Mechanismus nicht reagieren, weil die
Stoffsynthese erst anlaufen muß. Die epigenetische Regulation
spielt bei dem Wachstum und der Zelldifferenzierung in der
Embryonalentwicklung eine Rolle.
Am Mikroorganismus ist dieser Regulationsmechanismus gut
erforschbar.
13. Elektrolyte und Mineralhaushalt
Operon-Modell:
Wenn E. coli keine Lactose hat, bildet es keine Lactoseverwertenden
Enzyme. Wenn wieder Lactose angeboten wird,
lernt die Zelle wieder, Lactose zu verwerten. Die Enzyme werden
wieder synthetisiert.
[Enzyminduktion durch Regulatorgen-Lactose-Komplex, der
Operator wird deblockiert, die Polymerasen können wirken]
Bei Eukaryoten: Transkription, Posttranskription, Processing,
Transport aus dem Zellkern heraus, Polysomenbildung, Translation
im Cytoplasma, Biosynthese, Modifikation, Abbau
Beim Eukaryoten besteht eine räumlich Trennung von
Transkription und Translation, so daß eine mRNA Minuten bis
Tage bestehen kann. Bei Prokaryoten besteht sie nur 1 - 2 Minuten.
Prokaryoten Eukaryoten
codogene 99% kaum regulatorische. 5 % machen beim Menschen
DNA Sequenzen
100.000 verschiedene Gene aus
Organisation Kernäquivalent Zellkern mit Chromosomen,
der DNA
Chromatin, Exons, Introns
mRNA polycistronisch, kurze
Halbwertzeit
monocistronisch, lange Halbwertzeit
Regulation z.B. Operon Promotor, Enhancer, Silencer,
Transkriptionsfaktoren, keine
Strukturen definierbar, die so
klassisch wie das Operon-Modell
sind
3) metabolisch: schneller Regulationsmechanismus
a) Fließgleichgewichtsausbildung
Übergangszustände werden durch die Beeinflussung der Aktivität
von Schrittmacherenzymen ausgebildet durch:
- allosterische Regulation durch Effektoren
- chemische Modifikationen (Phosphorylierungen)
[Muskelglycogenphosphorylase kann durch beide Mechanismen
aktiviert werden]
Das Fließgleichgewicht ist nötig, damit Arbeit geleistet werden
kann. Der Übergangszustand ist zur Neueinstellung des
Fließgleichgewichts nötig.
b) Beeinflussung der Enzymmenge durch Syntheseregulation
und Halbwertszeit (Abbau) epigenetisch
c) Kompartimentierung von Stoffwechselprozessen
d) Regulation über das Energiepotential, das interpretiert werden
kann als Energieladung oder Phosphorylierungspotential
e) Regulation der Oxidoreduktionspotentiale von
NADH2/NAD + und NADPH2/NADP + (Verfügbarkeit von
NADPH2 und NADH2).
f) Organspezifität des Stoffwechsels
Enzymmuster
a) konstituierte Enzyme (= house keeping genes) werden kontinuierlich
(konstant) exprimiert. Diese Enzyme sind ständig
vorhanden und haben eine konstante Halbwertzeit.
b) adaptive Enzyme werden nur unter bestimmtem Stoffwechselstreß
und unter bestimmter Hormonwirkung gebildet (Beispiel:
Glucokinase im Hepatozyten: Im Hungerzustand liegen
keine Kohlenhydrate vor, so daß die Glucokinaseaktivität gegen
null geht. Es liegt ja kein Insulineinfluß vor).
Fließgleichgewicht
MERKE:
Im Fließgleichgewicht ändert sich die Konzentration der Zwischenprodukte
nicht.
Regeln:
Die Konzentrationen der Zwischenprodukte stehen in Beziehung
zu ihren Geschwindigkeitskonstanten. Je größer k einer Teilreaktion
ist, um so kleiner ist die stationäre Konzentration des
Zwischenprodukts.
Die Gesamtreaktionsgeschwindigkeit von S -> P wird durch die
Geschwindigkeit des LANGSAMSTEN Reaktionsschrittes
bestimmt. Die Enzyme des LANGSAMSTEN Reaktionsschrittes
sind die Schlüsselenzyme, die am ANFANG eines Stoffwechselweges
liegen.
Kompartimentierung
Vergleiche Histologie: Zellaufbau und Kompartimentierung von
Zellen.
63

Die Stoffwechselleistungen können verschiedenen Kompartimenten
zugeordnet werden. Ebenso die Schlüsselenzyme. Das
Hauptenzym in einem Kompartiment kann in der Diagnostik als
Leitenzym = Indikatorenzym für Zellschädigungen dienen. Hier
sind besonders unilokuläre Enzyme entscheidend.
Zellkern DNA-abhängige RNA-Polymerasen
Mitochondrium Enzyme des Citratzyklus
Enzyme der β-Oxidation
in der Leber: Glutamatdehydrogenase zur
Ammoniakbereitstellung der Harnstoffsynthese
und Startenzyme der Harnstoffsynthese
Peroxisomen in den Hepatozyten : Oxidasen (Aminosäure-
Oxidasen, , Flavinenzyme Katalase, Peroxidase)
Lysosome hydrolytische Enzyme, die im unmittelbarer
Beziehung mit dem Abbau von Zellmaterial
und extrazellulärem Material stehen
glattes ER Konjugationsreaktionen im Hepatozyten,
Glucose-6-Phosphatase
rauhes ER Proteinbiosynthese für Proteine, die die Zelle
verlassen oder in Zellorganellen eintreten
Metabolische Zonierung des Leberparenchyms nach
JUNGERMANN
Hepatozyten unterscheiden sich in ihren Stoffwechselleistungen.
Es gibt afferente (periportale) Hepatozyten, die sich in der Nähe
der Pfortadergefäße befinden und efferente (perivenöse) Hepatozyten
an ablaufenden Venen.
Die afferenten Hepatozyten stehen im Dienste der Fettsäure-
Oxidation, des Citratzyklus, der Atmungskette, der Gluconeogenese,
der Glycogensynthese aus Lactat, dem Aminosäure-Abbau,
den Harnstoffzyklus und der Gallensäuren- und Bilirubinausscheidung
(Konjugation mit Taurin und Glycin).
Die efferenten Hepatozyten stehen im Dienste der Glycolyse,
Glycogensynthese aus Glucose, der Ammoniakentgiftung über
Glutamin und der Biotransformation mit Sulfat.
Morphologisch unterscheiden die Hepatozyten sich nicht, sie
haben nur eine unterschiedliche Schlüsselenzymverteilung.
Das Energiepotential einer Zelle oder eines Gewebes bestimmt
die Funktion. Das Energiepotential wird nach ATKINSON
durch die Energieladung beschrieben. Demnach ist das Adenylsäuresystem
für den energetischen Zustand entscheidend. Dazu
gehören ADP, ATP und die Adenylatkinasereaktion.
2 ADP ⇔ ATP + AMP
Energieladung = ([ATP]+ 0,5[ADP]) / ([ATP] + [ADP] +
[AMP])
Theoretisch kann der Wert zwischen 0,0 (es liegt nur AMP vor)
und 1,0 (es liegt nur ATP vor) schwanken. Wenn die Energieladung
einer Zelle gleich null ist, ist die Zelle nicht lebensfähig.
Auch ein Wert von 1,0 kann nicht erreicht werden. In der Zelle
liegt die Energieladung bei 0,8. Sinkt der Wert unter 0,8, dann
laufen erhebliche energieverbrauchende Stoffwechselwege ab.
Daraufhin wird auf Energiegewinnung umgeschaltet. Wenn der
Wert um 0,8 liegt, liegt das System auf anaboler Stoffwechsellage.
Phosphorylierungspotential
Das Phosphorylierungspotential ist das Verhältnis von [ATP] zu
[ADP] und [Pi]. Dieser Quotient bestimmt, ob eine Zelle in
anaboler oder kataboler Weise arbeitet.
Pot = [ATP] / [ADP] * [Pi]
Das Potential ist groß, wenn viel ATP vorliegt. Dann werden
anabole Vorgänge gefördert und Glucose in Form von Glucagon
gespeichert. Liegt wenig ATP vor und dementsprechend viel
ADP und anorganisches Phosphat, dann werden katabole Stoffwechselwege
angekurbelt.
Oxidoreduktionspotential
Verhalten oxidierter (NAD + ) Pyridinnucleotide zu reduzierten
(NADH + H + ).
In der Gluconeogenese wird Pyruvat im Mitochondrium zu
Oxalacetat carboxyliert. Damit es das Mitochondrium wieder
64
13. Elektrolyte und Mineralhaushalt
verlassen kann, muß Oxalacetat entweder zu Malat hydriert
werden oder zu Aspartat transaminiert werden. Welcher der
beiden Wege eingeschlagen wird, hängt davon ab, ob viel oder
wenig NADH2 vorliegt.
Wird Pyruvat aus Lactat gebildet, dann entsteht in diesem Schritt
NADH2. Dies läuft im Cytoplasma ab. im Cytoplasma ist also
genug NADH2 vorhanden, so daß es unsinnig ist, noch mehr
NADH2 in Cytoplasma zu bringen. Unter dieser Bedingung wird
dann Oxalacetat nicht als Malat aus dem Mitochondrium transportiert
sondern als Aspartat.
Wenn im Cytoplasma zu wenig NADH2 vorliegt, wird der Weg
über Malat gewählt, da bei der Reaktion Malat → Oxalacetat
NADH2 gebildet wird.
Die Verfügbarkeit von Coenzymen bestimmt also, welchen Weg
ein Substrat durchläuft.
Rolle des NADPH2 :
NADPH2 ist wichtig bei der direkten Glucoseoxidation und in
der lactierenden Mamma.
a) Nutzung von Glucose für die Lactosebildung: es wird viel
NADPH2 gebildet, das dann für die Milchfettsynthese bereit
steht.
Zusammenfassung von Hormonwirkungsweisen
(siehe Vorlesung)
1) Prozeß läuft im Millisekunden ab (Acetylcholin, andere
Transmitter).
2) Second messenger vermitteln Prozesse, die Sekunden bis
Minuten brauchen bis sie wirken.
3) Epigenetische RG brauchen Stunden bis Tage
Hormone modifizieren die Wirkung von Prozessen, die in der
Zelle ablaufen.
Second-Messenger-Bildung
Beispiel:
Diacylglycerin und Inositoltrisphosphat
(siehe Vorlesung)
Vergleiche auch Wirkmechanismus von β-adrenergen Rezeptoren
nach SUTHERLAND.
Überall vorkommende Schlüsselverbindungen
1) Pyruvat
2) Acetyl-CoA
3) Glucose-6-Phosphat
4) Fructose-2,6-Bisphosphat
zu 1) Pyruvat:
Hauptquelle für Pyruvat ist Glucose.
Wenn die ATP-Konzentration hoch ist, wird kein weiteres
Pyruvat in den Citratzyklus eingeschleust.
Wenn Acyl-CoA vermehrt vorliegt, wird die Pyruvatcarboxylase
stimuliert. Oxalacetat wird vermehrt in den Citratzyklus eintreten.
Pyruvat wird als Vermittler zwischen Fettsäure- und Glucose-
Stoffwechsel genutzt.
zu 2) Acetyl-CoA:
Hauptlieferant: Aminosäure-Abbau, Pyruvatdehydrogenase, β-
Oxidation
Acetyl-CoA hemmt die Pyruvatdehydrogenase und die Acetyl-
CoA-Carboxylase.
Für die Verwertung von Acetyl-CoA ist die Verfügbarkeit von
Oxalacetat von entscheidender Bedeutung. Acetyl-CoA kann die
Mitochondrienmembran nicht passieren, dies kann Malonyl-
CoA. Malonyl-CoA inhibiert die Carnitin-Transporte von Acetyl-CoA
und Acyl-CoA in das Mitochondrium. Dadurch wird
die β-Oxidation verhindert. Acyl-CoA verhindert dagegen
wirksam die Malonyl-CoA Bildung, so daß β-Oxidation (im Mitochondrium)
und Fettsäure-Biosynthese (im Cytoplasma) nicht
gleichzeitig ablaufen.
Wenn für die Citratbildung zu wenig Oxalacetat zur Verfügung
steht, werden Ketonkörper gebildet. Die Gluconeogenese entzieht
dem Citratzyklus Oxalacetat. Außerdem ist in dem Moment
auch keine Glucose vorhanden, so daß also auch kein Pyruvat

vorliegt. Daher laufen keine anaplerotischen Reaktionen für den
Citratzyklus ab.
Der ATP-Verbrauch ist bei der Gluconeogenese viel höher als
bei der Glycolyse. Diese Energie wird aus der β-Oxidation
geliefert. Die β-Oxidation kann aber nur ablaufen, wenn genügend
CoA vorhanden ist. Die Ketonkörperbildung liefert dieses
CoA.
Die Ketogenese ist also ein Kompensationsmechanismus. Ketonkörper
können Zellmembranen leicht passieren. Sie sind im
langzeitigen Glucosemangel Energielieferanten für Nervenzellen,
Herz- und Skelettmuskelzellen.
zu 3) Glucose-6-Phosphat:
Der Embden-Meyerhof-Weg dient dem Glucoseabbau. Die
Gluconeogenese der Glucosesynthese. Beide Stoffwechselwege
unterscheiden sich in ihren Schlüsselenzymen (fast alle Kinasen).
Die folgenden Mechanismen erklären, daß sich kein Leerlauf
ausbildet, in dem ATP verschwendet würde.
1) Glucose behindert ihre eigene Bildung
2) Phosphofructokinase
Besonders Fructose-2,6-Bisphsophat ist ein allosterischer
Hemmer bzw. Aktivator.
3) Pyruvatkinase
Glucokinase (= Hexokinase IV)
Vorkommen: Leber, B-Zellen des endokrinen Pankreas
Vergleich Glucokinase und Hexokinase
Fructose-6-Phosphat lagert ein Protein an die Glucokinase an
und hat so inhibierende Wirkung. Da Fructose-6-Phosphat
immer vorhanden ist, werden nur 50% der Glucokinase-Aktivität
in der Zelle wirksam.
Diese Hemmung wird durch Fructose-1-Phosphat durchbrochen,
weil das regulatorisch wirksame Protein beide Fructosen in
kompetitiver Weise bindet. Wenn Fructose-1-Phosphat gebunden
ist, wird die Aktivität der Glucokinase erhöht.
Fructose verstärkt die Glucoseverstoffwechselung.
zu 4) Fructose-2,6-bisphosphat
Fructose-2,6-bisphosphat ist allosterischer Aktivator der Phosphofructokinase
1, so daß Glucose in den Emden-Meyerhof-
Weg hinein gezogen wird. Gleichzeitig ist Fructose-2,6bisphosphat
Hemmer der Fructosebisphosphatase 1.
Dieser Enzymkomplex steht unter Glucagonkontrolle. Die
cAMP-abhängige Proteinkinase phosphoryliert beide Enzyme,
so daß die Kinasen gehemmt und die Phosphatasen aktiviert
werden (Stimulierung der Gluconeogenese).
15. Spezifischer Schutz
Allgemeines
Für den spezifischen Schutz sind die Antikörper (γ-Globuline)
zuständig. Sie werden auf bestimmte Reize hin in immunkompetenten
B-Lymphozyten gebildet.
Diese Reize heißen Antigene.
Definition:
Antigene sind Stoffe, die die Bildung spezifisch gegen sie
gerichteter Eiweißkörper im Organismus induzieren (Immunogene
oder Antikörper).
Antigene sind Stoffe, die spezifisch mit ihrem Antikörper einen
Anitgen-Antikörper-Komplex bilden.
Antigene Wirkung haben:
Eiweiße (Aminosäuren nicht)
Lipoproteine
Glucosaminoglycane (schwach)
Dextrane (schwach)
Nicht antigen wirken:
Aminosäuren
Homoglycane
Neutralfette
Auf der Oberfläche von Antigenen befinden sich determinante
Gruppen. Sie sind dafür zuständig, daß der Organismus die
13. Elektrolyte und Mineralhaushalt
Stoffwechsel im Tagesablauf
Während des Tages gibt es kurze Phasen der Nahrungsaufnahme
und lange Phasen, in denen keine Nahrung über den Magen-
Darm-Trakt angeboten wird.
Resorptionsphase (Mahlzeit)
Hauptsubstrat: Glucose
Haupthormon: Insulin
In der Leber wird aus Glucose Glycogen aufgebaut. Im Leber-
und Fettgewebe werden aus Glucose Triglyceride synthetisiert.
Aus Aminosäuren werden Proteine hergestellt.
Es sind wenig Wechselbeziehungen in Gang.
1) Mucosa (Chylomicronen, Fettgewebe, Leber)
2) Leber -> Prä-β-Lipoproteine (VLDL), Fettgewebe
3) Erythrozyten, Nierenmark, Muskulatur, Lactat -> Herz,
Nierenrinde, Leber
Es herrscht Überfluß, so daß unter Insulinwirkung Speicher
angelegt werden.
Postrezeptionsphase (Fasten)
Hauptsubstrat: Fettsäuren
Haupthormon: Glucagon
Prozesse: Glycogenabbau zu Glucose
Triglyceridabbau zu Fettsäuren, Glycerin
Proteinabbau zu: Aminosäuren
Es sind viele Wechselbeziehungen ausgeprägt.
1) Leber, Nierenrinde geben Glucose ans Blut ab. Transport zu
ZNS, Erythrozyten, Nierenmark
2) Fettgewebe gibt Fettsäuren ab. Transport zu Leber, Muskulatur,
Herz, Nierenrinde
3) Muskulatur gibt Aminosäuren für Gluconeogenese in Leber
und Nierenrinde ab.
4) Erythrozyten, Nierenmark, (Muskulatur) geben Lactat an
Herz, Leber und Nierenrinde
5) Fettgewebe liefert Glycerin für Leber und Nierenrinde
6) Leber bildet Ketonkörper für ZNS, Muskulatur, Herz und
Nierenrinde
Unter Glucagonwirkung kommt es zur prompten Glycogenolyse
und zur Lipolyse.
Im Zustand andauernden Glucosemangels kann die Nierenrinde
aus Glutamin, α-Ketoglutarat und Glutamat Glucose herstellen.
In der Leber dient Alanin der Gluconeogenese.
Fettzellen können Glycerin nicht verwerten, weil ihnen die
Enzymausstattung fehlt.
(siehe Vorlesung)
Strukturen als körperfremd (nicht eigen) erkennt und eine Abwehr
einleitet. Die determinanten Gruppen sind entweder Sequenzdeterminanten
aus weniger als 10 Aminosäuren oder
Konformationsdeterminanten, ganz bestimmte Sequenzbereiche
eines Proteins. Die Sequenzdeterminanten werden durch Denaturierung
nicht in ihrer Wirkung beeinträchtigt. Die Konformationsdeterminanten
werden verändert. Diese Kenntnisse sind für
die Impfstofftechnik wichtig.
Antigen-Antikörper-Reaktionen kann man auch in vitro beobachten.
Die freien Antigene und Antikörper sind löslich. Wenn sich ein
Antigen-Antikörper-Komplex ausbildet, fällt dieser aus (Präzipitation).
Dies kann für Immunelektrophorese, RIA, ELISA und andere
Techniken ausgenutzt werden.
In geeigneten Organismen können gegen fast jede chemische
Substanz Antikörper produziert werden. Kleine chemische
Substanzen wirken allein nicht antigen, an Eiweiß gebunden
jedoch lösen sie auch eine Antikörperbildung aus. Diese Stoffe
werden als Hapten bezeichnet.
65

Antikörper
Aufbau
Der Antikörper besteht aus 2 L-Ketten (light) und 2 H-Ketten
(heavy).
Die L-Ketten bestehen entweder aus λ-Ketten oder aus χ(kappa)-Ketten,
nie aus beiden. Sie haben ein Molekulargewicht von
25.000.
Die H-Ketten bestimmen den Antikörper-Typ. Ihr Molekulargewicht
liegt zwischen 70.000 und 80.000.
Immunglobulin (Ig) A: α-Ketten
Immunglobulin (Ig) D: δ-Ketten
Immunglobulin (Ig) E: ε-Ketten
Immunglobulin (Ig) G: γ-Ketten
Immunglobulin (Ig) M: µ-Ketten
Die Ketten sind durch Disulfidbrücken untereinander verbunden.
Hinge-Region: dient als Scharnier
Fc-Fragment, konstante Aminosäure-Sequenz mit Komplementbindungsstelle
Fab-Fragment, variable Aminosäure-Sequenz zur Antigenbindung
Die Antikörper können durch Papain oberhalb der Hinge-Region
gespalten werden. Dann haben sie nur noch eine Antigenbindungsstelle
und können zwar noch Antigene binden, präzipitieren
jedoch nicht mehr. Durch Pepsin werden sie unterhalb der
Hinge-Region gespalten. Die entstehenden Fragmente (Fab2)
enthalten 2 Antigenbindungsstellen und können daher noch präzipitieren.
Eigenschaften der Immunglobuline
IgG IgA IgM IgD IgE
Komparti- intra- und Sekrete, intra- auf B- auf
mentextravaskuKörpervaskulär
Zellen Mastzellen
lärschleimhautKomplementbindung + - +++ ? -
Plazenta
gängig
++ - - - -
Bindung an + - - - -
Makrophagen
16. Neurotransmitter
1) Acetylcholin
Parasympathicomimetica:
Physostigmin (Alkaloid der Kalabarbohne, bewirkt in hohen
Dosen Herzstillstand), Neostigmin, Pyridostigmin
Acetylcholin-Esterase-Hemmer:
Diisopropylfluorphosphat (DFP), Tabun, Soman, Sarin, Insektizide
(E 605), Miotisal
2) Serotonin
aus Tryptophan
Abbauprodukt:
5-Hydroxyindolessigsäure
- wirkt im Diencephalon, bei Depressionen ist die Serotoninkonzentration
erniedrigt.
Antidepressiva:
Stoffe aus Rauhwolfiagewächsen beschleunigen die Serotonin-Freisetzung
und den Abbau, Psilocybin, LSD
66
16. Neurotransmitter
Die Antikörper haben verschiedene Aufgabenbereiche. Das IgG
ist vorherrschend für die humorale Abwehr von Viren, Mikroorganismen
und Toxinen. Da es plazentagängig ist, stellt es den
ersten Schutz für ein Neugeborenes dar.
IgA kommt nur auf externen Körperoberflächen vor.
IgM fördert die Agglutination von Zellen und Viren und aktiviert
das Komplementsystem nach Antigenbindung stark.
IgD ist ein Rezeptor auf B-Lymphozyten und IgE tritt bei Parasitenbefall
vermehrt auf (Reagin). Es ist auch für Allergien verantwortlich.
Komplementaktivierung
Das Komplementsystem ist ein System aus vielen Proteinen, die
durch limitierte Proteolyse aktiviert werden.
Klassische Komplementaktivierung
Zur Komplementaktivierung müssen mindestens 2 Fc-Fragmente
nebeneinander liegen. Das bedeutet, daß 2 IgG benachbart an
einem Antikörper binden oder ein IgM gebunden hat.
In Anwesenheit von Mg 2+ - und Ca 2+ -Ionen bindet der Komplementfaktor
C1 an die 2 Fc-Fragmente. Die Komplementkaskade
kann ablaufen, indem sich immer mehr Faktoren
anlagern. Es muß immer eine Antigen-Antikörper-Reaktion
abgelaufen sein, damit das Komplementsystem wirksam werden
kann.
Anaphylactocine fördern die Histamin- und Serotoninfreisetzung.
C3a und C5a aktivieren die Makrophagen und locken sie zum Ort
des Geschehens (Chemotaxis).
Alternative Komplementaktivierung
Bestimmte Polysaccharide induzieren die Komplementaktivierung
(bakterielle und virale Endotoxine).
C3 wird spontan durch Plasmaproteine aktiviert und bildet einen
Komplex mit Faktor C3b. Dieser Faktor wird an C3b-Rezeptoren
körperfremder Zellen gebunden. Zusammen mit dem Faktor B
und Faktor D wird das Komplementsystem unter Umgehung von
C1 gestartet.
3) Meskalin
- stammt aus einem Kaktus
- Aufnahme führt zu Rauschzuständen, Visionen und musikalischen
Wahrnehmungen
Weitere Neurotransmitter
- Noradrenalin
- Gamma-Aminobuttersäure (GABA., biogenes Amin des Glutamat)
- Glycin (Alkaloide der Brechnuß (Strychnin) hemmen die Wirkung)
- Dopamin (biogenes Amin des Tyrosins)
- Endorphine
- Fettsäurederivate
- Prostaglandine

17. Biochemie der Organe und Gewebe
17. Biochemie der Organe und Gewebe
1. Muskulatur
Zusammensetzung
75% Wasser
20% Proteine
2% niedermolekulare organische Bestandteile und Glycogen
3% anorganische Bestandteile
Proteine der Muskulatur
Aktin
- dünne Filamente, G-Aktin
- Molekulargewicht: 43.000
- ca. 25 Gewichts-%
- bei physiologischer Ionenstärke und in Gegenwart von Mg 2+ -
Ionen findet eine Polymerisation zu F-Aktin statt
- keine katalytische Aktivität
Myosin
- Molekulargewicht 460.000
- ca. 55 Gewichts-%
- asymmetrische Hexamer aus 2 ineinander gewunden Ketten,
die aus 1 H-Kette (heavy) und 2 L-Ketten (light) bestehen.
- Jede Helix besitzt einen globulären Kopf und einen fibrillären
Anteil
- Myosin hat ATPase-Aktivität und bindet das F-Aktin
Tropomyosin
- in allen Muskeln und muskelähnlichen Strukturen enthalten
- fibrilläres Protein aus einer α-Kette und einer β-Kette
- strukturell mit F-Aktin verbunden, es liegt in einer Furche der
F-Aktin-Polymere
2. Bindegewebe
Embryologie: Mesenchymales Gewebe
Bestandteile: Kollagene und Mucosaminglucane
Kollagen-Typen
Typ I in Haut, Knochen, Sehnen, Fascien und Dentin
Typ II in Knorpel, Glaskörper und im Nucleus pulposous
Typ III in Blutgefäßen, Uterus, Haut und Reticulin
Die Typen unterscheiden sich in ihrer Primärstruktur.
Es lagern sich immer drei Ketten zu einer Tripelhelix zusammen.
Die Kollagene haben einen hohen Gehalt an Glycin und enthalten
keine aromatischen Aminosäuren, so daß ihnen kein Wert in
der Ernährung zukommt.
Jede 3. Aminosäure ist Glycin, weiterhin machen Prolin und
Lysin einen hohen Anteil aus.
Biosynthese des Kollagens
Nach Transkription und Translation entsteht eine α-Kette. Beim
Processing wird von der Kette die Signalsequenz abgespalten.
Es erfolgt unter Vitamin C-Wirkung eine Hydroxylierung des Y-
Prolyl-Restes, des X-Prolyl-Restes und des Y-Hydroxy-Lysyl-
Restes. Dann folgt eine Glykosylation des Hydroxylysins. Nach
Ausbildung von Disulfidbrücken entsteht das unreife Prokollagen,
das die Zelle verläßt.
3. Knochen
Bestandteile
70% anorganische Verbindungen (davon 90% Hydroxylapatit)
20% organische Verbindungen
10% Wasser
Troponine
- Troponin T: (TpT') kann an Tropomyosin binden und die
beiden anderen Troponin-Komponenten binden
- Troponin I (TpI): hemmt die F-Aktin-Myosin-Interaktion und
bindet andere Troponine
- Troponin C (TpC): Ca 2+ -Ionen bindendes Protein, ähnlich dem
Calmodulin, 4 Ca bindend
Ablauf der Muskelkontraktion
(siehe Vorlesung Physiologie)
Zellmotilität
Im Eukaryoten sind drei Anteile an der Zellbewegung beteiligt:
Aktinfilamente, Microtubuli und Intermediärfilamente
Das Aktin ist nicht das selbe wie das Muskelaktin, denn es
besteht aus einer Doppelhelix. Die Microtubuli sind an der
Ausbildung der Mitosespindel bei der Zellteilung beteiligt. Sie
haben auch eine Bedeutung bei der Bewegung von endo- und
exozytotischen Vesikeln in der Zelle (vergleiche auch die Histologie).
Gifte:
Colchizin: verhindert die Spindelausbildung
Griseovulvin: relativ toxische Antibiotikum
Vinblastin: Zytostatikum
Zur Gruppe der Intermediärfilamente gehören: Keratin, Desmin,
Vimentin, Neurofilamente, Gliafilamente.
Extrazellulär werden nun das N- und das C-terminale Propeptid
abgespalten. Es entsteht die unreife Kollagenfibrille, die in
Salzlösung löslich ist. Durch Oxidation entsteht zunächst eine
säurelösliche Fibrille, die zur unlöslichen Kollagenfibrille wird.
Störungen des Kollagenstoffwechsels
1) Cu 2+ -Mangel
2) Vitamin C-Mangel
3) Lysinhydroxylase-Mangel (Genetische Störung Ehlers-
Danlos-Syndrom Typ VI) Linsenschlottern, Skoliose ausgeprägt,
Überdehnbarkeit der Haut
4) Lysyloxidase-Mangel (x-chromosomal, Ehlers-Danlos-
Syndrom Typ V) schwere Gefäß- und Skelettveränderungen
5) Mutationen in der Primärstruktur: angeborene Hüftdislokalisation,
stark überdehnbare Haut, gedrungener, kurzer
Körperbau
6) Aminozucker-Stoffwechsel gestört
7) Lipidosen (Thay-Sachs, Sandoff)
Elastin = Desmosin = Isodesmosin = Tetraaminotetracarbonsäure
Keratin: in Haaren und Nägeln, Faltblattstruktur mit viel Cystein
Mineralisation
Die Mineralisation beginnt am Lysin bzw. Hydroxylysin im
Knorpel. Die Osteoblasten zeigen erhöhte Stoffwechselaktivität.
Chondroitinsulfat wird abgebaut und gebundenes Ca 2+ freigegeben.
Die Aminogruppe des Lysins wird mit Pyrophosphat verknüpft.
Die Pyrophosphatgruppen bilden Ca 2+ -Komplexe. Es
67

entsteht der Kristallisationskern für die Anlagerung von Apatitkristallen.
Knochenerkrankungen
Kollagendefekte
Marphan-Symdron: Skelettdeformation, Arachnodaktylie,
Linsendislokalisation, geringe Reißfestigkeit der Aorta.
Osteogenesis imperfecta: mangelhafte Mineralisation bei der
Entwicklung und während des Wachstums des Skelettsystems.
Die Knochen sind sehr brüchig
Proteoglykandefekte
Jedes Bindegewebe hat eine spezielle Zusammensetzung der
Mucopolysaccharide, die sich mit dem Alter ändert. Mucopolysaccharide
haben die Aufgabe
- Ca 2+ zu binden,
- Wasser zu binden,
- den Stofftransport zu kontrollieren, den Fremdstofftransport
zu behindern
- stellen eine Permeabilitätsbarriere dar.
4. Niere
Hormonelle Steuerung
ADH: Wasserresorption steigernd
Mineralokortikoide: Na + -Resorption und Wasserresorption
steigernd, K + -Ausscheidung senkend
Adrenalin: Harnproduktion vermindernd, Na + - und Cl - -
Ausscheidung senkend
STH: Wasserresorption steigernd
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System: Na + -Resorption steigernd,
K + -Ausscheidung steigernd
Medikamente der Diurese
1) Durchblutungsfördernde Mittel: Koffein, Theophyllin, Aminophyllin
2) Osmotisch wirksame Mittel: Mannit
3) Organische Quecksilberverbindungen (toxisch) Uragan
4) Benzothiazine, Benesal, Disalunil
5) Aldosteronantagonisten: Spironolacton, Alductone, Verospiron
6) Carboanhydrase-Hemmer: Diuramid (in Augeninnendruck
senkenden Mitteln enthalten)
Nierenfunktionsstörungen
1) Rückresorptionsstörungen
Diabetes innocens: Glucose renale Glucosediabetes
Cystinurie: Cystein, Arginin, Ornithin, Lysin
5. Blut
Funktionen
1) Transport: Gase, Wasser, Elektrolyte, Nährstoffe, Abfallstoffe,
Hormone, Enzyme, Wärme
2) Schutz vor bakterieller und viraler Infektion
3) Blutgerinnung (Schutz vor Blutverlust)
Zusammensetzung
Das Blut setzt sich aus Plasma und Zellen zusammen (Serum ist
die Flüssigkeit, die nach der Blutgerinnung übrig bleibt, also
ohne Fibrinogen). Die Zellen machen 45% der Blutmenge aus
(Hämatokrit: Prozentualer Anteil der abgesetzten Zellen nach
Zentrifugation am Blutvolumen).
Das Plasma enthält 60 bis 80 g Protein/l.
Erythrozyten
Der Stoffwechsel der Erythrozyten ist der Aufgabe des Gastransportes
(Sauerstoff, Kohlendioxid) untergeordnet und dient
nur der Aufrechterhaltung dieser Funktion. Erythrozyten sind
extrem differenziert. Sie haben keinen Zellkern und können
68
17. Biochemie der Organe und Gewebe
Mucopolysaccharid-Speicherkrankheiten
Typ Name Bestandteil
des Urins
Symptome
I Hurler Desmatan- Zwergwuchs, Schwachsinn,
sulfat,Heparansulfat
Wasserspeiergesicht
II Hunter s.o. Zwergwuchs,
Form von Typ I
schwache
III Sanfilippo Heparansul- geringe geistige und körperfatliche
Störungen
IV Morquio- Xeratansul- Zwergwuchs, Skelettdefor-
Brailsford fatmation V Schei; Dermatan- Zwergwuchs, geistige EntPolydystrophischerZwergwuchssulfatwicklung
normal
VI Maro- s.o. Skelettdeformation, Corneateaux-
Lamy
veränderung
Glycinurie: Glycin
Hartnup-Krankheit: Tryptophan
Rowley-Rosenberg-Syndrom: alle Aminosäure
Fanconi-Syndrom: Glucose, Aminosäuren, Phosphat
Vitamin D-resistente Rachitis, ideopathische Osteomalacie,
Milkman-Syndrom: Phosphat
2) Säure-Base-Regulationsstörung
renal-tubuläre Acidose durch gestörte H + -Exkretion
3) gestörte Harnkonzentrierung
Diabetes insipidus: ADH-Mangel, ADH-Rezeptor-Mangel
Hormonwirkung der Niere
1) Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
2) Erythropoetin
3) Erythropenin
4) Renomedulläre Prostaglandine (PGA, PGE, PGF)
5) Antihypertensive, neutrale renomedulläre Lipide
6) Kininogen
7) Bildung von 1,25-Dihyroxycholecalciferol und von 24,25-
Dihyroxycholecalciferol
8) Inaktivierung von Insulin, Glucagon, Aldosteron
9) Bildung von T3 aus T4 in den Mikrosomen
daher keine Transkription und Translation durchführen. Sie
besitzen keine Mitochondrien und keine Ribosomen.
Erythrozyten können ausschließlich anaerob Glucose verstoffwechseln
und haben von daher keinen oxidativen Stoffwechsel.
Das in einem Nebenweg der Glycolyse entstehende 2,3-
Biphosphoglycerat erniedrigt die Affinität des Hämoglobins zum
Sauerstoff. Daher kommt es in der Lunge nicht zu einer 100
%igen Sauerstoffsättigung des Blutes, in der Peripherie wird die
Sauerstoffabgabe jedoch erleichtert.
Das im Pentose-Phosphat-Weg gebildete NADPH ist wichtig für
die Reduktion von Glutathion und anderen SH-Proteinen zum
Schutz der Zellen vor Oxidation.
O2- und CO2-Transport des Erythrozyten
Lunge:
1) O2 + Hb-H HbO2 + H
H + HCO3 - H2CO3 H2O + CO2
2) Hb-COOH HbH + CO2

CO2 wird abgeatmet, HCO3 - gelangt im Austausch gegen
Chlorid aus dem Blut in den Erythrozyten (Hamburger-Shift)
Gewebe:
1) HbO2 Hb-H + O2
-
H2O + CO2 H2CO3 H + HCO3
2) Hb-H + CO2 Hb-COOH
HCO3 - gelangt im Austausch gegen Chlorid aus dem Erythrozyten
ins Blut.
RAPOPORT-LÜBERING-WEG
Regulation
Die Mutase wird durch 2,3-Biphosphoglycerat gehemmt.
Phosphoglycerat dient ihr als Coenzym.
Die Phosphatase wird durch 3-Phosphoglycerat gehemmt, durch
2-Phosphoglycerat aktiviert.
Aufgaben der Glycolyse
1) Bereitstellung von 2,3-Biphosphoglycerat im Erythrozyten
2) ATP-Bereitstellung zur Aufrechterhaltung des Ionenmilieus
(Na + -K + -ATPase, Mg 2+ -ATPase, Ca 2+ -ATPase)
3) NADH-Produktion: NADH entsteht bei der Verstoffwechselung
von Pyruvat zu Lactat. Es dient der Aufrechterhaltung
der Hämoglobinfunktion.
4) NADPH-Bereitstellung durch direkte Oxidation. Glucose-6-
Phosphat Ribulose-5-Phosphat + 2 NADPH. NADPH dient
reduktiven Prozessen im Erythrozyten (Glutathion).
Reduktive Prozesse im Erythrozyten
Ständig wird Hämoglobin zu Methämoglobin oxidiert, das keine
Funktion hat. Daher muß Methämoglobin wieder in Hämoglobin
überführt werden (Physiologisch 2% Met-Hb).
1) Met-Hb Methämoglobin-Reduktase Hb
NADPH NADP +
NADH NAD +
2) Glutathion
Konzentration im Erythrozyten: 2 - 3 mmol
Redoxsystem:
2 Glutathion-SH -> Glutathion-S-S-Glutathion + 2 H +
Glutathion schützt SH-Gruppen haltige Enzyme und Membranproteine.
In Gegenwart von Sauerstoff entstehen immer Peroxide, die den
Zellen schaden. Glutathion dient als H + -Donator für Peroxidasen,
die Peroxide entgiften.
Diese Kenntnisse sind wichtig für die Konservierung von Blut.
Um Blutkonserven möglichst lange brauchbar zu erhalten,
müssen die Bedingungen für die Erythrozyten so günstig wie
möglich sein.
Der Erythrozyt benötigt auch in der Konserve Energie. Wenn er
zu wenig ATP zu Verfügung hat, baut er 2,3-Biphosphat ab.
Dadurch wird die Sauerstoffbindung des Erythrozyten so erhöht,
daß er als Speicher fungiert und dadurch als Blutkonserve
unbrauchbar wird.
Überlebensdauer der Erys in verschiedenen Konservierungslösungen
1) 0,15 M Citratlösung: 20 Tage, da Glucose fehlt
2) 0,15 M Citratlösung mit Glucose: 40 Tage
3) Medium, in dem der pH von 7,4 auf 7,1 gesenkt wurde +
Citrat + Glucose: mehr als 60 Tage Die Spontanhydrolyse des
ATP ist reduziert.
Eine Blutkonserve kann dennoch nur 4 Wochen zur Transfusion
verwendet werden (ein Hinweis auf alte Erythrozyten ist die
Hämolyse im Lösungsmittel).
Durch genetische Defekte können Enzyme des Erythrozyten
geschädigt sein. Dies führt zu hämolytischen Anämien, Methämoglobinämie
und einer verkürzten Lebensdauer der Erythrozyten.
Häm-Synthese und Hämabbau
Die Hämsynthese erfolgt im Erythroblasten und zum Teil im
Reticulozyten, aber nicht im Erythrozyten. Wichtig für die
Synthese ist Glycin (Shemin-Zyklus s.v.).
17. Biochemie der Organe und Gewebe
Das Häm wird an Globin gebunden. Wenn zu wenig Häm synthetisiert
wird, wird eine Proteinkinase aktiv, die den Initiationsfaktor
II der Globinsynthese phosphoryliert, so daß auch kein
überschüssiges Globin synthetisiert wird.
Porphyrien = Störungen der Hb-Synthese
Selten angeboren:
Erythropoetische Porphyrien:
1) Porphyria congenita erythropoetica (Uroporphyrinogen
und Koproporphyrinogen im Urin erhöht)
2) Protoporphyria erythropoetica (Koproporphyrinogen und
Protoporphyrin im Urin erhöht)
Hepatische Porphyrien:
1) Porphyria acuata intermittens
2) Porphyria variegata
Erworbene Porphyrien
- Hexachlorbenzolvergiftung
- Chronische Bleivergiftung
- Porphyria cutanea tardat
Erythrozyten haben eine Lebensdauer von 120 Tagen. Gealterte
Erythrozyten werden in der Milz eliminiert. Prinzipiell ist der
Erythrozytenabbau in allen Geweben möglich (Hämatome).
1) Bei der Trennung des Häms vom Globin wird das Eisen
oxidiert.
2) Oxidative Spaltung an der α-Methinbindung I des HÄM´s: Es
entsteht Kohlenmonoxid. Das Eisen wird freigesetzt.
3) Grünfärbung (Biliverdin)
4) Reduktion zu Bilirubin vorwiegen extrahepatisch. Direktes
Bilirubin entsteht in der Leber, indirektes entsteht extrahepatisch.
Das indirekte Bilirubin ist schlecht wasserlöslich und wird
an Albumin gebunden zur Leber transportiert.
5) In der Leber wird Bilirubin mit Glucuronsäure konjugiert und
gelangt über die Galle in den Darm.
6) In der Gallenblase wird Bilirubin zu Mesobilinogen reduziert.
7) Im Darm wird Mesobilinogen zu Mesobilin und Sterkobilinogen,
das weiter zu Sterkobilin oxidiert wird, oxidiert
und so ausgeschieden.
Das Sterkobilinogen kann aus dem Darm resorbiert werden,
gelangt über den Plexus hämorrhoidalis zur Niere und dort in
den Urin.
Bei Leberschäden kann auch Mesobilinogen im Harn nachgewiesen
werden.
Hyperbilirubinämie
1) Durch hämolytischen Ikterus:
erythrozytäre Formen: beeinträchtigte Membranfunktion, Hämoglobinpathien,
Enzymopathien
extraerythrozytäre Formen: Autoimmunglobuline, Toxine
(Schwarzwasserfieber, Malaria), Hämolysin-Anämie
2) Durch hepatozellulären Ikterus:
premikrosomal: Aufnahme von Bilirubin in die Zelle ist unzureichend,
die Konzentration an indirektem Bilirubin im Blut
hoch (Gilbert-Meulengracht-Syndrom).
mikrosomal: indirektes Bilirubin ist erhöht, weil zur Konjugation
mit Glucuronsäure wichtig Enzyme fehlen.
postmikrosomal: direktes Bilirubin ist erhöht durch Virus-
Hepatitis, Dubin-Johnson-Krankheit, Rotor-Syndrom usw.
3) Abflußstörungen der Galle:
direktes Bilirubin ist erhöht
Bei vollständigem Gallengangsverschluß gelangt keine Galle
mehr in den Darm, so daß auch kein Mesobilinogen mehr rückresorbiert
wird und im Harn kein Mesobilinogen mehr zu finden
ist.
Plasma
Die Plasmaproteine lassen sich mit Elektrophorese in Fraktionen
aufteilen, und der prozentuale Anteil an Gesamteiweiß kann
bestimmt werden.
Albumin 70 - 80 %
α1-Globuline 2 %
α2-Globuline 8 - 10 %
β-Globuline 10 %
γ-Globuline 12 - 15 %
69

Proteine und ihre Funktionen
Protein Funktion
Präalbumin T4-Bindung, Vitamin A Transport
Albumin kolloid-osmotischer Druck, Transport
freier Fettsäuren, Bilirubin, Ionen
saures α1-
Glycoprotein
bei akuter Entzündung erhöht
α1-Antiproteinase Proteinase-Inhibitor
α1-Lipoprotein (HDL) Lipid-Transport
Prothrombin Gerinnungsfaktor V
Transcortin Cortisoltransport
α1-Antichymotrypsin Proteinase-Inhibitor
T4-bindendes Globulin T4-Transport
Glucocorticoid bindendes
Globulin
Vitamin D Transport
Caeruloplasmin FeII - Oxidation im Plasma
α2-Antithrombin III Thrombin-Inhibitor
α2-Haptoglobin Hämoglobin-Bindung
α2-Makroglobulin Proteinase-Inhibitor
Plasminogen Proenzym
β-Lipoprotein (LDL) Lipid-Transport
Hämopexin Hämin-Transport
Transferrin Transport von FeII
C-reaktives Protein Phagozyten anregend
Fibrinogen Blutgerinnung
Immunglobuline spezifischer Körperschutz
Lysozym Auflösung von Bakterien-Zellwänden
Blutgerinnung
Die Blutgerinnung gehört zu den allgemeinen Schutzmechanismen
des Körpers.
1905 fand Morawitz das Grundprinzip der Gerinnung, zu dem
im Laufe der Zeit weitere Aspekte dazu kamen.
Außerdem sind zu finden:
Präkallikrein als Proenzym, hochmolekulargewichtiges Kininogen
als Substrat für Kallikrein, Protein C, Protein S und Thrombomodulin.
Einige Faktoren sind in ihrer Bildung von Vitamin K abhängig,
das zur γ-Carboxylierung nötig ist. Diese sind: Faktor II, VII,
IX, X, Protein C und Protein S.
Die Gerinnung kann durch Vitamin K-Mangel gehemmt werden.
Außerdem spielt Ca 2+ eine wichtige Rolle bei der Gerinnung.
Durch Ca 2+ -bindende Stoffe wird die Gerinnung also auch
gehemmt (Citrat, Oxalat, EDTA usw.).
Das Gerinnungssystem wird in ein extrinsisches und ein intrinsisches
System unterteilt. Das intrinsische System wird durch
Verletzungen der Gefäßwand aktiviert, das extrinsische durch
Gewebsverletzung, bei der Gewebefaktoren ins Blut gelangen.
6. Blutgerinnung
Bedeutung des Thrombins
1) Aktivierung des Fibrinogens zu Fibrin
2) Aktivierung des Faktors XIII
3) Aktivierung der Faktoren V und VIII (und dadurch sich
selbst)
4) Thrombozyten-Aktivierung:
a) Bereitstellung der Phospholipide induzieren (durch
Aggregation der Thrombozyten entsteht ein weißer Pfropf,
und die Membran wird „umgekrempelt“; Flip-flop-
Mechanismus)
b) Bereitstellung von Faktor V und wenig Faktor XIII
c) Aggregation und visköse Metamorphose der Thrombozyten
5) Aktivierung von Protein C und Thrombomodulin
6) Proteolytischer Abbau von Prothrombin, so daß Faktor X
nicht noch mehr Prothrombin aktivieren kann
7) Inaktivierung von Protein S
70
17. Biochemie der Organe und Gewebe
Beide Wege vermischen sich dadurch, daß manche Faktoren sich
gegenseitig aktivieren.
Zunächst wird Thrombin aktiviert, das dann seinerseits Fibrin
aktiviert. Aktivierte Faktoren werden mit „a“ gekennzeichnet.
Die reinen Gerinnungsfaktoren reagieren kaum miteinander. Sie
müssen durch Ca 2+ -Ionen an der Oberfläche von Phospholipiden
gebunden werden, um ihre Funktion zu erfüllen. Die Phospholipide
entstammen dem Membranen der Thrombozyten.
Das Fibrinpolymer ist mechanisch sehr stabil und auch sehr
resistent gegen proteolytische Einflüsse. Auf allen Zelloberflächen
im Plasma ist Fibronektin vorhanden, das an das sekundäre
Fibrin gebunden wird. Es stellt einen Lockfaktor für Fibroblasten
dar, die Fibrin abbauen und Kollagen aufbauen
(außerhalb des Gefäßes). Fehlt Fibronektin, dann ist die Wundheilung
schlecht und verzögert.
Faktoren der Blutgerinnung
Internat
Bez.
Name Eigenschaft
I Fibrinogen Muttersubstanz für Fibrin
II Prothrombin Proenzym, wird zu Thrombin
aktiviert
III Thromboplastin Lipoprotein, das Prothrombin
aktiviert
IV Ca 2+ -Ionen
V Proaccelerin beschleunigt die Aktivierung
von Prothrombin
VII Proconvertin Aktivierung des Prothrombins
VIII antihämophiles Akzelerator-Protein, notwendig
Globulin, ist an für die Aktivierung von Faktor
von-Willebrand-
Faktor gebunden
X
IX Plasmathrom- Proenzym für die Aktivierung
boplastin-
Komponente,
Christmas factor
des Faktors X
X Stuart-Prower- Proenzym, Vorstufe des Pro-
Faktor
thrombin-Aktivators
XI Plasmathromboplastin-
Antezendent
Proenzym, aktiviert Faktor IX
XII Hageman-Faktor Proenzym für die Kontaktaktivierung
XIII fibrinstabilisieren- Proenzym, Glutamyltransferase,
der Faktor Ausbildung von Isopeptidbindungen
im Fibrin
VI Gemisch aus Faktor
V und VII
Das Gerinnungssystem steht im Gleichgewicht mit der Fibrinolyse
und wir durch einige Mechanismen inhibiert.
1) Fibringerinsel nehmen Thrombin aus der Blutbahn auf, so daß
die Gerinnung zum Stoppen kommt.
2) Antithrombin III inaktiviert die Faktoren: IIa, IXa, Xa und XIa
indem Thrombin gebunden wird. Dies ist abhängig von den
Proteoglykanen Heparin und Heparansulfat.
Auch Antithrombin II hat eine ähnliche Wirkung wie Antithrombin
III.
3) Die Endothelzellen sezernieren Thrombomodulin. Durch
dessen Wirkung wird Thrombin so verändert, daß es nicht mehr
Fibrinogen sondern Protein C als Substrat erkennt. In Anwesenheit
von Ca 2+ -Ionen wird Protein C aktiviert. Dieser Vorgang
wird durch Protein S beschleunigt. Protein Ca inaktiviert die
Faktoren Va und VIIIa durch Proteolyse. Dadurch wird die
Bildung von Thrombin stark gebremst.

Thrombozyten
Der Thrombozyt trifft auf die durch Verletzung benetzbar gewordene
Gefäßoberfläche.
An der Verletzung bildet sich ein Thrombozytenpfropf (reversibel).
Freiwerdendes ATP beschleunigt die Aggregation, so daß
der Pfropf wächst.
Die Thrombozyten setzen Serotonin frei, das eine Kontraktion
der Blutgefäßmuskulatur bewirkt. Außerdem setzen sie Thromboxan
A2 frei, das die Vasokonstriktion und die Thrombozytenaggregation
fördert. Wenn gleichzeitig viel Thrombin vorliegt,
bildet sich ein weißer Thrombus (irreversibel).
Funktion der Thrombozyten
1) Freisetzung von Faktor V und VIII
2) Retraktion des Blutkuchens (Zusammenziehen) durch Thrombostenin
3) primäre Blutstillung (reversible Aggregation)
4) Bildung irreversible Thromben
5) Bildung von Thromboxan A2 (Prostaglandin, aus Arachidonsäure
gebildet)
Als Antagonist des Thromboxans wirkt Prostacyklin, das im
Endothel gebildet wird und die sowohl Aggregation und als
auch Vasokonstriktion verhindert.
Rolle des Endothels
1) Heparansulfat schafft eine nicht benetzbare Oberfläche
2) Bildung von Faktor VIII
3) Bildung von Gewebe-Plasminogen-Aktivatoren (tPA = tissue
plasminogen activators)
4) Bildung von Prostacyklinen
5) Bildung des Thrombomodulins
Fibrinolyse = Plasminogen-Plasmin-System
Plasmin dient dem intravasalen Fibrinabbau. Es gibt verschiedene
Möglichkeiten, Plasmin zu aktivieren:
Plasminogen
Der extrinsische Weg läuft direkt im Gerinnsel ab. Während der
Gerinnung und Fibrinbildung wird Plasminogen in das Fibrin
eingebaut, so daß die Plasminogen aktivierenden Stoffe in das
Gerinnsel hineindiffundieren müssen. Im Plasma ist deshalb nur
bei sehr hohen Konzentrationen Plasmin zu finden.
Der exogene Weg läuft über das Protein Streptokinase, das
KEIN Enzym ist. Es bildet mit Plasmin(ogen) einen Komplex,
der aktivierende Eigenschaften auf Plasminogen hat.
Urokinase wird physiologisch mit dem Harn ausgeschieden, ist
für die Fibrinolyse jedoch nicht physiologisch.
Die Inaktivierung von Plasmin erfolgt über verschiedene Faktoren:
Inhibitor wirkt auf
α1-Antitrypsin Trypsin, Plasmin, Kallikrein, Kollagenasen,
Elastase
α2-Antiplasmin Plasmin
α1-Antichymotrypsin Chymotrypsin
Inter-α-Trypsin- Trypsin
Inhibitor
Antithrombin III Thrombin, Xa , Plasmin
C1-Inaktivator C1 des Komplements XIα, XIIα
α1-Makroglobulin Thrombin, Plasmin, Kallikrein, Trypsin,
Chymotrypsin, Kollagenasen,
Elastase, Kathepsine
Störungen in der Hämostase
1) genetisch bedingt: Mangel an Gerinnungsfaktoren
a) Hämophilie A (VIII)
b) Hämophilie B (IX)
c) Parahämophilie (X, XI, XII)
d) Afibrinogenämie (Lebererkrankung)
2) genetisch bedingte Funktionsbeeinträchtigungen der Gerinnungsfaktoren
a) Dysfibrinogenämie
b) Faktor-X-Anomalie
17. Biochemie der Organe und Gewebe
3) Vitamin K-Mangel durch Medikamente, Lipidresorptionsstörungen
usw. keine Carboxylierung von Faktor II, VII,
IX, X, Protein C und Protein S
4) Fibrino(geno)lyse: Interferenz der Fibrinogen-Spaltprodukte
mit Fibrinpolymerisation der Thrombinwirkung und Thrombinbildung
5) Thrombozytopenie
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