Pathobiologie/Pathobiochemie Teil 2 Lektion 8 8.11.10 ... - Alex Eberle
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1<br />
<strong>Pathobiologie</strong>/<strong>Pathobiochemie</strong> <strong>Teil</strong> 2<br />
<strong>Lektion</strong> 8 <strong>8.11.10</strong> Endokrinopathien, Gewichtsregulation,<br />
Fettstoffwechsel-Störungen<br />
<strong>Lektion</strong> 9 15.11.10 Darm- und Leberkrankheiten<br />
<strong>Lektion</strong> 10 22.11.10 Erkrankungen von Skelett und Muskulatur<br />
Rheumatische Erkrankungen<br />
<strong>Lektion</strong> 11 29.11.10 Pathophysiologie des Blutzellsystems<br />
<strong>Lektion</strong> 12 6.12.10 Pathophysiologie der Nieren<br />
Störungen beim Wasser/Salz-Haushalt<br />
<strong>Lektion</strong> 13 13.12.10 Pathophysiologie der Lungen<br />
<strong>Lektion</strong> 14 20.12.10 Erkrankungen von Geschlechtsorganen<br />
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2<br />
Stoff aus dem Lehrbuch zu <strong>Lektion</strong> 8<br />
G. Thews, E. Mutschler, P. Vaupel<br />
Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie<br />
des Menschen (6. Auflage)<br />
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH<br />
Stuttgart, 2007.<br />
Grundlagen aus der Anatomie/Physiologie:<br />
Kapitel 16: Seiten 539-596<br />
Pathophysiologie des Hormonsystems:<br />
Kapitel 16: ebenfalls zu finden auf den Seiten 539-596<br />
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3<br />
Die Geburt der Endokrinologie<br />
EH Starling (oben links) and WM Bayliss (unten rechts), in ihrem Labor am<br />
University College, London. Die Titelseite (oben rechts) der Croonian Lecture,<br />
welche EH Starling am Royal College of Physicians 1905 in London hielt.<br />
2005 − 100-Jahr-Jubiläum<br />
des Begriffs “Hormon”<br />
Im Jahr 1902 wiesen Bayliss und Starling die<br />
Existenz eines chemischen Agens nach, des<br />
(heutigen) Sekretins, das die Pankreassekretion<br />
stimuliert. Im Jahr 1905 schlug<br />
Starling für dieses Wirkprinzip die Einführung<br />
des Begriffs Hormon vor. Dieser Terminus ist<br />
ursprünglich durch W.B. Hardy geprägt<br />
worden und wird vom griechischen ορµαω,<br />
ich errege, hergeleitet, um stimulierende<br />
Wirkprinzipien zu beschreiben. In der<br />
Croonian Lecture, welche Starling im Januar<br />
1905 in London hielt (On the Chemical<br />
Correlations of the Functions of the Body),<br />
beschränkte er den Begriff auf das Sekretin.<br />
Er erkannte jedoch, dass das Hormon eine<br />
neue Gruppe von chemischen Boten<br />
repräsentiert, welche nicht nur für die<br />
Regulation der Sekretion, sondern auch des<br />
Wachstums verantwortlich sind.<br />
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4<br />
ACTH<br />
α-MSH<br />
β-MSH<br />
Entdeckung und Synthese der Peptidhormone<br />
1954: Struktur von ACTH durch P.H. Bell<br />
β-Lipotropin<br />
β-Endorphin<br />
CLIP<br />
γ-MSH<br />
1963/65: Chemische<br />
Synthese von ACTH<br />
Robert Schwyzer<br />
Vasopressin, Oxytocin<br />
Thyrotropin, Somatotropin,<br />
Lutropin, Follitropin,<br />
Prolactin<br />
Diverse Spezies<br />
Isolation,<br />
Sequenzierung<br />
Diverse Spezies<br />
Radiopeptide<br />
Immunoassays<br />
Rezeptorassays<br />
Radopeptide<br />
1953/54: Oxytocin and<br />
Vasopressin: Struktur<br />
und Synthese<br />
Vincent du Vigneaud<br />
1955: Struktur von<br />
Insulin<br />
Frederick Sanger<br />
1950 1980<br />
Strukt. Analoge<br />
SAR Studien<br />
Rezeptorstudien<br />
Strukt. Analoge<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 4
6<br />
* Hormonales Regulationssystem<br />
Feedback<br />
Stimulation<br />
Binding to<br />
Plasma<br />
Proteins<br />
Biosynthesis<br />
Storage<br />
Secretion<br />
Transport<br />
in the Circulation<br />
Permeation<br />
into Tissues<br />
Other Tissues Target Tissue<br />
Non-specific<br />
Binding<br />
Signal Transduction<br />
in the Cell<br />
Physiological<br />
Response<br />
Binding<br />
to Receptors<br />
Activation<br />
Storage<br />
Excretion<br />
Inactivation<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 6
* Hormonales Signalling<br />
7<br />
Autokrines Signalling<br />
Parakrines Signalling<br />
Endokrines Signalling<br />
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8<br />
Signaltransduktionswege<br />
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9<br />
Signaltransduktionswege<br />
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1. Kanal-gekoppelte<br />
(ionotrope) Rezeptoren<br />
Zeitskala<br />
Beispiele<br />
10<br />
R<br />
Hyperpolarisation<br />
or<br />
depolarisation<br />
Cellular<br />
effects<br />
Ions Ions<br />
Change<br />
in<br />
excitability<br />
2. G-Protein-gekoppelte<br />
(metabotrope) Rezeptoren<br />
G<br />
+ or -<br />
+<br />
G<br />
Second messengers<br />
Ca release Protein<br />
phosphorylation<br />
Other<br />
Cellular effects<br />
E<br />
3. Kinase-gekoppelte<br />
Rezeptoren<br />
R/E<br />
R/E<br />
Protein<br />
phosphoryiation<br />
Cellular<br />
effects<br />
4. Nukleäre Rezeptoren (an<br />
Gentranskription gekoppelt)<br />
R<br />
Nucleus<br />
mRNA<br />
synthesis<br />
Protein synthesis<br />
Cellular<br />
effects<br />
Millisekunden Sekunden Minuten Stunden<br />
Nikotinischer<br />
Ach-Rezeptor<br />
Typen der Rezeptor-Effektor-Kupplung<br />
R = Rezeptor; G = G-Protein; E = Enzym<br />
R<br />
Muscarinischer<br />
Ach-Rezeptor<br />
or<br />
-<br />
Insulin-Rezeptor<br />
Oestrogen-<br />
Rezeptor<br />
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11<br />
Ligand-Receptor Interactions: Agonist vs. Antagonist<br />
Ligand-Rezeptor-Interaktionen: Agonist und Antagonist<br />
Ligand<br />
Receptor<br />
Intracellular<br />
Signal<br />
Response<br />
Inverse<br />
Agonist<br />
Competitive<br />
Antagonist<br />
Inhibited state<br />
No signal<br />
Ground state<br />
Binding<br />
Inhibition Activation<br />
No coupling to<br />
intracellular signalling<br />
cascade<br />
Receptor<br />
Receptor binding assays<br />
Crosslinking studies<br />
Crystallization, NMR etc.<br />
Bioactivity<br />
Cell and membrane assays<br />
Coupling to intracellular<br />
signalling<br />
cascade<br />
Agonist<br />
Activated state<br />
Output signal<br />
Prohormone<br />
Processing<br />
Hormone<br />
Feed-back<br />
regulation<br />
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(1) Endokrinopathien / Adipositas Beispiele:<br />
• Störungen des Hypothalamus-Hypo- Beispiele für Mitbeteiligung der HH-Achse:<br />
physen-Systems Morbus Cushing, Gigantismus, Akromegalie Diabetes insipi-<br />
Pubertas praecox, Pubertas tarda, Amenorrhoe dus; PCOS<br />
Infertilität, Hyperthyreose, Hypothyreose<br />
SIADH, Hyperprolaktinämie, Hypopituitarismus<br />
• Störungen der Schilddrüsenfunktion Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmun- Thyroiditis<br />
(und der Nebenschilddrüsen) thyreopathien, Autonomie, Struma, Karzinom<br />
Hyperparathyroidismus<br />
• Störungen der Pankreas-Funktion Diabetes mellitus Typ-1 und Typ-2 Retinopathie<br />
• Erkrankungen der Nebennierenrinde Cushing-Syndrom, Hyperaldosteronismus,<br />
Kongenitale Nebennierenhyperplasie, Neben- Adrenogenitales<br />
niereninsuffizienz Syndrom<br />
• (Dys-)Regulation des Körpergewichts Hypothalamische Regelkreise; Signalling aus Leptin<br />
Fett, Magen; Neuropeptid- / Rezeptordefekte POMC<br />
• Fettstoffwechselstörungen Chylomicron Retention Disease (M. Anderson)<br />
Abeta-/Hypobeta-/Hyperbetalipoproteinämie Hyperchole-<br />
Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie sterinämie<br />
Chylomikronämie, HDL und Arteriosklerose<br />
• Metabolisches Syndrom Disequilibrium von Bluttfetten, Hormonen / visze- (Insulinrale<br />
Fettakkumulation / erhöhter Blutdruck, CVD resistenz)<br />
12<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 12
* Ursachen für Endokrinopathien Fölsch / Abb 26.1<br />
13<br />
Endokrine Störungen äussern sich durch eine verstärkte oder verminderte Hormonwirkung an der Effektorzelle. Ursachen<br />
können Defekte an der endokrin aktiven Zelle, Störungen des Hormontransports und/oder veränderte Hormonwirkungen<br />
an der Effektorzelle sein. Die Abbildung stellt den Weg des Hormons von der endokrinen Zelle bis zu seiner Effektorzelle<br />
schematisch dar. Im oberen <strong>Teil</strong> sind Störungen aufgeführt, die eine Unterfunktion des endokrinen Systems verursachen.<br />
Die im unteren <strong>Teil</strong> angegebenen Veränderungen führen zu einer Überfunktion des Systems.<br />
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* Formen von Endokrinopathien Fölsch / Abb 26.3<br />
Schematische Darstellung der Terminologie endokriner Störungen<br />
Als primär wird eine Störung bezeichnet, wenn sie das Erfolgsorgan des<br />
Regelkreises betrifft. Störungen zentraler Schaltstellen im Regelkreis<br />
werden als sekundär oder tertiär bezeichnet. Beispiel: Eine Unterfunktion<br />
der Nebennierenrinde durch Zerstörung der Nebennierenrinde selbst<br />
(primäre Ebene) führt zu einer primären Nebenniereninsuffizienz,<br />
während bei Defekten in der Hypophyse bzw. im Hypothalamus von einer<br />
sekundären bzw. tertiären Nebenniereninsuffizienz gesprochen wird.<br />
Klinisch unterscheiden sich die verschiedenen Formen nicht wesentlich,<br />
obwohl die Ursache bei verschiedenen Drüsen zu suchen ist.<br />
14<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 14
15<br />
Rep<br />
Funktion der Hypophyse Robbins<br />
Die Bildung der Hormone der Adenohypophyse wird entweder positiv oder negativ reguliert durch<br />
hypothalamische Hormone (Releasing-Faktoren bzw. Release-inhibiting-Faktoren).<br />
Die Hypophyse enthält zahlreiche verschiedene Zelltypen, welche die verschiedenen<br />
(trophischen) Hormone bilden (links). Jedes dieser Hormone zeigt bestimmte Charakteristiken<br />
bei der Immunhistochemie-Färbung; als Beispiel (rechts) so genannte<br />
somatotrophe Zellen, d.h. Zellen, die Wachstumshormon (Growth hormone, GH) bilden.<br />
Hypothalamische Faktoren:<br />
TRH: Thyrotropin-releasing<br />
Factor<br />
PIF: Prolactin-release-inhibiting<br />
Factor<br />
CRH: Corticotrophin-releasing<br />
Factor<br />
GHRH: Growth Hormone-releasing<br />
Factor<br />
GIH: Growth Hormone-releaseinhibiting<br />
Factor<br />
GnRH: Gonadotropin-releasing<br />
Factor<br />
Adenohypophysenhormone:<br />
TSH: Thyrotropin<br />
PRL: Prolaktin<br />
ACTH: Corticotropin<br />
GH: Wachstumshormon (GH,<br />
Somatotropin)<br />
FSH: Follikel-stimulierendes<br />
Hormon<br />
LH: Luteinisierungshormon<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 15
(*) Hypothal.-hypophysäre Störungen Fölsch / Abb 26.4 & Tab 26.1<br />
16<br />
Hypothalamische Hormone gelangen entweder<br />
über das Portalsystem in die (Adeno-)Hypophyse<br />
(wo sie die Bildung von (Adeno-)Hypophysenhormonen<br />
regulieren) oder sie werden neuronal in<br />
die (Neuro-)Hypophyse transportiert, von wo sie<br />
direkt ausgeschüttet werden können.<br />
Die mit Störungen der Ausschüttung hypothalamischer<br />
Hormone und Hypophysenhormonen<br />
zusammenhängenden Endokrinopathien sind in<br />
der Tabelle zusammengestellt.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 16
* Gestörte Vasopressinsekretion Fölsch / Abb 26.7<br />
Physiologie und Pathophysiologie<br />
der Vasopressinsekretion<br />
Sowohl ein Anstieg der Plasmaosmolalität<br />
als auch ein Abfall<br />
des Blutdrucks führen zu einer<br />
verstärkten Vasopressin-(VP)-<br />
Ausschüttung. Diese bewirkt eine<br />
vermehrte Rückresorption von<br />
Wasser aus dem Primärharn des<br />
Sammelrohrs (antidiuretische<br />
Wirkung von VP); in hoher<br />
Konzentration wirkt VP vasokonstriktorisch.<br />
Ein Diabetes<br />
insipidus centralis wird meist<br />
durch hypothalamische Defekte<br />
oder Verletzung des Hypophysenstiels<br />
hervorgerufen; bei<br />
der fehlenden Ansprechbarkeit<br />
der Niere auf VP handelt es sich<br />
um einen nephrogenen Diabetes<br />
insipidus.<br />
17<br />
Diabetes insipidus centralis<br />
Fehlende Vasopressinsekretion:<br />
trotz erhöhter Plasmaosmolalität ist<br />
keine Steigerung der Urinosmolalität<br />
(auf > 200 mosm/kg) möglich.<br />
Nephrogener Diabetes insipidus<br />
Unempfindlichkeit des Sammelrohrepithels<br />
gegenüber Vasopressin<br />
(Rezeptordefekt): beobachtet<br />
wird eine Verdünnungsnatriämie,<br />
Die Urinosmolalität liegt < 300<br />
mosm/kg.<br />
V 1 -Rezeptoren bewirken über eine<br />
Aktivierung des Phosphatidylinositol-Signalweges<br />
eine Kontraktion<br />
der glatten Gefässmuskulatur,<br />
eine Stimulation der<br />
Prostaglandinsynthese und der<br />
hepatischen Glykogenolyse.<br />
V 2 -Rezeptoren vermitteln über<br />
cAMP die renalen, nicht-vaskulären<br />
Effekte des Vasopressins<br />
(Erhöhung der Permeabilität des<br />
Sammelrohrepithels für Wassermoleküle<br />
(Rückresorption)).<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 17
18<br />
(*) Wirkungsweise von Vasopressin (ADH) in der Niere<br />
Rekapitulation<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 18
19<br />
(*) Vasopressin-Rezeptor-Typ-2 (V2-R) Mutanten<br />
Vasopressin-V2-Rezeptor-Mutanten können Diabetes insipidus verursachen<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 19
(*) Hypophysentumoren Robbins<br />
Oben: Ein nicht-sekretierendes Hypophysen-<br />
Adenom; diese sind oft grösser als die Hormon<br />
sekretierenden Adenome. Das Gehirn wird durch<br />
das Adenom stark bedrängt.<br />
Unten: Mikroskopisches Bild eines Hypophysenadenoms;<br />
Verlust der lobulären Struktur.<br />
20<br />
Typen von Hypophysen-<br />
Adenomen:<br />
1. Hormon-sekretierende<br />
Adenome:<br />
• Prolaktinom (30% aller<br />
Hypophysenadenome) *)<br />
• GH-Zell-Adenom<br />
• ACTH-Zell-Adenom<br />
• TSH-Zell-Adenom<br />
• LH/FSH-Zell-Adenom<br />
• Gemischtes Prolaktinom/<br />
GH-Zell-Adenom<br />
2. Nicht-sekretierende<br />
Adenome (siehe Bild)<br />
*) Klinik: erhöhte Prolaktin-Spiegel<br />
im Blut, Amenorrhö, Galaktorrhö,<br />
Libido-Verlust, Unfruchtbarkeit.<br />
Ursache für das ungebremste Wachstum<br />
bestimmter Hypophysenzellen bei einem<br />
Adenom sind häufig Defekte in der intrazellulären<br />
Signalkaskade, z.B. eine fehlende<br />
Down-Regulation des Rezeptors für den entsprechenden<br />
hypothalamischen Stimulationsfaktor,<br />
der damit eine Hyperproliferation der<br />
entsprechenden Zellen und eine exzessive<br />
Hormonproduktion auslöst.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 20
21<br />
Hypophysentumoren<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 21
* Schilddrüsenhormonsynthese Robbins<br />
22<br />
Schilddrüsenhormon-Regelkreis<br />
Die Ausschüttung von TRH (Thyrotropin-releasing hormone) aus<br />
dem Hypothalamus wird positiv durch Stress, Kälte und<br />
zirkadiane Stimuli positiv reguliert, durch Glucocorticoide und T 3<br />
(Rückkoppelung) negativ. TRH stimuliert TSH-(Thyrotropin)produzierende<br />
Zellen im Hypophysenvorderlappen; durch<br />
Rückkoppelung durch T 3 und T 4 wird die TSH-Sekretion<br />
gehemmt. TSH stimuliert in der Schilddrüse die Bildung der<br />
Schilddrüsenhormone T 3 und T 4 . Die Bildung von T 3 und T 4<br />
kann auch durch TSH-Rezeptor-stimulierende Antikörper<br />
ausgelöst werden. Thyreostatika und Jodid hemmen die Bildung<br />
von T 3 /T 4 .<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 22
Rep Schilddrüsenhormonsynthese Robbins; Fölsch<br />
Regulation und Feed-back-Kontrolle der Schilddrüsenhormonsynthese<br />
und Wirkungsweise der Schilddrüsenhormone T 3 & T 4 .<br />
23<br />
Schilddrüsenhormonsynthese im Follikellumen am Bürstensaum der<br />
Schilddrüsenzelle gekoppelt an Thyreoglobulin (Tg); Aufnahme von Tg<br />
durch die Zelle und Freisetzung von T 3 und T 4 .<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 23
Rep Schilddrüsenhormonsynthese van Holde; Mutschler<br />
24<br />
Thyroid Peroxidase<br />
Die Biosynthese der<br />
Schilddrüsenhormone<br />
erfolgt durch Iodeinbau<br />
(mittels Oxidation des<br />
Iodids durch die Schilddrüsen-Peroxidase)<br />
in<br />
Tyrosinreste des Thyreoglobulins,<br />
nachfolgender<br />
Umlagerung und Freisetzung<br />
von T 3 und T 4<br />
durch Proteolyse.<br />
Schilddrüsenhormonsynthese im Follikellumen am Bürstensaum der<br />
Schilddrüsenzelle gekoppelt an Thyreoglobulin (Tg); Aufnahme von Tg<br />
durch die Zelle und Freisetzung von T 3 und T 4 .<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 24
(*) Hyper- und Hypothyreose Fölsch / Tab 26.8-10<br />
25<br />
Laborbefunde bei Schilddrüsenhormonstörungen<br />
Ursachen der Hypothyreose<br />
Bei Hyper- und Hypothyreose<br />
sind die meisten Organe betroffen:<br />
Fötale Entwicklung<br />
Metabolische Effekte<br />
Kardiovaskuläre Effekte<br />
Gastrointestinale Effekte<br />
Effekte auf Bindegewebe und<br />
Knochen<br />
Neuromuskuläre und zentralnervöse<br />
Effekte<br />
Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel<br />
Patientin mit Hyperthyreose (weit<br />
offene Augen mit starrem Blick, wegen<br />
Überaktivität des ZNS).<br />
Ursachen der Hyperthyreose<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 25
* Thyroiditis Robbins<br />
1. Infektiöse Thyroiditis<br />
Akut oder chronisch, verschiedene Infekte, Halsschmerzen, Fieber etc., meist ohne Veränderungen der Schilddrüsenfunktion.<br />
2. Hashimoto-Thyroiditis<br />
Autoimmunkrankheit, mit Reaktionen gegen eine Reihe von<br />
Schilddrüsenzellantigenen. Auswirkung: progessiver Verlust von<br />
Schilddrüsenepithelzellen (Thyreozyten), die durch die Einwirkung<br />
von zytotoxischen CD8 + -T-Zellen, durch Zytokine oder Antikörper<br />
verloren gehen. Infiltrate mononukleärer Zellen und Fibroblasten<br />
ersetzen die Thyreozyten. Klinik: langfristig stellt sich eine<br />
Hypothyreose ein (ggf. zuerst eine transiente Hyperthyreose),<br />
später oft gefolgt von einem Typ-I-Diabetes.<br />
26<br />
3. Subakute Thyroiditis (De Quervain)<br />
Weniger häufig als die Hashimoto-Thyroiditis; Peak im Alter<br />
30-50; wie bei allen Schilddrüsenkrankheiten sind Frauen<br />
auch hier im Verhältnis 3:1 bis 5:1 häufiger davon betroffen.<br />
Pathogenese: viraler Infekt oder postviraler Entzündungsprozess.<br />
Klinik: Auftreten plötzlich oder allmähliche Entwicklung;<br />
Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Fieber, Müdigkeit,<br />
Anorexie, Myalgie. Vorübergehende (2-6 Wochen) Hyperthyreose,<br />
gefolgt von einer Hypothyreose (2-8 Wochen).<br />
Ausheilung in den meisten Fällen.<br />
Hashimoto-Thyroiditis<br />
mit dichtem Lymphozyten-Infiltrat<br />
Subakute Thyroiditis<br />
mit chronischem Infiltrat von<br />
Entzündungszellen<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 26
* Thyroiditis Robbins<br />
27<br />
4. Graves Disease (Morbus Basedow)<br />
Autoimmun-Thyroiditis mit klinischen Zeichen einer Hyperthyreose.<br />
Pathogenese: verschiedene Antikörper können im Serum vorkommen, wie z.B. gegen<br />
• TSH-Rezeptor (Stimulation des TSH-Rezeptors durch die Antikörper: exzessive Bildung von T 3 / T 4 )<br />
• Schilddrüsenperoxisomen<br />
• Thyreoglobulin<br />
Klinik: Diffuse Schilddrüsenhyperplasie, Ophthalmopathie,<br />
Dermatopathie; charakteristische Zeichen einer Hyperthyreose.<br />
Therapie: Thyreostatika, ablative Therapie, Radiotherapie.<br />
Weitere Formen von Thyroiditis.<br />
Diffuse Hyperplasie des Schilddrüsenparenchyms<br />
beim Morbus Basedow<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 27
* Autonomie; Struma Fölsch / Abb 26.14 & Tab 26.11<br />
28<br />
Autonome Schilddrüsenknoten sind benigne<br />
Neoplasien, deren Sekretion nicht der physiologischen<br />
Regulation unterliegt. Die Autonomie<br />
stellt sich in der Technetium-Szintigraphie als<br />
fokale Anreicherung dar, während das normale<br />
Schilddrüsengewebe unterdrückt ist. Man kann<br />
uni- und multifokale Autonomie unterscheiden.<br />
Ursache einer Hyperthyreose bei älteren<br />
Menschen ist meist eine Autonomie, die sich in<br />
einer Knotenstruma entwickelt.<br />
Ätiologie der euthyreoten Struma<br />
Eine Vergrösserung der Schilddrüse wird als Struma (Kropf)<br />
bezeichnet. Die häufigste Ursache für eine Struma ist der Jodmangel,<br />
der eine inadäquate Schilddrüsenhormonsynthese zur Folge hat.<br />
Kompensatorisch wird vermehrt TSH ausgeschüttet. Neben TSH<br />
spielen auch andere Wachstumsfaktoren (z.B. IGF) bei der Genese<br />
der Struma eine Rolle. Es bildet sich eine Hypertrophie der Zellen<br />
und später eine Hyperplasie aus (Schilddrüsenfollikelknospen).<br />
Autonome Areale der<br />
Schilddrüse können<br />
schliesslich zu einer<br />
Hyperthyreose führen.<br />
Nodulär strukturierte<br />
Struma<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 28
Pathogenese von<br />
Schilddrüsenkarzinomen<br />
29<br />
Schilddrüsenkarzinome Fölsch / Tab 26.12<br />
Formen und Häufigkeit der Schilddrüsenkarzinome<br />
Follikuläres Karzinom Medulläres Karzinom<br />
Papilläres Karzinom<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 29
(*) Hyperparathyroidismus Robbins<br />
30<br />
Überfunktion der Nebenschilddrüsen mit vermehrter Bildung von Parathormon<br />
(Hyperparathyroidismus)<br />
• Hyperkalzämie (hohe Kalzium-Spiegel im Blut)<br />
• Osteoporose<br />
• Nierensteine<br />
• Nephrokalzinose<br />
• Gallensteine<br />
• Akute Pankreatitis<br />
Primärer Hyperparathyroidismus<br />
• Adenome (75-80%)<br />
• primäre Hyperplasie (10-15%)<br />
• Nebenschilddrüsenkarzinom (
Rep Insulin Robbins<br />
Hormonproduktion im Pankreas<br />
Insulin-Biosynthese und -Sekretion<br />
31<br />
Insulin-Wirkung<br />
Insulin stimuliert den<br />
tetrameren Insulinrezeptor,<br />
dessen β-<br />
Untereinheit (UE)<br />
dabei autophosphoryliert<br />
wird und − dank<br />
der Kinaseaktivität der<br />
β-UE − verschiedene<br />
intrazelluläre Insulin-<br />
Rezeptor-Substrate<br />
(IRS) phosphoryliert<br />
(aktiviert). Diese<br />
aktivieren ihrerseits<br />
weitere Down-stream-<br />
Signale wie PI-3K,<br />
MAP-Kinasen etc.<br />
Molekularer Mechanismus der Insulin-Wirkung<br />
Insulin aktiviert die Glykogen- und Proteinsynthese<br />
sowie die Lipogenese und inhibiert die Lipolyse.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 31
(*) Diabetes Typ-1 Robbins<br />
32<br />
Pathogenese von Diabetes Typ-1<br />
Stadien bei der Entwicklung eines Diabetes Typ-1<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 32
(*) Diabetes Typ-2 Robbins<br />
33<br />
Stadien der Entwicklung eines Diabetes Typ-2<br />
Zusammenhänge zwischen Fettleibigkeit und Insulin-Resistenz<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 33
* Stufen der Entwicklung eines Diabetes Robbins<br />
34<br />
Stadien der metabolischen Störungen, die<br />
bei Diabetes auftreten und zum diabetischen<br />
Koma führen.<br />
Klinische Manifestationen eines Diabetes<br />
Beispiele:<br />
• Polyphagie<br />
• Diabetische Ketoazidose<br />
• Hyperglykämie<br />
• Vaskuläre Komplikationen<br />
• Diabetische Nephropathie<br />
• Polyurie, Polydypsie<br />
• Visus-Beeinträchtigung<br />
• Diabetische Neuropathie<br />
• Erhöhtes Infektionsrisiko<br />
• Diabetisches Koma<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 34
* Langzeitkomplikationen bei Diabetes Robbins<br />
35<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 35
(*) Charakteristiken von Diabetes Typ-1 und -2 Robbins<br />
36<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 36
(*) Erkrankungen der Nebennierenrinde Fölsch / Abb 26.8<br />
37<br />
Steroidhormonsynthese der Nebennierenrinde. Vorstufe aller Steroidhormone ist das Pregnenolon, die weiteren Schritte sind<br />
innerhalb der Nebennierenrinde und auch innerhalb der einzelnen Zelle kompartimentalisiert. Störungen innerhalb der Synthese<br />
führen einerseits zum Ausfall unterschiedlicher nachgeschalteter Syntheseprodukte, andererseits durch eine vermehrte ACTH-<br />
Stimulation zu einem Überschuss der vorgeschalteten Syntheseprodukte. Die einzelnen Enzyme, die bei einem adrenogenitalen<br />
Syndrom von einem Defekt betroffen sein können, sind in der Abbildung mit Nummern bezeichnet. Der Ausfall eines jeden<br />
Enzyms führt zu charakteristischen Symptomen und Laborveränderungen.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 37
(*) Kongenitale Nebennierenhyperplasie Robbins<br />
38<br />
Normale Steroidogenese der Nebennierenrinde C-21-Hydroxylase-Defizienz beeinträchtigt die Cortisol- und die Aldosteronbildung.<br />
Die fehlende Rückkoppelung zur Hypophyse führt zu<br />
erhöhter ACTH-Produktion, was die Nebennierenhyperplasie erklärt. Es<br />
wird vermehrt Progesteron und 17-Hydroxyprogesteron gebildet, was<br />
bei Mädchen zu Virilisierung führt und bei Knaben zu Pubertas praecox<br />
(adrenogenitales Syndrom).<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 38
(*) Cushing-Syndrom Fölsch / Robbins<br />
Patientin mit Cushing-Syndrom<br />
vor und nach der Behandlung (die<br />
Patientin trägt eine Perücke).<br />
Bilaterale idiopathische Hyperplasie<br />
im Vergleich mit normaler<br />
Nebenniere (oben). Diffuse nodulare<br />
Hyperplasie von Fasciculata-<br />
Zellen eines Cushing Patienten.<br />
39<br />
Eine übermässige Sekretion von Cortisol<br />
führt zum Cushing-Syndrom.<br />
Ursachen<br />
1. ACTH-produzierende Hypophysenadenome<br />
2. Nebennierenadenome und -karzinome<br />
3. Langandauernde Einnahme von Glukokortikoiden<br />
4. Ektopische ACTH- oder CRF-Produktion<br />
Typische Charakteristika eines Patienten mit<br />
Cushing-Syndrom sind das Mondgesicht<br />
und die bauchbetonte Adipositas sowie die<br />
abdominalen Striemen.<br />
Ätiologie des Cushing-Syndroms<br />
Symptome des Cushing-Syndroms<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 39
40<br />
Nebennierenrinden-Insuffizienz<br />
Die Ursache einer primären Unterfunktion der Nebennierenrinde (NNR) liegt in<br />
der Drüse selbst, während eine sekundäre Unterfunktion auf eine ungenügende<br />
Stimulation durch ACTH zurückzuführen ist.<br />
Addison-Krankheit<br />
Thomas Addison hat 1855 als erster eine Krankheit beschrieben, die durch allgemeine<br />
Müdigkeit und Schwäche, Übelkeit, Gewichtsverlust, Hypotonie, Herzrhythmusstörungen,<br />
Verwirrtheit, Bewusstseinsstörungen etc. charakterisiert ist.<br />
Im Weiteren weisen betroffene Patienten oft eine verstärkte Pigmentierung in<br />
der Haut auf, wegen erhöhter POMC-Produktion (Vorläufer für ACTH, MSH).<br />
Pathogenese: verminderte oder fehlende Produktion von Mineralo- und Glukokortikoiden<br />
und Androgenen infolge einer gegen NNR-Zellen gerichteten Autoimmunreaktion<br />
(Mehrzahl der Fälle). Weitere Auslöser können eine Tuberkulose,<br />
eine NNR-Infektion (bei AIDS), ein primärer NNR-Tumor oder Metastasen<br />
sein.<br />
Waterhouse-Friderichsen-Syndrom: massive, lebensbedrohende Veränderungen<br />
der Nebennieren aufgrund eines Befalls druch hochvirulente Bakterien.<br />
Addison-Krankheit Robbins<br />
Autoimmun-Adrenalitis<br />
NNR-Entzündung, welche zur Addison-<br />
Krankheit führt. Es bleibt oft nur ein<br />
Saum von intakten NNR-Zellen unter<br />
Kapselhülle. Massive Einwanderung von<br />
mononukleären Zellen, welche zur<br />
Unterfunktion führt.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 40
41<br />
Die wichtigsten Ursachen des primären Hyperaldosteronismus<br />
Hyperaldosteronismus Robbins<br />
Nebennierenrinden-<br />
Adenom mit Aldosteronproduktion<br />
Nebennieren-Karzinome<br />
Seltene Neoplasmen, die sich in jedem Alter bilden können;<br />
invasiv, metastasierend, mittl. Überlebenszeit ca. 2 Jahre.<br />
Oft Hormonüberproduktion:<br />
Androgene Glukokortikoide Mineralokortikoide<br />
Virilismus div. Manifestationen der NNR-Überfunkt.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 41
42<br />
Hyperaldosteronismus Fölsch / Abb 26.10<br />
Pathophysiologie des primären<br />
Hyperaldosteronismus. Die<br />
häufigste Ursache ist ein<br />
Adenom der Nebennierenrinde.<br />
Das vermehrt ausgeschüttete<br />
Aldosteron bewirkt<br />
am distalen Tubulus und dem<br />
Sammelrohr eine verstärkte<br />
K + - und H + -Ausscheidung, was<br />
die oft ausgeprägte Hypokaliämie<br />
und metabolische<br />
Alkalose erklärt. Die gleichzeitig<br />
bestehende verstärkte<br />
Na + -Rückresorption ist ein<br />
wichtiger ursächlicher Faktor<br />
für die Entwicklung der arteriellen<br />
Hypertonie.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 42
* Adipositas<br />
43<br />
Body Mass Index (BMI)<br />
Gewicht (kg)<br />
Grösse x Grösse (m 2 )<br />
Normal: 19 − 25<br />
Obese (adipös): > 30<br />
Morbidly obese: > 40<br />
Adipositas (Fettleibigkeit, engl.<br />
Obesity): Sie steht in direktem<br />
Zusammenhang mit einer Reihe<br />
von bedeutenden metabolischen<br />
Erkrankungen, wie z.B. Diabetes<br />
Typ-2, Dyslipidämien, kardiovaskuläre<br />
Erkrankungen, Hypertonie<br />
und Krebserkrankungen.<br />
Die Adipositas wird definiert als<br />
Akkumulation von so viel Fettgewebe,<br />
dass darob die Gesundheit<br />
gefährdet wird. Als allgemein<br />
gebräuchliches Mass für die<br />
Einteilung von Übergewicht und<br />
Fettleibigkeit hat sich der sog.<br />
Body Mass Index (BMI) etabliert:<br />
der Quotient des Körpergewichts<br />
dividiert durch das Quadrat der<br />
Körpergrösse ergibt den BMI<br />
einer Person. Der normale BMI<br />
liegt zwischen 19 und 25 kg/m 2 .<br />
Bei einem BMI wischen 25 und<br />
30 kg/m 2 spricht man von Übergewicht,<br />
während ein BMI über<br />
30 kg/m 2 eine Adipositas anzeigt.<br />
Patienten mit einer schweren<br />
Adipositas (BMI >40 kg/m 2 ) werden<br />
als morbid adipös bezeichnet<br />
und weisen meist Komorbiditäten<br />
auf.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 43
(*) (Dys-)Regulation des Körpergewichts Robbins<br />
44<br />
Anabole und katabole Regelkreise werden über hypothalamische Zentren gesteuert<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 44
(*) Regulation des Energiegleichgewichts<br />
45<br />
Wichtigste Mechanismen und Faktoren, welche das Energiegleichgewicht steuern<br />
Lenard NR, Berthoud H-R, Obesity 16<br />
(Suppl 3): S11-S22, 2008<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 45
46<br />
Steuerung Energiegleichgewicht / Nahrungsaufnahme<br />
Schematisches Diagramm mit den wichtigsten Komponenten und Informationsflüssen<br />
zwischen peripheren und zentralen Regulationszentren, welche das<br />
Energiegleichgewicht und die Nahrungsaufnahme steuern.<br />
Lenard NR, Berthoud H-R, Obesity 16<br />
(Suppl 3): S11-S22, 2008<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 46
47<br />
Steuerung Energiegleichgewicht / Nahrungsaufnahme<br />
Lenard NR, Berthoud H-R, Obesity 16<br />
(Suppl 3): S11-S22, 2008<br />
Zusammenhang zwischen dem Sensing der Verfügbarkeit von Nahrungsstoffen im Gastrointestinaltrakt und der Kontrolle der<br />
Nahrungsaufnahme. Wichtige prä- und postabsorptive Signaltransduktionsstellen und Mechanismen für die Erfassung der eingenommenen<br />
Nahrung und ihrer Komponenten. Die entsprechende Information gelangt ins ZNS, und zwar über vagale und andere<br />
afferente neuronale Signale (blau punktierte Linien) sowie − via Blutbahn − über endokrine Signale (rote Linien). Spezifische<br />
Rezeptoren, welche auf vagalen afferenten Neuronen exprimiert werden, sind als Rechtecke dargestellt. Sensor-Mechanismen für<br />
Glukose, Aminosäuren/Proteine, Lipide/Fettsäuren sind als farbige Quadrate dargestellt. CCK: Cholecystokinin; GHS-R: Ghrelin-<br />
Rezeptor; GLP-1: Glucagon-like Peptid-1; IL-1: Interleukin-1; PYY: Peptid YY; TNF-α: Tumor-Nekrose-Faktor-α.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 47
48<br />
(*) (Dys-)Regulation des Körpergewichts<br />
Lenard NR, Berthoud H-R, Obesity 16<br />
(Suppl 3): S11-S22, 2008<br />
Beteiligte Neuropeptide<br />
α-MSH: α-Melanotropin<br />
MC4R: Melanocortin-Rezeptor<br />
Typ-4<br />
MCH: Melanin-konzentrierendes<br />
Hormon<br />
POMC: Proopiomelanocortin<br />
CART: Cocain- & Amphetaminreguliertes<br />
Transkript<br />
AgRP: Agouti-related Protein<br />
CRH: Corticotropin-releasing<br />
Hormon<br />
Dyn: Dynorphin<br />
PYY: Peptid YY<br />
NPY: Neuropeptid Y<br />
NT: Neurotensin<br />
Orex: Orexine<br />
OT: Oxytocin<br />
TRH: Thyrotropin-releasing<br />
Hormon<br />
Hypothalamische Peptid-Regelkreise, welche die Energie-Homöostase und Nahrungsaufnahme kontrollieren. Vereinfachtes Schema<br />
mit den beiden Neuronenpopulationen im Nucleus arcuatus (NPY/AgRP/GABA und POMC/CART), welche einerseits auf Signale der<br />
Verfügbarkeit des Energienachschubs reagieren und andererseits Neuronen innerviert, welche das Zusammenspiel des adaptiven<br />
Verhaltens und von autonomen und endokrinen Prozessen regulieren. GABA: γ-Aminobuttersäure; PVN: Nucleus paraventricularis;<br />
FA: Freie Fettsäuren; AA: Aminosäuren; BAT: Braunes Fettgewebe; WAT: Weisses Fettgewebe.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 48
* Erblicher Leptinmangel Farooqi et al., J Clin Invest, 2002<br />
49<br />
Effects of r-metHuLeptin on weight in a child with congenital leptin deficiency. (a) Weight of the child compared<br />
with normal centiles for boys. The arrow indicates the start of r-metHuLeptin therapy. (b) Clinical photographs of<br />
the child before (height = 107 cm) and 24 months after r-metHuLeptin therapy (height = 124 cm) (reproduced with<br />
the permission of the child’s parents).<br />
(a) (b)<br />
Knabe vor Therapie<br />
24 Monate<br />
nach Leptin-Therapie 8-jährig<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 49
Vereinfachte Darstellung: Leptin und Ghrelin<br />
50<br />
Langzeitregulation<br />
des Appetits<br />
ADIPOZYTEN<br />
Regulation der Energiebilanz<br />
LEPTIN GHRELIN<br />
MAGEN<br />
APPETIT<br />
HYPOTHALAMUS<br />
Kurzzeitregulation<br />
des Appetits<br />
APPETIT<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 50
51<br />
LEPTIN<br />
?<br />
Adipositas bei Agouti-Mäusen<br />
Zusammenhang zwischen Körpergewicht und Haarfarbe: Agouti-Protein, α-MSH und Melanocortin-Rezeptoren<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 51
Agouti; Mutationen im MC4-Rezeptor<br />
Zusammenhang zwischen Agouti-Überschuss<br />
bzw. Ausfall des Melanocortin-Rezeptors Typ-<br />
4 und Übergewicht<br />
52<br />
LEPTIN<br />
ADIPOZYTEN<br />
HYPOTHALAMUS<br />
α-MSH<br />
Energieverbrauch<br />
MC4-R<br />
APPETIT<br />
Nahrungszufuhr<br />
Agouti<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 52
53<br />
Mutationen im MC1/MC4-Rezeptor- bzw. POMC-Gen<br />
• Mutations in POMC cause<br />
adrenal insufficiency, red<br />
hair, obesity<br />
(Krude et al., 1998)<br />
• Haploinsufficiency at the<br />
MC4-R linked to obesity<br />
(2-5% of cases)<br />
(Yeo et al., 1998; Vaisse et al., 1998)<br />
• Common obesity linked<br />
to chromosome 2<br />
(Comuzzie et al., 1997)<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 53
54<br />
Adipositas und Mutationen im MC4-R Gen (1)<br />
Model of homeostatic circuit regulating<br />
energy balance through the<br />
melanocortin 4 receptor (MC4R)<br />
Increased adiposity leads to increased<br />
leptin production in fat tissue. Leptin<br />
stimulates neurons in the arcuate<br />
nucleus of the hypothalamus that<br />
coexpress the anorexigenic hormones<br />
melanocyte-stimulating hormone (α-<br />
MSH, a cleavage product of proopiomelanocortin<br />
[POMC]) and cocaine- and<br />
amphetamine-regulated transcript.<br />
Leptin also inhibits neurons in the<br />
arcuate nucleus that coexpress the<br />
orexigenic hormones agouti-related<br />
protein and neuropeptide Y. The<br />
neurons in the arcuate nucleus project to<br />
other regions of the hypothalamus<br />
(including the paraventricular nucleus<br />
and the lateral hypothalamic area –<br />
parafornical area), where α-MSH binds<br />
to its receptor, MC4R, resulting in an upregulation<br />
of anorexigenic effectors such<br />
as corticotropin-releasing hormone<br />
(CRH) and thyrotropin-releasing<br />
hormone (TRH) and a down-regulation<br />
of orexigenic effectors such as melaninconcentrating<br />
hormone (MCH) and<br />
orexin. Agouti-related protein acts as an<br />
antagonist of MC4R.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 54
55<br />
Adipositas Obesity and und Mutations Mutationen in the im MC4-R MC4-R Gene Gen (4) (2)<br />
Two papers in the New Engand Journal of Medicine<br />
(Mach 20, 2003) suggest that mutations in MC4R are<br />
strong contributors to the development of hyper-phagiainduced<br />
morbid obesity.<br />
Farooqui et al. N Engl J Med 2003; 348: 1085-1095<br />
These authors describe several codominantly inherited<br />
mutations that result in a distinct obesity syndrome.<br />
Growth (A and B) and body composition (C) in subjects with<br />
melanocortin-4 receptor (MC4R) deficiency. Panel A shows<br />
growth charts for two children with MC4R deficiency during<br />
the first year of life, as compared with normal reference values<br />
in the United Kingdom (2nd, 50th, and 98th percentiles). Panel<br />
B shows mean (±SD) standard-deviation scores for height at<br />
different ages in subjects with MC4R deficiency and obese<br />
subjects with a normal MC4R genotype who were matched for<br />
age and body-mass index. Panel C shows a 9-year-old boy<br />
who was homozygous for a mutation in MC4R (left-hand side)<br />
and his 16-year-old brother, who had a normal genotype<br />
(right-hand side).<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 55
56<br />
Adipositas und Mutationen im MC4-R Gen (3)<br />
Branson et al. N Engl J Med 2003;<br />
348: 1096-1103<br />
These authors report a particularly<br />
strong correlation between MC4R<br />
mutations and binge-eating disorder<br />
among patients with severe,<br />
refractory obesity.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 56
* LH / FSH und polyzystisches Ovarialsyndrom<br />
57<br />
Hormonelle Änderungen<br />
während des Ovulationszyklus.<br />
Pfeile: pulsatile<br />
Sekretion von GnRH, mit<br />
Plasma-Werten von LH<br />
(schwarze Linie), FSH<br />
(punktierte Linie) (oben),<br />
Östradiol (graue Linie,<br />
E2), Progesteron (graue<br />
Linie, P) und Inhibin A<br />
(gestrichelte Line) und<br />
Inhibin B (dünne Linie)<br />
(unten).<br />
Aus: J.C. Marshall, C.A.<br />
Eagleson: Neuroendocrine<br />
aspects of polycystic<br />
ovary syndrome.<br />
Endocrinol Metab Clin<br />
North Am 1999; 28: 295-<br />
324<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 57
* LH / FSH und polyzystisches Ovarialsyndrom<br />
58<br />
PCOS (polycystic ovary syndrome)<br />
Multifaktorielles Krankheitsbild mit Amenorrhö oder anovulatorischen<br />
Zyklen und Vergrösserung der Ovarien durch Bildung<br />
multipler subkapsulärer Zysten (polyzystische Ovarien).<br />
Ätiologie unbekannt; Zusammenhänge mit LH-Sekretion,<br />
Insulinresistenz, Übergewicht.<br />
• Erhöhte LH-Sekretion (Pulsamplitude)<br />
• Erhöhte LH-Sekretionsfrequenz (Pulsfreqeuenz)<br />
• FSH normal bis erniedrigt<br />
• Hyperandrogenämie<br />
• Amenorrhö<br />
• Betroffen sind 5-10% der Frauen im gebärfähigen Alter<br />
Erhöhte LH-Sekretion führt zu vermehrter Androgensynthese<br />
(Testosteron, Androstendion) und die erniedrigten FSH-Werte<br />
haben tiefere Östrogenwerte zur Folge.<br />
Behandlung mit Kontrazeptiva, Anti-Testosteron (Flutamide),<br />
GnRH-Agonisten; Gewichtsreduktion.<br />
Erhöhte LH-Sekretion bei PCOS (schraffierter Balken) im Vergleich<br />
zum Normalzustand (weisse Balken).<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 58
(2) Endokrinopathien / Adipositas Beispiele:<br />
• Störungen des Hypothalamus-Hypo- Beispiele für Mitbeteiligung der HH-Achse:<br />
physen-Systems Morbus Cushing, Gigantismus, Akromegalie Diabetes insipi-<br />
Pubertas praecox, Pubertas tarda, Amenorrhoe dus<br />
Infertilität, Hyperthyreose, Hypothyreose<br />
SIADH, Hyperprolaktinämie, Hypopituitarismus<br />
• Störungen der Schilddrüsenfunktion Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmun- Thyroiditis<br />
(und der Nebenschilddrüsen) thyreopathien, Autonomie, Struma, Karzinom Struma<br />
Hyperparathyroidismus<br />
• Störungen der Pankreas-Funktion Diabetes mellitus Typ-1 und Typ-2 Retinopathie<br />
• Erkrankungen der Nebennierenrinde Cushing-Syndrom, Hyperaldosteronismus,<br />
Kongenitale Nebennierenhyperplasie, Neben- Adrenogenitales<br />
niereninsuffizienz Syndrom<br />
• (Dys-)Regulation des Körpergewichts Hypothalamische Regelkreise; Signalling aus Leptin<br />
Fett, Magen; Neuropeptid- / Rezeptordefekte POMC<br />
• Fettstoffwechselstörungen Chylomicron Retention Disease (M. Anderson)<br />
Abeta-/Hypobeta-/Hyperbetalipoproteinämie Hyperchole-<br />
Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie sterinämie<br />
Chylomikronämie, HDL und Arteriosklerose<br />
• Metabolisches Syndrom Disequilibrium von Bluttfetten, Hormonen / visze- (Insulinrale<br />
Fettakkumulation / erhöhter Blutdruck, CVD resistenz)<br />
59<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 59
* Plasmalipoproteine Fölsch / Abb 25.1<br />
Stoffwechselwege der<br />
Plasmalipoproteine<br />
Chylomikronen transportieren<br />
Triglyzeride und Cholesterin<br />
vom Darm zur Leber. Ein <strong>Teil</strong><br />
der Triglyzeride wird im<br />
Plasma hydrolysiert. Die freigesetzten<br />
Fettsäuren versorgen<br />
Muskel und Fettgewebe.<br />
Die übrigen Triglyzeride<br />
werden zusammen mit den<br />
Cholesterinestern in den<br />
Restpartikeln (Remnants) von<br />
der Leber aufgenommen.<br />
Apolipoproteine A-I, B-48,<br />
B-100, C, E<br />
Mikrosomales Triglyzerid-<br />
Transportprotein: MTP<br />
Lipoproteinlipase: LPL<br />
Hepatische Lipase: HL<br />
Very-low-density-Lipoproteine (VLDL) enthalten Triglyzeride und Cholesterin der Leber. Die freigesetzten Fettsäuren versorgen ebenfalls<br />
periphere Gewebe wie Muskel und Fettgewebe. Die VLDL-Remnants werden zu etwa 60% von der Leber aufgenommen oder konvertieren durch<br />
weitere Triglyzeridhydrolyse zu Low-density-Lipoproteinen (LDL). LDL versorgen periphere Gewebe mit Cholesterin, kehren aber zu etwa 70% als<br />
Überschuss zur Leber zurück. High-density-Lipoproteine (HDL) dienen dem Rücktransport von überschüssigem Cholesterin aus peripheren<br />
Geweben und Arterienwänden zur Leber, die es zu Gallensäuren verstoffwechseln oder mit der Galle ausscheiden kann. Das Cholesterin wird in<br />
HDL zunächst von der Lezithin-Cholesterin-Acyl-Transferase (LCAT) verestert. Die Cholesterinester können entweder mittels des<br />
Cholesterinester-Transfer-Proteins (CETP) auf VLDL und LDL übertragen werden und gelangen mit ihnen zur Leber oder sie werden zusammen<br />
mit HDL-Partikeln und zum grösseren <strong>Teil</strong> über den Scavenger-Rezeptor BI selektiv von den HDL durch die Leber aufgenommen.<br />
60<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 60
(*) Plasmalipoproteine<br />
61<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 61
* Cholesterin-Transport Voet & Voet<br />
62<br />
Plasma-Triazylglyzerin- und -Cholesterin-Transport beim Menschen<br />
LDL ist der wichtigste Cholesterin-<br />
Carrier:<br />
• ca. 1500 Cholesterinester-Moleküle<br />
• 800 Phospholipid-Moleküle<br />
• 500 Cholesterin-Moleküle<br />
• ein Apolipoprotein B-100 (513 kDa)<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 62
(*) Lipoprotein(a) − Lp(a)<br />
63<br />
Lipoprotein(a) [Lp(a)] wird im Blut gebildet aus LDL und Apolipoprotein A (Apo A).<br />
Apo A ist ein Glykoprotein und strukturell verwandt mit Plasminogen, und es wirkt somit hemmend<br />
auf die Thrombolyse. Lipoprotein(a) akkumuliert in atherosklerotischen Plaques, hemmt dort die<br />
Bildung von TGF-β (Inhibitor für die Proliferation von glatten Myozyten) und spielt somit eine entscheidende<br />
Rolle bei atherosklerotischen Umbauprozessen. Seine Plasmakonzentration ist streng<br />
genetisch kontrolliert; Diät beeinflusst die Plasmaspiegel nur eingeschränkt.<br />
Krankheiten in Zusammenhang<br />
mit hohen Lp(a)-Plasmawerten:<br />
• Koronare Herzkrankheit<br />
• Cerebrovaskuläre Krankheiten<br />
• Atherosklerose<br />
• Thrombosen<br />
Lp(a) induziert die Rekrutierung von<br />
Entzündungszellen durch Bindung<br />
an Integrin Mac-1 auf Leukozyten.<br />
Lipoprotein(a) − Lp(a)<br />
Plasmawerte:<br />
Desirable: 50 mg/dL<br />
Lipoprotein(a) − Lp(a)<br />
Struktur:<br />
Apo A<br />
kovalent an<br />
Apo B-100<br />
des LDL<br />
gebunden<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 63
64<br />
Einteilung der<br />
primären Hyperlipoproteinämien<br />
Hyperlipoproteinämien Pschyrembel<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 64
65<br />
Störung der Bildung von Lipoproteinen Fölsch / Abb 25.2<br />
Die Chylomicron Retention Disease (Anderson-Krankheit) beruht auf einer gestörten<br />
Sekretion von Chylomikronen durch Enterozyten im Dünndarm. Hypo- und Abetalipoproteinämie<br />
führen zu verminderter Bildung von Chylomikronen, VLDL und LDL.<br />
Störung der Bildung von Chylomikronen<br />
und VLDL<br />
Mittels des MTP verschmelzen präformierte<br />
Lipidtröpfchen mit Apolipoprotein B in Enterozyten<br />
zu Chylomikronen bzw. in Hepatozyten<br />
zu VLDL. Mutationen des MTP<br />
verhindern die Bildung von Chylomikronen<br />
bzw VLDL. Daraus resultiert die rezessiv<br />
vererbte Abetalipoproteinämie (Bassen-<br />
Kornfeld-Syndrom).<br />
Hypocholesterinämie durch Apolipoprotein-B-Mutanten<br />
Die Leber synthetisiert Apolipoprotein B-100<br />
(enthält die Gesamtstruktur): es ist in VLDL<br />
und LDL zu finden. Die Enterozyten produzieren<br />
das verkürzte Apolipoprotein B-48 (mit<br />
48% der Struktur von Apolipoprotein B).<br />
Mutationen von Apolipoprotein B, die die<br />
Expression eines verkürzten Apolipoprotein B<br />
zur Folge haben, können zur familiären<br />
Hypobetalipoproteinämie führen:<br />
1. Apolipoprotein-Länge
66<br />
Chylomikronämie durch erniedrigte Lipoprotein-Lipase-Aktivität<br />
Etwa drei Viertel der Triglyzeride von Chylomikronen<br />
und VLDL werden in den Kapillaren<br />
durch Lipoprotein-Lipase (LPL) hydrolysiert.<br />
Ihre Aktivität hängt von Apolipoprotein-C-II als<br />
Aktivator ab.<br />
Mutationen im Gen der LPL haben eine Prävalenz<br />
von 1:5000 bis 1:10’000. Heterozygot<br />
beeinträchtigen sie die Lipolyse unterschiedlich<br />
stark.<br />
Homozygotie für Mutationen der LPL bzw.<br />
ihres Aktivators (Apolipoptrotein-C-II) führt<br />
obligat zur autosomal-rezessiven familiären<br />
Chylomikronämie. Nach fettreicher Mahlzeit<br />
können Chylomikronen statt ca. 8 Stunden bis<br />
zu 2 Tagen im Plasma zirkulieren. Die<br />
Hypertriglyzeridämie erreicht Werte von<br />
1’000 bis 15’000 mg/dl mit Ausbildung von<br />
Lipaemia retinalis (gelbrote Färbung der<br />
Netzhautgefässe). Die Gesamtcholesterinwerte<br />
sind normal und steigen erst bei<br />
Triglyzeridwerten von >2000 mg/dl merklich an.<br />
Chylomikronämie Fölsch / Abb 25.4<br />
Bei LPL-Mangel entstehen zuweilen an<br />
Hautfalten eruptive Xanthome (gutartige<br />
Geschwulste aus Fibroblasten, Histiozyten und<br />
Lipidtröpfchen). Ferner häufig zu sehen:<br />
Hepatosplenomegalie und Pankreatitis,<br />
begleitet von Bauchschmerz-Attacken. Störungen des intraplasmatischen Katabolismus<br />
triglyzeridreicher Lipoproteine<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 66
67<br />
Schematische Darstellung des endogenen und exogenen Fettabbaus bei<br />
Chylomikronämie<br />
Chylomikronämie Siegenthaler<br />
Eruptive Xanthome bei Chylomikronämie<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 67
68<br />
Überproduktion von Very-low-density-Lipoprotein (VLDL)<br />
Überproduktion von VLDL Fölsch / Abb 25.3<br />
Hyperlipidämie durch Synthese von Apolipoprotein B<br />
Die familiäre kombinierte Hyperlipidämie wird verursacht durch eine<br />
Apolipoprotein-B-100-Überproduktion (bei normler Triglyzeridsynthese);<br />
LDL- und/oder VLDL-Plasmakonzentration ist erhöht. Kombinierte Hyperlipidämie<br />
ist eine der häufigsten Ursachen für Herzinfarkte im mittleren<br />
Alter.<br />
Hypertriglyzeridämie durch erhöhte Synthese<br />
Der sporadischen und familiären Hypertriglyzeridämie liegt eine<br />
Überproduktion der Triglyzeride in der Leber bei normaler Apolipoprotein-B-100-Synthese<br />
zugrunde. Die familiäre Form manifestiert sich<br />
häufig im Jugendalter mit Triglyzeridwerten >1’000 mg/dl, einhergehend<br />
mit Hepatosplenomegalie, eruptiven Xanthomen und wiederkehrenden<br />
abdominellen Schmerzattacken, oft Ausdruck einer Pankreatitis.<br />
Sekundäre Hypertriglyzeridämie durch Überproduktion<br />
Die Produktion von VLDL und ihren Triglyzeriden unterliegt diätetischen<br />
und hormonellen Einflüssen. Die Synthese kann direkt oder indirekt durch<br />
vermehrtes Anfluten von Fettsäuren erhöht werden.<br />
• Insulin hemmt bereits in niedriger Konzentration die VLDL-Synthese und<br />
die Lipolyse im Fettgewebe. Hypertriglyzeridämie ist ein sensitives<br />
Zeichen für Insulinmangel bzw. Insulinresistenz bei ungenügend eingestelltem<br />
Diabetes mellitus.<br />
• Erhöhter Alkoholkonsum ist eine der häufigsten Ursachen für eine<br />
Hypertriglyzeridämie und führt zu individuell sehr unterschiedlich ausgeprägter<br />
Steigerung der VLDL-Synthese und Hemmung der intraplasmatischen<br />
Triglyzeridhydrolyse.<br />
• Östrogene (als Antikonzeptiva oder Hormonsubstitution) steigern die<br />
VLDL-Synthese.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 68
Hepatische Aufnahme von VLDL, LDL Fölsch / Abb 25.5a<br />
Störung der hepatischen Aufnahme triglyzeridreicher Lipoproteine (<strong>Teil</strong> 1)<br />
69<br />
Apolipoprotein-E-Polymorphismen<br />
beeinflussen das Plasmacholesterin. Im Plasma bilden sich aus<br />
Chylomikronen und VLDL durch die Hydrolyse der Triglyzeride die<br />
Restpartikel, Chylomikronen-Remnants (vollständig von der Leber<br />
aufgenommen) bzw. VLDL-Remnants, die nur zu etwa 60% von der<br />
Leber aufgenommen werden, während der Rest in LDL konvertiert<br />
wird. Die Aufnahme durch die Leber wird durch Apolipoprotein E<br />
(ein 34 kDa Glykoprotein) gesteuert, das polymorph ist und in 3<br />
Formen E 2 , E 3 , E 4 und zahlreichen weiteren (z.T. seltenen) Varianten<br />
existiert:<br />
• Apolipoprotein E 2 : unterscheidet sich von E 3 durch zwei Cys, was<br />
bei Homozygotie die Aufnahme von Remnants beeinträchtigt, wegen<br />
defekter Rezeptorbindung ( Remnant-Dyslipidämie); parallel dazu<br />
wird das Plasmacholesterin wegen unkompetitierter Aufnahme<br />
von LDL reduziert (es steht mehr LDL-Rezeptor zur Verfügung).<br />
Details siehe Abb 25.5b.<br />
• Apolipoprotein E 3 : häufigste Variante (“Normaltyp”)<br />
• Apolipoprotein E 4 : unterscheidet sich von E 3 durch ein Cys, was<br />
zu beschleunigter Aufnahme der Remnants durch die Leber führt.<br />
Dabei reagiert die Leber auf die Cholesterinbelastung mit Suppression<br />
des LDL-Rezeptors. Dadurch steigt das LDL-Cholesterin um<br />
10-20 mg/dl und das Arterioskleroserisiko erhöht sich markant.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 69
70<br />
Hepatische Aufnahme von VLDL, LDL Fölsch / Abb 25.5b<br />
Störung der hepatischen Aufnahme triglyzeridreicher Lipoproteine (<strong>Teil</strong> 2)<br />
Hyperlipoproteinämie Typ III durch<br />
exogene Belastung<br />
Homozygotie für Apolipoprotein E 2<br />
und ein weiteres Gen oder ein<br />
exogener Faktor wie Östrogenmangel<br />
in der Postmenopause oder<br />
diätetische Belastung lösen eine<br />
derartige Akkumulation von<br />
Remnants aus, dass sich aus einer<br />
Dysbetalipoproteinämie eine familiäre<br />
Hyperlipoproteinämie Typ III<br />
(Remnant-Hyperlipidämie) entwickelt<br />
(gemäss Fredrickson).<br />
Dabei sind Cholesterin und Triglyzeride<br />
im Plasma gleichermassen<br />
erhöht. Bei Männern manifestiert sich<br />
die Krankheit zwischen dem 20. und<br />
40. Lebensjahr, bei den Frauen i.a.<br />
nach der Menopause. Als Begleiterscheinung<br />
oft Xanthome sowie<br />
erhöhtes Risiko für Arteriosklerose,<br />
koronare Herzkrankheit, arterielle Verschlusskrankheiten.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 70
71<br />
Tuberöse Xanthome bei familiärer<br />
Dysbetalipoproteinämie<br />
Dysbetalipoproteinämie Siegenthaler<br />
Schematische Darstellung des exogenen und endogenen Fettabbaus bei familiärer<br />
Dysbetalipoproteinämie (aufgrund einer Mutation im Apolipoprotein E)<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 71
72<br />
Genetische Fettstoffwechselstörungen entsprechend der<br />
Klassifizierung von Frederickson (s. auch Tabelle Bild 66)<br />
Hypercholesterinämie Siegenthaler<br />
Verschiedene Defekte als Ursache für die familiäre Hypercholesterinämie<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 72
(*) Hypercholesterinämie Fölsch / Abb 25.6a<br />
73<br />
Gestörter Katabolismus der Low-density-Lipoproteine (LDL; <strong>Teil</strong> 1)<br />
Hypercholesterinämie durch defekte LDL-Rezeptoren<br />
Etwa 150 genetische Defekte (Punktmutationen, Insertionen, Deletionen)<br />
des LDL-Rezeptors sind bekannt:<br />
• Null-Allele vermitteln keine Synthese des LDL-Rezeptors<br />
• gestörter Transport des LDL-Rezeptorproteins aus dem endoplasmatischen<br />
Retikulum in den Golgi-Apparat beeinträchtigt die<br />
Glykosylierung<br />
• verminderte Affinität für LDL<br />
• defekte Lateralbewegung des LDL-Rezeptors in der Zellmembran<br />
in die coated pits<br />
• defekte Internalisierung von Rezeptoren und LDL in die Zelle<br />
Die familiäre Hypercholesterinämie mit heterozygotem Defekt<br />
tritt mit einer Häufigkeit von 1:500 auf. Die schwere homozygote<br />
Form ist mit einer Frequenz von 1:1’000’000 selten; hier steht für<br />
die Aufnahme von LDL nur der sog. Scavanger-Pathway offen,<br />
was die Clearance-Kapazität auf nur 15% der Plasma-LDL pro Tag<br />
reduziert. Das Plasma-Cholesterin erreicht etwa 600 mg/dl.<br />
Homozygote entwickeln bereits im Säuglingsalter Arteriosklerose.<br />
Die Hypercholesterinämie beruht auf verminderter Aufnahme<br />
von VLDL-Remnants durch die Leber aufgrund der defekten LDL-<br />
Rezeptoren. Dadurch werden vermehrt VLDL-Remnants in LDL<br />
umgewandelt, die ihrerseits ebenfalls verzögert aufgenommen<br />
werden. - Bis zum 60. Lebensjahr erleiden 85% der heterozygoten<br />
Männer und 50% der Frauen einen Herzinfarkt.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 73
(*) Hypercholesterinämie Fölsch / Abb 25.6b<br />
74<br />
Hypercholesterinämie durch Apolipoprotein-B-Mutanten (s. Abb 25.6a)<br />
Gestörter Katabolismus der Low-density-Lipoproteine<br />
(LDL; <strong>Teil</strong> 2)<br />
Hypercholesterinämie aufgrund Prädisposition<br />
und Ernährung (s. Abb 25.6b)<br />
Die polygene Hypercholesterinämie ist für den<br />
grössten <strong>Teil</strong> der Cholesterinerhöhungen (±80%)<br />
und die hohe Rate arteriosklerotischer Herz-<br />
Kreislauferkrankungen verantwortlich. Die molekularen<br />
Ursachen sind weitgehend unbekannt,<br />
doch dürften bei der Prädisposition verschiedene<br />
Faktoren mitverantwortlich sein: Veränderungen<br />
von regulierenden Enyzmen, Transferfaktoren,<br />
Bindungsproteinen etc.<br />
Bei der durch diätetische Belastung ausgelösten<br />
Hypercholesterinämie ist der Grund in der<br />
vermehrten Aufnahme von gesättigten Fettsäuren<br />
und Cholesterin zu suchen, auf Kosten von einfach<br />
und mehrfach ungesättigten Fettsäuren und<br />
Mangel an Ballaststoffen. So ist in den westlichen<br />
Industrienationen der durchschnittliche Cholesterinwert<br />
auf ca. 220 mg/dl angestiegen, verglichen<br />
mit 160 mg/dl in asiatischen und mediterranen<br />
Gegenden.<br />
Apolipoprotein-B-100-Mutanten beim familiären Apolipoprotein-B-Defekt weisen eine erniedrigte Affinität zum LDL-Rezeptor auf.<br />
Bei heterozygoten Trägern findet sich im Plasma etwa 1/3 LDL mit intaktem und 2/3 mit defektem Apolipoprotein B-100. Die<br />
therapeutischen Effekte von Statinen (HMG-CoA-Reduktasehemmer) ist eingeschränkt.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 74
* LDL und LDL-Rezeptor<br />
75<br />
Low Density Lipoprotein (LDL) Metabolismus<br />
Klassifikation von LDL-Rezeptor-Mutationen<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 75
* LDL und LDL-Rezeptor<br />
76<br />
LDL-Rezeptor und Cholesterinmetabolismus<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 76
(*) Hypercholesterinämie<br />
77<br />
Oben: Xanthelasma = hellgelbe Platten im Bereich der<br />
Augenlider, durch Cholesterinablagerungen in Speicherzellen<br />
bedingt; in jungem Alter praktisch immer Folge einer<br />
Hyperlipoproteinämie des Typ II, in höherem Alter häufig<br />
unabhängig von einer Fettstoffwechselstörung (harmlos;<br />
Laserchirurgie).<br />
Rechts: Xanthom = gelber Knoten in der Haut, durch<br />
lokale Lipideinlagerung in Speicherzellen (z.T. Schaumzellen)<br />
bedingt (keine entzündliche Reaktion). Xanthome<br />
sind ein spezifisches Symptom von Hyperlipoproteinämien;<br />
z.T. spontane Rückbildung mit der Normalisierung<br />
der Serumlipide. (Oben: tuburöses Xanthom; unten:<br />
Sehnenxanthom)<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 77
(*) HDL und Arteriosklerose Fölsch / Abb 25.7<br />
78<br />
In der Regel schützen hohe HDL-Spiegel vor Arteriosklerose, während niedrige HDL-Spiegel das atherogene Potential anderer<br />
Lipoproteine wie LDL erhöhen. Letztlich ist aber nicht die Konzentration, sondern die Funktion der HDL im Cholesterin-Rücktransport<br />
entscheidend. Der häufigste Grund für niedrige HDL-Spiegel ist die inverse Beziehung zur Hypertriglyzeridämie.<br />
Beim Rücktransport der Cholesterinester<br />
zur Leber nehmen<br />
die HDL im Austausch Triglyzeride<br />
und Phospholipide auf<br />
und konvertieren dadurch von<br />
den kleineren, dichteren HDL 3<br />
zu den grösseren und leichteren<br />
HDL 2 . Triglyzeride und<br />
Phospholipide werden durch<br />
hepatische Lipase hydrolysiert,<br />
sodass die HDL regenerieren<br />
und erneut Cholesterin für den<br />
Rücktransport zur Leber aufnehmen<br />
können. Die Leber ist<br />
das einzige Organ, das Cholesterin<br />
als solches oder katabolisiert<br />
zu Gallensäuren mit der<br />
Galle ausscheiden kann.<br />
Hypertriglyzeridämie bedingt<br />
niedriges HDL-Cholesterin, das<br />
durch verstärkten CETP-vermittelten<br />
Austausch von Cholesterinestern<br />
der HDL gegen<br />
Triglyzeride und Phospholipide<br />
der VLDL zustande kommt.<br />
HDL-mediierter Cholesterin-Rücktransport zur Leber<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 78
79<br />
HDL und Arteriosklerose Nat Drug Disc 2008; 7: 143-155<br />
Apolipoprotein A-1 (Apo A1) secreted<br />
by the liver and intestine combines with<br />
phospholipids to form small, discoidal<br />
pre-β-1 high-density lipoproteins (HDL)<br />
that can bind cholesterol (a). Pre-β-1<br />
HDL is converted into small, discoidal α-<br />
4 HDL by the efflux of cellular free<br />
cholesterol (FC) (from macrophages in<br />
the arterial wall, for example) by the<br />
ABCA1 (or ABCG1) transporters (b). This<br />
cholesterol is then esterified by lecithin–<br />
cholesterol acyl transferase (LCAT) (c).<br />
The movement of cholesteryl ester (CE)<br />
to the core of the HDL particle converts<br />
the α-4 HDL into larger α-2 and α-3<br />
HDL. Lipoprotein lipase (LPL) hydrolyses<br />
the triglyceride (TG) carried on TG-rich<br />
lipoproteins (TRL) to provide surface<br />
components (phospholipids, FC and<br />
apolipoproteins) to the HDL particle (d).<br />
TG from TRL is exchanged for CE on HDL<br />
through cholesterol ester transfer<br />
protein (CETP), resulting in the<br />
formation of pre-α and pre-α-1 HDL (e).<br />
The plasma enzymes hepatic lipase (HL),<br />
endothelial lipase (EL) and secretory<br />
phospholipase A2 (sPLA2) hydrolyse and<br />
remove PL from the newly formed HDL,<br />
converting α-1 HDL into α-2 HDL with<br />
recycling of surface APOA1 protein (f).<br />
The liver then takes up CE from HDL, by<br />
scavenger receptor-B1 (SCRB1) (g) and<br />
recycling of the surface components of<br />
HDL. The final step of RCT is the<br />
catabolism of free APOA1 and pre-β-1<br />
HDL by the kidney with excretion in the<br />
urine (h).<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 79
Behandlung von Hypercholesterinämien *)<br />
• HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren: Statine<br />
3-Hydroxy-3-methyl-glutaraldehyd-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitoren<br />
*) Wichtig sind natürlich auch diätetische Massnahmen und körperliche Bewegung<br />
80<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 80
81<br />
Behandlung von Hypercholesterinämien ff<br />
• Anionentauscher Colestipol binden Gallensäuren und unterbrechen den enterohepatischen<br />
Colestyramin Kreislauf, sodass die intrazelluläre Cholesterinkonz. in der Leber<br />
sinkt und vermehrt LDL aus dem Blut aufgenommen wird<br />
• Probucol beeinflusst den LDL-Stoffwechsel aufgrund antioxidativer Eigenschaften<br />
und fördert Abtransport von LDL; senkt LDL und HDL<br />
• Sitosterol Cholesterin-ähnliches Phytosterol<br />
• Nikotinsäurederivate Pyridylmethanol hemmen Triacylglycerollipasen und somit die Lipolyse. In der<br />
Leber werden weniger VLDL/LDL gebildet. Aktivierung der LPL<br />
• Fibrinsäure-Derivate wirken über Clofibrinsäure. Werden<br />
auch eingesetzt zur Behandlung von<br />
Hypertriglyzeridämien. Stimulieren die<br />
LPL-Aktivität, inhibieren Cholesterin-<br />
und Gallensäure-Synthese, steigern die<br />
Sekretion von Cholesterin in die Galle,<br />
induzieren LDL-Rezeptoraktivität<br />
Strukturformel einiger Fibrinsäure-<br />
Derivate<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 81
82<br />
Insulinresistenz Shoelson et al, JCI 116, 2006<br />
Die Ausbildung einer Insulinresistenz steht in Zusammenhang<br />
mit einem Entzündungszustand<br />
Adipositas und übermässige Menge an Nahrungsfetten aktivieren -<br />
neben anderen Input-Signalen - den IKKβ/NF-κB-Signalweg (ΙκB-<br />
Kinase-β/NF-κB) und den JNK-Signalweg (Janus-Kinase) in Adipozyten,<br />
Hepatozyten und Makrophagen. Dabei werden TNF-Rezeptoren,<br />
IL-1-Rezeptoren, Rezeptoren für “advanced glycosylation end<br />
products” (RAGE) und Toll-like-Rezeptoren aktiviert. Die Adipositasinduzierte<br />
Aktivierung von IKKβ führt zu einer Translokation von NF-κB,<br />
was eine erhöhte Expression von Entzündungsmarkern auslöst und die<br />
Grundlage für die Insulinresistenz bildet. Salicylate, TZDs und Statine<br />
hemmen diese Aktivierung.<br />
Mechanismen der Auslösung einer Entzündung im Fettgewebe<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 82
83<br />
Insulinresistenz Shoelson et al, JCI 116, 2006<br />
Mögliche Mechanismen einer durch Adipositas induzierten Entzündung in der Leber<br />
Die gesunde Leber hat ein breites Repertoire von Zellen, welche an inflammatorischen und Immunantworten beteiligt sind, wie<br />
z.B. hepatische Makrophagen (Kupffer-Zellen), B- und T-Zellen, NK- und NKT-Zellen (natürliche Killerzellen), DC-Zellen<br />
(dendritische Zellen), sinusoidale Endothelzellen, hepatische Sternzellen und Hepatozyten. Hepatische Steatose und Adipositas<br />
werden begleitet durch eine Aktivierung von Entzündungssignalen. Proinflammatorische Zytokine und freie Fettsäuren (FFAs),<br />
welche entweder aus der Leber stammen, als Antwort auf eine Steatose, oder aus dem abdominalen (viszeralen) Fett,<br />
aktivieren Kupffer-Zellen. Gleichzeitig wird die Zahl der regulatorischen NKT-Zellen reduziert.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 83
(*) Insulinresistenz Shoelson et al, JCI 116, 2006<br />
84<br />
Zusammenspiel von Entzündungsprozessen im Fettgebe, der Leber und im Muskel sowie in den Gefässen<br />
Zunehmende Adipositas aktiviert Entzündungsprozesse im Fettgewebe und in der Leber, was eine erhöhte Produktion von<br />
Zytokinen und Chemokinen zur Folge hat; Zellen des Immunsystems (Monozyten, Makrophagen) wandern in die<br />
Entzündungsgebiete ein, was zusammen mit allen andern Stimuli zur Insulinresistenz führt. Leber: Zytokine und Lipide aus dem<br />
abdominalen Fettgewebe gelangen über das Portalsystem in die Leber, lösen eine Entzündung aus und tragen mit deren<br />
systemischen Verbreitung zur Insulinresistenz bei. Fettgewebe: Proinflammatorische und proatherogene Mediatoren aus dem<br />
Fettgewebe (und der Leber) führen zu einer systemischen Entzündungsneigung, was eine Insulinresistenz im Skelettmuskel<br />
und/oder eine Atherogenese im Gefässsystem auslösen kann.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 84
(*) Metabolisches Syndrom<br />
85<br />
Bereits 1923 wurde die Kombination von Bluthochdruck, erhöhten Blutzuckerwerten und Gicht zu einem «Syndrom» zusammengefasst.<br />
Die auch als «Syndrom X» oder «deadly quartet» bezeichnete Kombination kardiovaskulärer Risikofaktoren hat unterdessen<br />
mehrmals ihren Namen geändert und ist mit weiteren Stoffwechselabnormitäten ergänzt worden. Gemäss den Richtlinien des<br />
amerikanischen National Cholesterol Education Program von 2001 umfasst der 1998 von der Weltgesundheitsorganisation als<br />
metabolisches Syndrom (metabolic syndrome) bezeichnete Symptomkomplex die bauchbetonte Fettleibigkeit, eine typische<br />
Konstellation der Blutfette, einen erhöhten Blutdruck sowie einen im nüchternen Zustand erhöhten Blutzuckerwert. Erfüllt eine<br />
Person mindestens drei dieser Kriterien, leidet sie an einem metabolischen Syndrom. Weitere Zeichen können eine Mikroalbuminurie,<br />
Veränderungen der Blutgerinnung, vermehrt im Blut zirkulierende Entzündungseiweisse, Leberveränderungen oder erhöhte<br />
Harnsäurewerte sein. Laut neuesten Schätzungen weist rund ein Viertel der westlichen Bevölkerung Zeichen eines metabolischen<br />
Syndroms auf, wobei dessen Häufigkeit mit dem Alter ansteigt.<br />
Insulin-Resistenz, metabolisches Syndrom und Arteriosklerose<br />
hängen mit einem reduzierten Spiegel von<br />
Adiponektin zusammen.<br />
Genetische Faktoren oder Änderungen des Life-Styles<br />
(hohe Nahrungsfette, sitzende Tätigkeit/Lebensweise)<br />
führen zu einer Verminderung der Sekretion von<br />
Adiponektin. Dies ist eine wichtige Voraussetzung für die<br />
Ausbildung von Insulin-Resistenz, Typ-2-Diabetes (T2D)<br />
und dem metabolischen Syndrom. Dabei wird indirekt, aber<br />
durch die Verminderung von Adiponektin auch direkt, die<br />
Arteriosklerose gefördert.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 85
86<br />
Metabolisches Syndrom<br />
Schematische Übersicht der Effekte von Hormonstörungen auf den Metabolismus des Fettgewebes beim metabolischen<br />
Syndrom<br />
Links: Cortisol und Insulin induzieren die Expression von Lipoprotein-Lipase (LPL), worauf mehr Triglyzeride (TG) gebildet und in die<br />
Zellen einströmen können. Mitte: Wachstumshormon (GH) inhibiert LPL und stimuliert die Lipolyse (die TG-Lipase wird aktiviert).<br />
Rechts: Testosteron amplifiziert diesen Effekt und führt zu einer Erhöhung der Zahl der Androgenrezeptoren. FFA: freie Fettsäuren.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 86
(*) Metabolisches Syndrom<br />
87<br />
Gleichgewicht zwischen<br />
Hormonen, welche die viszerale<br />
Fettbildung stimulieren<br />
(Insulin, INS; Cortisol,<br />
CORT), und Hormonen, die<br />
das viszerale Fett abbauen<br />
(Testosteron, T, Wachstumshormon,<br />
GH), unter verschiedenen<br />
(patho-) physiologischen<br />
Bedingungen.<br />
Erhöhte Sekretion<br />
von Cortisol und<br />
Insulin in Kombination<br />
mit niedrigem<br />
Wachstumshormon<br />
(GH) und verminderter<br />
Bildung von<br />
Sexualsteroiden<br />
führt zur Akkumulation<br />
von viszeralem<br />
Fett.<br />
Viszerales Fett enthält kleinere Fettzellen mit mehr Rezeptoren für Cortisol und<br />
Testosteron, während subkutanes Fett grössere Adipozyten enthält.<br />
08/11/10 <strong>Pathobiologie</strong> - HS 2010 - <strong>Lektion</strong> 8 87