Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

KAPITEL VI
Zusammenfassung
Bekanntlich können die lipidhaltigen mischmizellaren Systeme auf Grund ihrer vielfältigen
und vorteilhaften Eigenschaften als Wirkstoffträgersysteme zur Verbesserung der
Wasserlöslichkeit und des Transports lipophiler Arzneistoffe eingesetzt werden. Weniger
bekannt sind jedoch die Faktoren, die zur Verbesserung der Solubilisation stark lipophiler
Arzneistoffe oder ihrer Resorption an den biologischen Membranen und v.a. der
intestinalen Mukosa mit Hilfe dieser Systeme führen können. In der vorliegenden Arbeit
wird daher der Versuch unternommen, die Solubilisation stark lipophiler Modellwirkstoffe
durch die Optimierung lipidhaltiger mischmizellarer Systeme (MMS) der drei Haupttensidgruppen
(je nach elektrischer Ladung der hydrophilen Kopfgruppe, kationische,
anionische oder neutrale Tenside) zu verbessern, den Einfluss der optimierten Systeme
auf den intestinalen Resorptionsprozess dieser Wirkstoffe zu untersuchen, und Einflussfaktoren
von Bedeutung aufzuzeigen. Als stark lipophile Modellwirkstoffe dienen hier das
Testosteron (T) und seine Propionat-, Enanthat und Undecanoatester. Als Lipide
kommen die Sojalecithine P90G (ungesättigt) und P90H (gesättigt) sowie die Stearin-
und Ölsaure (OS) zum Einsatz.
Die optimalen mizellaren Lipidsolubilisationen erreicht man durch die Verwendung der
ungesättigten Lipide (P90G und OS) unabhängig vom verwendeten Tensid. Die
ungesättigten Lipide begünstigen möglicherweise die Einbettung der Steroide in die
Aggregate durch Wechselwirkungen ihrer Doppelbindungen mit den polaren Funktionen
der Steroide, Lockerung der Packung und Erhöhung der Lipophilie innerhalb der
Mizellen. Die besten Solubilisationen der untersuchten Steroidreihe erzielt man in den
Systemen des kationischen Tensids HTAB (unter den untersuchten Tensidsystemen).
Bei der Herstellung der ternären MMS der Tenside HTAB und Br35 haben die
solubilisierten Lipide (P90G und OS) jeweils keinen deutlichen Einfluss auf ihre gegenseitige
Solubilisation. Hingegen beim Tensid NaGDC führt die Einlagerung des einen
Lipids in die Mizellen zu einer deutlichen Verringerung der Solubilisationskapazität des
Systems für das andere Lipid. Für die Verbesserung der Solubilisation der untersuchten
Steroide sind die binären MMS besser geeignet als die ternären. Unter den untersuchten
lipidhaltigen MMS ergeben sich die optimalen Solubilisationen der Modellwirkstoffe in
der optimierten mizellaren Mischung des Tensids NaGDC mit P90G sowie in den
optimierten mizellaren Mischungen der Tenside Br35 und HTAB jeweils mit OS.
Eine deutliche Zunahme der Aggregatgröße ergibt sich erst nach Lipidzugabe zu den
verschiedenen Systemen. Diese Größenänderung steht in Zusammenhang mit
Änderungen in der mizellaren Struktur aller Systeme. Bei NaGDC entstehen die
bekannten großen L-GS-Mischmizellen (umstrittene Modellvorstellungen für den
mizellaren Bau in der Literatur). Bei Br35 kommt es zur Vergrößerung der Aggregate
durch die Einlagerung der OS-Moleküle in den lipophilen Aggregatkern, bei HTAB durch
die Entstehung großer stäbchenförmiger Mischmizellen. Die Änderung der mizellaren
Größe bleibt bei den binären NaGDC- und Br35-Systemen im allgemeinen unabhängig
von der Molekülgröße des eingeschlossenen Steroids. Aufgrund ihrer strukturellen
Eigenschaften unterstützen die eingebetteten Steroide innerhalb der binären HTAB-MMS
die o.g. stäbchenförmige mischmizellare Bildung durch ihren Einfluss auf den Packungsparameter
(PP). Bei diesen Systemen weist die mizellare Größe deshalb eine Abhängigkeit
vom eingebetteten Steroid auf. Durch die Einbettung der Lecithinmoleküle in das
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