Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel V Resorptionsuntersuchungen
teronesters in der Darmmukosa entweder verstoffwechselt oder intakt lymphatisch
transportiert wird, wie in II.5 und II.6 aufgeführt wurde. Der lymphatisch transportierte
Anteil wird v.a. in den Fettgeweben gespeichert und allmählich in die Blutbahn –
höchstwahrscheinlich in einer hydrolisierten Form – freigesetzt. Eine Langzeitbeobachtung
des Plasmaspiegels des freigesetzten T war aber leider nicht möglich, da die
Aufrechterhaltung der Lebensfunktionen des Versuchstieres über Tage nach der Durchführung
der intraduodenalen Perfusion nicht möglich ist. Es wird deshalb für die
Bestimmung der transportierten Wirkstoffmenge bei derartigen Untersuchungen
empfohlen, Messungen des Wirkstoffes und seiner Metabolite in der afferenten intestinalen
Lymphsekretion vorzunehmen, die durch eine Kanülierung des mesenterialen
Lymphgangs oder des Brustlymphgangs gewonnen wird.
V.2 Zusammenfassung der Resorptionsuntersuchungen
Die im ersten Teil der Arbeit optimierten und charakterisierten mischmizellaren Systeme
für die Verbesserung der Solubilisation lipophiler wasserunlöslicher Steroide wurden in
diesem Teil auf ihren Einfluss auf die Resorption der eingebetteten Wirkstoffe geprüft.
Dadurch wurde die Vermutung überprüft, ob die Verbesserung der wässrigen Solubilisation
dieser Stoffe und ihr Einschluss in mischmizellaren Trägersystemen auch zur
Verbesserung ihres Transports durch die Darmmukosa führen kann.
Aus diesen Untersuchungen und mit Hilfe der im ersten Teil der Arbeit ( KAPITEL IV)
gewonnen Informationen über den möglichen molekularen Aufbau der verwendeten
mischmizellaren Systeme ließen sich Schlussfolgerungen über die Faktoren ziehen, die
Einflüsse auf den Transport ausüben können. Gemeinsamkeit all dieser Faktoren ist,
dass sie vom mizellaren Bau des verwendeten Systems sowie der Lipophilie und den
molekularen Eigenschaften des eingebetteten Wirkstoffes abhängen, und dass ihre
Wirkungen durch Änderungen in den Verteilungskoeffizienten Membran/Mizellen (K)
und/oder der Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffes in der Membran (D M) zum Ausdruck
kommen. Eine auf dem zweiten Fick’schen Diffusionsgesetz basierende nichtlineare
Funktion wurde hier abgeleitet, welche die Resorption stark lipophiler Wirkstoffe in
mizellaren Systemen beim Permeationsmodell nach Fürst-Neubert in Abhängigkeit von
Zeit beschreiben kann. Die abgeleitete Funktion zeigte eine sehr gute Anpassung an die
erhaltenen Messdaten und eignet sich mithilfe des o.g. Permeationsmodells für die
Untersuchung möglicher Änderungen in K und D M in Abhängigkeit vom verwendeten
mizellaren System und den Eigenschaften des eingebetteten stark lipophilen Wirkstoffes.
Einen der wichtigsten o.g. Faktoren stellt die Differenz zwischen den jeweiligen
Wirkstoffaffinitäten zur Membran und zur mizellaren Phase dar, die besonders durch K
zum Ausdruck kommt. Die Affinität soll nicht nur quantitativ im Sinne der Solubilisierungskapazität
für den Wirkstoff aufgefasst werden, sondern auch qualitativ im Sinne
der Stärke der molekularen Bindungen zwischen der betrachteten Phase und dem
Wirkstoff. Zu den hier diskutierten Faktoren, die besonders D M beeinflussen können,
zählen Polarität bzw. Hydratation und Dicke der mizellaren Umhüllung, die effektive
elektrische Oberflächenladung der Mizellen und der Widerstand der Grenzschichtbarriere.
Die Untersuchungen zeigten eine Verringerung des Transports des T infolge der
Verwendung mizellarer Systeme im Vergleich zu einer einfachen Pufferlösung des T,
wobei dieser Effekt bei der Verwendung binärer mischmizellarer Systeme weiter steigt.
Auch bei den stark lipophilen Testosteronestern verringert sich die Resorption in den
binären mischmizellaren Systemen gegenüber den einfachen lipidfreien Systemen.
Dieser Effekt hängt in erster Linie mit der Erhöhung der Affinität des Wirkstoffes zur
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