Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel V Resorptionsuntersuchungen
sich deshalb die Gesamtaffinität des Moleküls zu den Mizellen, v.a. bei den kurzkettigen
Estern, um wieder mit Erhöhung der Esterkettenlänge aufgrund wachsender hydrophober
Wechselwirkungen mit dem Mizellinneren zu steigen, wie es bei TE der Fall ist.
Der Einfluss der Lipophilie des in den MMS eingebetteten Steroids auf seinen Transport
hängt also in erster Linie von der resultierten Differenz zwischen seiner Affinitäten zu den
Mizellen und zur Membran ab. Ob die Zunahme der Lipophilie zur Zunahme oder
Abnahme der Wirkstoffaffinität zu der mizellaren Phase führt, bleibt eine Frage der
molekularen Eigenschaften des Wirkstoffes und des verwendeten mizellaren Systems.
Eine erhöhte Wirkstofflipophilie bedingt darüber hinaus nicht immer eine bessere
Permeabilität durch die Epithelmembran, was ebenso von den molekularen Eigenschaften
des Wirkstoffes abhängt. Wils et al. [5] beispielsweise berichteten von der
Abnahme der Permeabilität ihrer untersuchten radioaktivmarkierten Substanzen durch
die Epithelmembran der Caco-2-Monolayer unter guten Durchmischungsbedingungen
mit Zunahme ihrer Lipophilie im Bereich 2,8-5,2 (ausgedrückt in log D). Daraus
schließen sie, dass die hohe Lipophilie eines Wirkstoffes (log D> ca. 3) seinen intestinalen
Transport durch die Epithelzellen verringert, und dass die Hauptbarriere für den
Transport solcher stark lipophilen Wirkstoffe das intestinale Epithel ist. Im Zusammenhang
mit der in diesem Abschnitt eingeleiteten Diskussion kann man hier bei den von
Wils et al. untersuchten Verbindungen vermutlich von einem Beispiel einer verminderten
Aufnahme oder Diffusion in der Epithelmembran trotz einer hohen Wirkstofflipophilie
sprechen. Dieser Teil der Arbeit bietet andererseits Beispiele an, wo die Erhöhung der
Lipophilie in Abhängigkeit vom verwendeten mizellaren System den Transport
verbessern oder auch verschlechtern kann. Weiterhin zeigte dieser Abschnitt anhand des
Beispiels mit T/HO und TP/HO, dass eine verbesserte Affinität im Sinne der
Solubilisationskapazität eines mizellaren Systems für einen Wirkstoff nicht unbedingt
eine bessere Affinität im Sinne der Stärke der Wirkstoffbindungen mit dem mizellaren
Gerüst bedeuten muss.
V.1.3 Resorptionsuntersuchungen am Kaninchen-Modell
Diese Untersuchungen wurden mit dem Ziel vorgenommen, die bei V.1.1 und V.1.2
gezogenen Schlussfolgerungen unter In-situ-Bedingungen zu überprüfen, die sich den
physiologischen Bedingungen in-vivo sehr annähern. Die Versuchsanordnung wurde
von Fritzsch [235] ausführlich beschrieben, weshalb hier im experimentellen Teil darauf
nicht weiter eingegangen wurde. Die Aufarbeitung der Proben und die Analytik erfolgten
nach den Methoden A2 und HPLC-2 ( III.5.3) mit der Annahme, dass diese auf Proben
aus Kaninchenplasma übertragbar sind. Für die i.v. Bolusinjektion der Kontrolldosis
wurde ein liposomales System entwickelt ( III.3), da liposomale Trägersysteme allgemein
i.v. verträglicher als mizellare Systeme sind und ausreichende Mengen an lipophilen
Wirkstoffen enthalten können. Bei der ersten Untersuchungsreihe handelte es sich um
die Systeme TE/GP, TE/BO und TE/HO.
Messungen der Konzentrationen vom Wirkstoff im Plasma nach der i.v. Verabreichung
der liposomalen Kontrolllösung und den intestinalen Perfusionsuntersuchungen ergaben
während des Versuchsverlaufes nur Spuren von TE und T, die im Bereich der NG der
analytischen Methode ( III.5.3.2) lagen. Die Verfolgung der Konzentrationsänderung im
Plasma war aus diesem Grund nicht möglich. Dies führte zur Annahme, dass der stark
lipophile Wirkstoff schnell nach der i.v. Injektion von den Fettgeweben aufgenommen
wird oder die Liposomen werden von den endothelialen Leberzellen aufgenommen und
dadurch aus dem Blutkreislauf schnell entfernt. Bezüglich der Perfusionsuntersuchungen
wird angenommen, dass der Anteil des resorbierten stark lipophilen Testos-
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