Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel V Resorptionsuntersuchungen
beim Kontakt mit den Membranen und damit die Reduzierung seines Transports
bedeutet. Zur Erhöhung des Anteils frei verfügbarer Wirkstoffmoleküle in der Lösung,
v.a. in der unmittelbaren Nähe der Zellmembran (siehe II.7), ist die Herabsetzung des
Verteilungskoeffizienten (Mizellen/Lösung) erforderlich. Dies kann bei hydrophilen
Substanzen durch den Zusatz eines sog. Zweitsolubilisats (z.B. Lipide) erfolgen [182-
184]. Extrem lipophile Arzneistoffe lassen sich jedoch nur in der mizellaren Phase
solubilisieren und damit zur Epithelmembran der Darmmukosa transportieren, wobei
ihre Solubilisation bzw. ihre Affinität zur mizellaren Phase durch den Lipidzusatz zumeist
auch verbessert wird, weshalb die o.g. Methode des Zweitsolubilisats hier nicht angewandt
werden kann. Da aber die Zugabe der OS zum HTAB-System zur Reduzierung der
Solubilisation des T führt (Abb. 26), welches in seiner freien Form eine gewisse Löslichkeit
im Wasser besitzt, wurde erwartet, dass seine Resorption bei der Verwendung des
HO-Systems gegenüber dem einfachen H-System wieder zunimmt. Dies war aber hier
nicht der Fall, was einen deutlichen Hinweis auf die Mitwirkung anderer wichtiger
Faktoren neben der Solubilisation/Affinität bei diesem Transportprozess darstellt.
Schon die vorherigen Untersuchungen mittels des Permeationsmodells nach Fürst-
Neubert ( V.1.1) ergaben einen Hinweis darauf, dass die Diffusion der eingebetteten Wirkstoffmoleküle
durch einen Hinderungseffekt der äußeren Mizellschicht und der Grenzschichtbarriere
beeinflusst werden kann. Die Z-Wert-Messungen ( IV.4) demonstrierten
diesbezüglich, dass die eingebetteten Steroidmoleküle im HO-System im Vergleich zum
einfachen H-System deutlich tiefer in die Mizellen eindringen, was hier eine dickere
Umhüllung für diese Moleküle in den Mizellen und verstärkte hydrophobe Bindungen mit
dem Mizellinneren bedeuten kann. Aus Untersuchungen mithilfe der MAKE kamen
weiterhin Hinweise auf eine deutliche Zunahme der positiven Oberflächenladung der
Mizellen analog der Zunahme ihrer Größe ( IV.3). Dadurch lässt sich vermuten, dass die
elektrostatische Abstoßungskraft zwischen diesen Mizellen und der positiv geladenen
Oberfläche der Zellmembran ( II.5) oder der Grenzschichtbarriere ( II.4) auch deutlich
ansteigt und den Transport demzufolge verhindert. Die Grenzschichtbarriere kann sich
eventuell auf allen lipophilen Oberflächen in der Mukosa und v.a. auf der Mukusoberfläche
bilden. Wie weit auch die Erhöhung der Mizellgröße des HO-Systems gegenüber
dem einfachen H-System (Abb. 31) einen Einfluss auf die Diffusion der Mizellen
durch die MuS ausüben kann (räumliche Verhinderung beim Durchgang in die MuS), ist
anhand der hier verfügbaren Daten unmöglich zu beurteilen.
Die Abnahme der Resorption des T aus dem System BO im Vergleich zum System B
(Abb. 39) kann ebenfalls mit einer erhöhten mizellaren Solubilisation (Abb. 26) erklärt
werden. Aus den Z-Wert-Untersuchungen ( IV.4) geht zudem eine Zunahme des Hydratationsgrades
bzw. der Polarität sowie eventuell auch der Dicke der hydratisierten Polyoxyethylenschicht
der Mischmizellen des Systems BO gegenüber den einfachen lipidfreien
Br35-Mizellen hervor. Höchstwahrscheinlich trägt auch dies durch eine Verringerung der
Diffusion an der Membran zur Reduzierung der Resorption bei, wie vorher diskutiert
wurde ( V.1.1).
Z-Wert-Messungen lieferten einen Beweis für eine deutlich erhöhte Polarität um die
konjugierten Ketofunktionen der untersuchten Steroide beim System GP, was mit einer
Erhöhung der Hydratation in der äußeren mizellaren Schicht bei diesen Systemen ( IV.4)
gegenüber den entsprechenden G-Systemen erklärt wurde. Auch die Solubilisation des T
nimmt beim System GP deutlich zu (Abb. 26). Außerdem führt die Vergrößerung bzw.
erhöhte Aggregationszahl der GP-Mizellen zu keiner effektiven Zunahme der negativen
Oberflächenladung der Mizellen ( IV.3), und somit ist keine Zunahme der Resorption auf
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