Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel V Resorptionsuntersuchungen
Obwohl nach der Lipidzugabe zu den mizellaren Systemen das NaGDC-System eine
deutlich höhere Solubilisationskapazität für TP als das Br35-Systems aufwies (Abb. 26),
wurde mit dem System GP einen besseren Wirkstofftransport als mit BO erreicht (Abb.
37). Dies führte zur Differenzierung zwischen einer quantitativen Affinität eines mizellaren
Tensidsystems für einen gegebenen Wirkstoff im Sinne von der Solubilisierungskapazität
und einer qualitativen im Sinne von der Stärke der wirkstoffbindenden Wechselwirkungen,
wie die Diskussion später anhand des Beispieles mit den HTAB-Systemen in
V.1.2.2 auch zeigen wird.
Beim System GP führte die Verwendung lipophileren Testosteronesters zur Verbesserung
der Resorption. Möglicherweise kommt dies aufgrund einer entsprechend erhöhten
Affinität zur Membran zustande. Diese Schlussfolgerung kann anhand der erhaltenen K-
und D M-Werte für dieses System (Abb. 38) bekräftigt werden. Bei GP blieb der D M-Wert
trotz der Verwendung eines lipophileren Esters konstant, während der K-Wert dadurch
sehr deutlich zunahm, was eine Verschiebung der Wirkstoffverteilung zugunsten der
Membran bedeutet.
Bei dem System BO hingegen bewirkte die Erhöhung der Lipophilie eine Verringerung
der Resorption, möglicherweise, weil die Affinität zur mizellaren Phase höher wird.
Anscheinend bieten die BO-Mizellen innerhalb ihrer Struktur eine lipophilere Umgebung
oder stärkere intermolekulare Wechselwirkungen mit dem Wirkstoff als die Membran
oder die NaGDC-Systeme an. Dies wird durch die erhaltenen K-Werte der Systeme
TP/BO und TE/BO gestützt (beide waren unterhalb 0,5) (Abb. 38). Bei der Verwendung
von lipophileren Estern ändert sich der K-Wert nur geringfügig, während sich unerwartet
der D M deutlich verringert. Neben der erwarteten Zunahme der Affinität zum lipophilen
Mizellinneren bei Zunahme der Lipophilie des eingebetteten Wirkstoffes ist hier auch mit
einem zunehmend erschwerten Übergang der Wirkstoffmoleküle vom Mitzellinneren zur
Membran zu rechnen, da diese bei ihrer Diffusion einen entsprechend erhöhten Widerstand
der polaren, hoch hydratisierten, äußeren mizellaren Schale (siehe Abb. 36 und
IV.2.2) und der Grenzschichtbarriere überwinden müssen. Dies kann hier eine entscheidende
Rolle beim Transport spielen und möglicherweise der unerwarteten Herabsetzung
des erhaltenen D M-Wertes zugrunde liegen.
V.1.2 Resorptionsuntersuchungen mit Hilfe der Ussing-Kammer
Die Untersuchung der Wechselwirkung der mischmizellaren Träger mit den natürlichen
Barrieren der Darmmukosa und des dadurch bedingten Transports der eingebetteten
Wirkstoffe erfordert die Verwendung von nativen Dünndarmsegmenten. Dies erfolgte
mittels der Ussing-Kammer-Technik, die trotz gewisser Einschränkungen (siehe III.9)
hinsichtlich des hier angestrebten Versuchszwecks eine zufriedenstellende Nachbildung
des physiologischen intestinalen Transportprozesses ermöglichte.
V.1.2.1 Einfluss des eingesetzten mizellaren Systems auf den
Transport des Testosterons durch Mäuse-Dünndarm-Abschnitte
Für diese Untersuchungsreihe wurde T als Modellstoff verwendet. Zum einen demonstrierte
dieses bekanntlich anhand unterschiedlicher Untersuchungen (siehe II.5 und II.6)
gute Permeationseigenschaften durch die Epithelmembranen und weist trotz seiner
Lipophilie eine gewisse Wasserlöslichkeit ( IV.1) auf. Dies ermöglichte es, den Transport
durch Vermessen von Proben aus dem AK zu untersuchen und das transportierte T bei
der Verwendung verschiedener mizellarer Lösungen mit seinem Transport in einer
tensidfreien Lösung (Kontrolllösung, Ktrl.) zu vergleichen. Zum anderen ermöglicht die
Verfügbarkeit von radioaktivmarkiertem T durch die hohe Empfindlichkeit der Flüssig-
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