Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

KAPITEL I
Einleitung und Zielstellung
Dank der großen Fortschritte der Genomik, der kombinatorischen Chemie und der
pharmakologischen high-throughput-screening-Methoden liefert die pharmazeutische
Entwicklung zahlreiche Verbindungen als potentielle Wirkstoffe. Diese sind allerdings
meist große, stark lipophile Moleküle, die letzten Endes häufig aufgrund ihrer
ungeeigneten physikochemischen Eigenschaften für die Resorption durch die Biomembranen
und für die galenische Formulierung vor Erreichen der Marktreife scheitern.
Bekanntlich hängt die Effektivität vieler Wirkstoffe von ihrer Wasserlöslichkeit ab. Wasser
bleibt das Lösungsmittel der Wahl bei der galenischen Entwicklung nicht nur aufgrund
der hohen Toxizität der meisten organischen Lösungsmittel, sondern auch, weil Wasser
das native Medium für die biochemischen Vorgänge in den Organismen ist. Nach dem
Arzneibuch z.B. muss Wasser als grundsäzliches Lösungsmittel für die Injektionszwecke
(Ph. Eur.) verwendet werden. Außerdem weist Wasser gegenüber den anderen Lösungsmitteln
charakteristische, sehr einzigartige und für die Lebensprozesse am besten
geeignete Eigenschaften auf [2]. Trotz der großen Fortschritte im Bereich des Wirkstofftransports
bleibt die orale Gabe der bevorzugte Verabreichungsweg. Die Wirksamkeit
eines peroral verabreichten Medikamentes hängt in erster Linie von der Resorption der
Wirkstoffe im gastrointestinalen Trakt (GIT) ab, so dass es ihnen letztendlich gelingt, sich
in den Zielorganen in therapeutischen Konzentrationen anzureichern. Das Medikament
muss daher den Wirkstoff ausreichend schnell freigeben. Mit anderen Worten, der
Wirkstoff muss innerhalb der Verweilzeit im GIT in Lösung gehen, um mit möglichst
großen Resorptionsflächen v.a. im Jejunum (Hauptresorptionsort im GIT) in Kontakt
kommen zu können. Beim Resorptionsprozess lipophiler Arzneistoffe ist ihre Freisetzung
meist der langsamste und daher auch der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Bei gut
wasserlöslichen Wirkstoffen ergeben sich selten Bioverfügbarkeitsprobleme. Mit schwerlöslichen
Wirkstoffen (Wasserlöslichkeit < 0,5 %) sind hingegen solche Probleme häufig
zu erwarten [3]. Darüber hinaus ist eine gewisse Wasserlöslichkeit des Wirkstoffes
erforderlich, damit die wässrige Grenzphase zur Epithelzellmembran zu keinem schwer
zu überwindenden Hindernis wird [4]. Wils et al. (1994) demonstrierten, dass die
Zunahme der Lipophilie nur unterhalb eines log D von ca. 3 eine Verbesserung des
transepithelialen Wirkstofftransports bewirkt. Über diesen Wert hinaus führt die hohe
Lipophilie eines Wirkstoffes zur Abnahme seiner Permeabilität durch die intestinalen
Epithelzellen [5].
Es ist daher nicht verwunderlich, dass Techniken der Löslichkeitsverbesserung in
wässrigen Medien mit der zunehmenden Anzahl der o.g. Wirkstoffkandidaten aus der
pharmazeutischen Entwicklung stark an Interesse gewonnen haben. Eine der interessantesten
o.g. Techniken stellt die Solubilisation in mizellare Tensidsysteme dar. Die
Natur selbst bietet Beispiele für die Anwendung der mizellaren Systeme für die Verbesserung
der Löslichkeit und des Transports verschiedener Substanzen in den Organismen,
wie das bekannte Beispiel der Gallensalzmischmizellen und ihrer Rolle beim Verdauungsprozess
im GIT. Die Solubilisationsverbesserung mit Hilfe mischmizellarer Systeme
(MMS) hat verschiedene Vorteile. Diese Systeme sind meist thermodynamisch stabile
(weisen generell kleine CMC-Werte auf), isotrope, wässrige Systeme. Sie sind des
Weiteren in der Lage, den Transport bzw. die Resorption [6] und die Bioverfügbarkeit [7]
der solubilisierten Wirkstoffe sowie möglicherweise deren Stabilität [8,9] zu verbessern.
Daneben wächst die Anzahl der neu entwickelten Wirkstoffe ständig, bei denen eine
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