Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

KAPITEL V
Resorptionsuntersuchungen
Durch die Besonderheit des untersuchten Themas, die in der Verwendung stark lipophiler
Arzneistoffe und mizellarer Tensidsysteme besteht, ergaben sich Schwierigkeiten
in der Modellierung des Transports bei diesen Untersuchungen. Die klassischen In-vitro-
Methoden basieren alle auf der Aufnahme des Wirkstoffes in die wässrige Lösung des
AK, sowie auf einer durchschnittlichen Affinität des Wirkstoffes zur Modellmembran,
wobei aber die Freigabe des diffundierenden Wirkstoffes an der Akzeptorseite trotzdem
gewährleistet bleibt. Dabei baut sich anschließend ein quasi-stationärer Zustand im
Permeationsmodell (Steady-State) auf, wodurch eine quantitative Beschreibung des
Transports und die Errechnung der scheinbaren Permeabilitätskoeffizienten mithilfe
einer aus dem ersten Fick’schen Diffusionsgesetz abgeleiteten Funktion möglich
werden. Die schlechte Löslichkeit der untersuchten Modellstoffe in einfachen wässrigen
Medien erforderte die Suche nach einem wässrigen Lösungsmittel für das AK bei den
Untersuchungen mit der Ussing-Kammer und die Entwicklung der dazugehörigen
Analytik. Das ausgewählte Lösungsmittel im AK darf der verwendeten Membranen keine
Schäden zufügen und muss zugleich für ausreichende Aufnahme der diffundierenden
Wirkstoffe bzw. Sinkbedingungen auf der Akzeptorseite sorgen. Andere Schwierigkeiten
bei der Modellierung der Resorption ergaben sich durch die zu hohe Affinität der stark
lipophilen Wirkstoffe zu den verwendeten Membranen (erschwerte Freigabe an der
Akzeptorseite), den membranschädlichen Effekt der mizellaren Tensidsystemen v.a. auf
die biologischen Membranen (weshalb hier beispielsweise die Verwendung von Caco-2-
Monolayern nicht möglich war [163,235,309]; siehe hierzu auch II.7), und durch den
metabolischen Abbau der Steroide während der Resorption durch die Biomembranen.
Dazu ergaben sich bei den pharmakokinetischen In-situ-Untersuchungen auch
Schwierigkeiten, die später im betreffenden Abschnitt ( V.1.3) diskutiert werden. Bei der
Diskussion der erhaltenen Ergebnisse wird in der vorliegenden Arbeit von der Theorie
ausgegangen, dass die Übergabe der stark lipophilen schwerlöslichen Steroide prinzipiell
durch die Berührung oder Kollision der mizellaren Trägern mit der Epithelmembran
erfolgt.
V.1 Ergebnisse und Diskussion
V.1.1 Untersuchungen zur passiven Diffusion mithilfe des Permeationsmodells
nach Fürst-Neubert
Die Wirkstoffresorption im GIT ist ein komplizierter Prozess, der die Überwindung
verschiedener Barrieren beinhaltet, wie es zuvor im KAPITEL II dargestellt wurde. Die
Hauptbarriere für die Resorption nichtionischer lipophiler und v.a. extrem lipophiler
Substanzen ist jedoch die intestinale Epithelmembran [5]. Die Resorption dieser
Substanzen durch die Lipidmembranen der Epithelzellen in GIT erfolgt hauptsächlich
über passive Transportvorgänge (Diffusion). Für die Untersuchung des Einflusses der
Einbettung dieser Substanzen in mischmizellaren Trägern auf diese Vorgänge wurde hier
das Permeationsmodell nach Fürst-Neubert eingesetzt, bei dem die Dodecanol-
Collodium-Membranen als rein physikalische Lipidbarrieren dienen.
In den Proben des AK zu den verschiedenen Entnahmezeiten konnten keine Testosteronester
nachgewiesen werden. Nur beim System TP/BO konnten nach einer gewissen
Zeit sehr geringfügige Konzentrationen von TP im AK gefunden werden (unterhalb der
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