Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

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"Angesichts von Hindernissen mag die kürzeste Linie zwischen zwei Punkten die krumme sein." aus Berthold Brecht "Leben des Galilei"
KAPITEL V Resorptionsuntersuchungen Durch die Besonderheit des untersuchten Themas, die in der Verwendung stark lipophiler Arzneistoffe und mizellarer Tensidsysteme besteht, ergaben sich Schwierigkeiten in der Modellierung des Transports bei diesen Untersuchungen. Die klassischen In-vitro- Methoden basieren alle auf der Aufnahme des Wirkstoffes in die wässrige Lösung des AK, sowie auf einer durchschnittlichen Affinität des Wirkstoffes zur Modellmembran, wobei aber die Freigabe des diffundierenden Wirkstoffes an der Akzeptorseite trotzdem gewährleistet bleibt. Dabei baut sich anschließend ein quasi-stationärer Zustand im Permeationsmodell (Steady-State) auf, wodurch eine quantitative Beschreibung des Transports und die Errechnung der scheinbaren Permeabilitätskoeffizienten mithilfe einer aus dem ersten Fick’schen Diffusionsgesetz abgeleiteten Funktion möglich werden. Die schlechte Löslichkeit der untersuchten Modellstoffe in einfachen wässrigen Medien erforderte die Suche nach einem wässrigen Lösungsmittel für das AK bei den Untersuchungen mit der Ussing-Kammer und die Entwicklung der dazugehörigen Analytik. Das ausgewählte Lösungsmittel im AK darf der verwendeten Membranen keine Schäden zufügen und muss zugleich für ausreichende Aufnahme der diffundierenden Wirkstoffe bzw. Sinkbedingungen auf der Akzeptorseite sorgen. Andere Schwierigkeiten bei der Modellierung der Resorption ergaben sich durch die zu hohe Affinität der stark lipophilen Wirkstoffe zu den verwendeten Membranen (erschwerte Freigabe an der Akzeptorseite), den membranschädlichen Effekt der mizellaren Tensidsystemen v.a. auf die biologischen Membranen (weshalb hier beispielsweise die Verwendung von Caco-2- Monolayern nicht möglich war [163,235,309]; siehe hierzu auch II.7), und durch den metabolischen Abbau der Steroide während der Resorption durch die Biomembranen. Dazu ergaben sich bei den pharmakokinetischen In-situ-Untersuchungen auch Schwierigkeiten, die später im betreffenden Abschnitt ( V.1.3) diskutiert werden. Bei der Diskussion der erhaltenen Ergebnisse wird in der vorliegenden Arbeit von der Theorie ausgegangen, dass die Übergabe der stark lipophilen schwerlöslichen Steroide prinzipiell durch die Berührung oder Kollision der mizellaren Trägern mit der Epithelmembran erfolgt. V.1 Ergebnisse und Diskussion V.1.1 Untersuchungen zur passiven Diffusion mithilfe des Permeationsmodells nach Fürst-Neubert Die Wirkstoffresorption im GIT ist ein komplizierter Prozess, der die Überwindung verschiedener Barrieren beinhaltet, wie es zuvor im KAPITEL II dargestellt wurde. Die Hauptbarriere für die Resorption nichtionischer lipophiler und v.a. extrem lipophiler Substanzen ist jedoch die intestinale Epithelmembran [5]. Die Resorption dieser Substanzen durch die Lipidmembranen der Epithelzellen in GIT erfolgt hauptsächlich über passive Transportvorgänge (Diffusion). Für die Untersuchung des Einflusses der Einbettung dieser Substanzen in mischmizellaren Trägern auf diese Vorgänge wurde hier das Permeationsmodell nach Fürst-Neubert eingesetzt, bei dem die Dodecanol- Collodium-Membranen als rein physikalische Lipidbarrieren dienen. In den Proben des AK zu den verschiedenen Entnahmezeiten konnten keine Testosteronester nachgewiesen werden. Nur beim System TP/BO konnten nach einer gewissen Zeit sehr geringfügige Konzentrationen von TP im AK gefunden werden (unterhalb der 87
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Seite 85: Kapitel IV Solubilisation und Mizel
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