Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel IV Solubilisation und Mizellbildung
Nichtionische Tenside mit langen Polyoxyethylenketten bilden stäbchenförmige Mizellen
[265], abgeplattete ellipsenförmige oder auch nichtklassische sphärische Mizellen [266].
Der Polyoxyethylenrest hat die Form einer ausgedehnten kegelförmigen Spirale, deren
Spitze an der Grenzfläche mit dem Kohlenwasserstoffkern hängt. Ein theoretischer
Querschnitt in den Mizellen dieses Tensids soll eine ganze Variation an Schichten zeigen,
deren Polarität sich stufenweise ab der ganz polaren wässrigen Phase über die hochhydratisierte
Oberschicht und die nächste mit zunehmend unhydratisierten Polyoxyethylenketten
dicht gestaute Schicht hindurch bis zum ganz unpolaren Kohlenwasserstoffkern
[267] ändert (siehe Abb. 36 , IV.4). Die unterschiedlich polaren Schichten
bieten dementsprechend ein breites Spektrum an Solubilisierungsstellen innerhalb der
Mizelle für Stoffe unterschiedlicher Polaritäten [267,268]. Je unpolarer ein eingebettetes
Steroid ist, umso mehr lässt es sich in diesen Tensidsystemen solubilisieren. Mit der Verlängerung
der Polyoxyethylenkette des Tensids reduziert sich die Solubilisation unpolarer
Steroide deutlich. Größe, Hydratationsgrad und Anzahl der Mizellen nehmen hingegen
zu. Andererseits hat die Anwesenheit des Solubilisats bzw. Steroids im System kaum
oder überhaupt keinen Einfluss auf diese Merkmale [267]. Die oben dargestellten
Ergebnisse (Abb. 30) zeigten bei kleinen und identischen molaren Steroidkonzentrationen
in guter Übereinstimmung mit Barry & El Eini (1976) auch keine Änderung der
mizellaren Größe der steroidhaltigen einfachen oder binären Systeme gegenüber den
entsprechenden wirkstofffreien Systemen. Laut Malcolmson et al. (1998) [259], je
kleiner das Ölmolekül und länger die hydrophobe Tensidkette sind, umso tiefer dringt
das Ölmolekül in die Polyoxyethylenschicht ein und übernimmt die Rolle eines Cotensids
und somit ändert sich die Packung der Mizelle. Dies bewirkt vermutlich eine für die
Solubilisation schädliche Verdünnung der unhydratisierten konzentrierten Polyoxyethylenschicht.
Die Solubilisierung dieser kleinmolekularen Öle in diesen Tensidsystemen,
auch in kleinen Konzentrationen, ergibt folglich asymmetrische ellipsenförmige
Aggregate. Mit Erhöhung der Ölkonzentration oder bei der Solubilisierung von
Ölen mit großem Molekularvolumen wachsen diese Aggregate in sphärische Formen
hinein (siehe hierzu auch [269]). Bei den letztgenannten Aggregaten lagern sich die
Ölmoleküle hauptsächlich im hydrophoben Inneren ein und bilden dadurch, zusammen
mit den hydrophoben Teilen der Tensidmoleküle, einen ausgeprägten öligen Kern im
Aggregat. Die beobachtete Zunahme der mizellaren Größe nach Zugabe von OS (Abb.
30) unterstützt diese Auffassung und steht im Einklang mit den Befunden und
Schlussfolgerungen in IV.1. Malcolmson et al. (1998) vertreten die Ansicht, dass sich
die meisten Wirkstoffe prinzipiell in der o.g. unhydratisierten konzentrierten Polyoxyethylenregion
nahe beim hydrophoben mizellaren Kern solubilisieren. Dies wurde bereits
zuvor im Falle der Steroide bestätigt [267,268]. Nur lipophile Wirkstoffe (log P>5-6)
zeigen ebenfalls eine signifikante Solubilisation im hydrophoben Kern dieser Aggregate
[270]. Außer wenn ein Wirkstoff eine gewisse Solubilisation in der dispergierten öligen
Phase aufweist und diese sich in den Kern des Aggregats lagert, bietet die Verwendung
der binären Systeme solcher Art keinen Vorteil gegenüber dem einfachen Tensidsystem
bezüglich der Solubilisationsverbesserung und erweist sich somit als zwecklos [259].
Trotz der deutlichen Erhöhung der TP-Konzentration im BO-System von 0,4 µmol/ml
auf 1 µmol/ml kam es zu keiner deutlichen Zunahme der mizellaren Größe (Abb. 30).
Betrachtet man die hohe Lipophilie des TP (log P=4,69 [134]), deuten die o.g. Angaben
auf eine gewisse Solubilisierung der TP-Moleküle im öligen hydrophoben Aggregatkern
hin. Dadurch lässt sich wiederum die erhaltene Solubilisationsverbesserung der Steroide
bei der Verwendung dieser Systeme ( IV.1) erklären. Bemerkenswert war hier die
Abnahme der Aggregatgröße der OS-freien, mit Steroiden gesättigten Systeme im
Vergleich zu den ähnlichen weniger konzentrierten Systemen (0,4 µmol/ml) sowie die
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