Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel IV Solubilisation und Mizellbildung
Naylor et al. [34,35] stellten fest, dass ungesättigte Lecithine die Solubilisation stark
lipophiler Steroide in GS-Mischmizellen verbessern. Die Ergebnisse der vorliegenden
Arbeit stimmen damit überein (Abb. 26). NaDC- und NaGDC-Systeme zeigten identische
Solubilisationskapazitäten für das ungesättigte P90G (Abb. 21). Weiterhin ließ sich
herausstellen (Abb. 17), dass sich das NaDC-System am besten unter den untersuchten
GS-Systemen für die Solubilisierung der verwendeten Steroide eignet. Aus Kostengründen
und unter Einbeziehung der mit ihm erhaltenen guten Solubilisationen der
Steroide wurde jedoch NaGDC in den weiteren Untersuchungen eingesetzt. Martis et al.
[260] schließen aus ihrer Untersuchung für die Solubilisation von T im Trihydroxygallensalz,
Natriumglycocholat, dass T dabei höchstwahrscheinlich nicht in der unpolaren
Innenregion der Mizelle solubilisiert wird, die sich aus den hydrophoben Rückseiten
der Glycocholatmoleküle bildet, und damit von der Mizelle eingeschlossen wird,
sondern sich aktiv an der Bildung komplexer solubilisierter Aggregate mischmizellarer
Natur beteiligt. Diese Schlussfolgerung stützte sich auf eigene Ergebnisse sowie ähnliche
Befunde anderer bei ihnen zitierter Arbeiten, bei denen eine Solubilisation von T
unterhalb der scheinbaren binären kritischen mizellaren Konzentration (apparent Critical
Micelle Concentration) des Systems beobachtet wurde. Dies wurde von ihnen auf eine
Oberflächenaktivität der T-Moleküle zurückgeführt, welche auch eine aktive Beteiligung
des T an der Bildung mischmizellarer oder eventuell prämizellarer Aggregate bedingt.
Das Solubilisationsverhalten des T und seiner
Ester zeigte in fast allen untersuchten mizellaren
Systemen große Ähnlichkeit mit dem Solubilisationsverhalten
dieser Stoffreihe in den Lipiddoppelschichten
der Ei-Lecithine, dass von
Stevens & Green [261] untersucht wurde. Die
letzten bemerkten eine Zunahme der Solubilisation
mit Zunahme der Esterkettenlänge bis zu
8-9 C-Atomen. Über diese Kettenlänge hinaus
nahm die Solubilisation wieder ab. Über eine
angenommene Ähnlichkeit mit der bekannten
Solubilisation des Cholesterins in den Membrandoppelschichten
(Abb. 27) begründeten sie ihre
Befunde wie folgt: Die Esterketten der in den
Lipiddoppelschichten eingebetteten Testosteron-
Abb. 27 Schematische Darstellung der
bekannten Einbettung vom Membransterol
in den Lipiddoppelschichten
ester können sich mit Zunahme der Kettenlänge von einer Seite der Doppelschicht bis
zur anderen durch die Kontaktfläche hinweg nicht frei erstrecken. Die Packung der
Kohlenwasserstoffketten in der Mitte der Doppelschichtregion wird sonst sehr dicht, und
somit wird die Anpassungsfähigkeit der Lipidketten eingeschränkt, die für eine maximale
Wechselwirkung zwischen den Schichten benötigt wird. Die Solubilisation der Steroide in
der Lipiddoppelschicht wird im Endeffekt davon bestimmt. Nach Stevens & Green sollte
dies daher im Falle der Monoschichten nicht gelten. Die o.g. Ähnlichkeit hinsichtlich des
Solubilisationsverhaltens lässt sich im Falle der L-GS-Mischmizellen mit der Anwendung
des bekannten Mischdiskmodells (mixed disk model) [19] oder des Modells der radialen
Schale (radial shell model) [24] sowie auch anderer Modelle [22,23] erklären (Abb. 28).
Diese Modelle führen alle zur Annahme, dass die Steroide in den Mischmizellen zwischen
den Lecithinmolekülen solubilisiert werden, indem sich ihre Ketogruppen an der hydrophilen
Seite der Mizelle verankern, während sich ihre steroidalen Ringsysteme und Esterketten
zwischen den Kohlenwasserstoffketten der Lipide einordnen. Dabei wird die
Einbettung der Testosteronester in den Mischmizellen wahrscheinlich durch eine
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