Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel IV Solubilisation und Mizellbildung
Solubilisation ungünstigen Strukturänderung innerhalb der mizellaren Gebilde oder zur
Entstehung von Vesikelstrukturen mit den Steroiden führt. Vermutlich konkurrieren hier
insbesondere die polaren Kopfgruppen um die hydrophilen Seiten innerhalb der
Mizellen. Durch die zugesetzten Lipide wird die mizellare Struktur bei den
mischmizellaren NaGDC- oder HTAB-Systeme daher dichter gepackt und höher
geordnet, insbesondere in der Kopfgruppenregion. Im Falle der Br35-Systeme hat die
untere Schicht der unhydratisierten Zone [259] der Polyoxyethylengruppen nur eine
begrenzte Kapazität bezüglich der Wechselwirkung mit den polaren Kopfgruppen der
solubilisierten Stoffe. Folglich verringert sich die Solubilisation der verwendeten Steroide
in den ternären Systemen gegenüber den binären Systemen.
Aus den erreichten hohen Solubilisationen von TE in allen untersuchten Systemen und
zugleich den daraus trotz Filtration entstandenen milchig trüben Lösungen lässt sich ein
anderer Mechanismus für die Solubilisation des TE in diesen Konzentrationen vermuten.
Durch die amphiphile Struktur und die günstig mittelgroße Esterkette des TE-Moleküls
in Gegenwart der Tenside mit ggfs. den anderen amphiphilen Lipiden ist hier die
Entstehung anderer solubilisierter Aggregate wie z.B. Vesikel begünstigt und somit sehr
wahrscheinlich.
Br35 zeigte die besten Solubilisationen mit T und dem kurzkettigen TP sowie gute
Solubilisationen mit den langkettigeren TE und TU gegenüber den anderen untersuchten
nichtionischen Tensiden Abb. 17. Entscheidend für die Auswahl von Br35 für
die weiteren Optimierungen war aber nicht nur dieser Befund, sondern auch, dass er die
beste Solubilisation von OS gegenüber Tw20 aufwies, dessen Molekül einen vergleichbaren
Seitenkette wie Br35 hat (C12), sowie gegenüber Tw80, welches selber einen
Monooleatseitenkette in seiner chemischen Struktur enthält. Nichtionische Tenside wie
n-Alkyl-Polyoxyethylenether besitzen die Fähigkeit, auch ohne Verwendung eines
Cotensids stabile Microemulsionen zu bilden [259]. Basierend auf dieser Eigenschaft
kann man hier im Falle von Br35 und mit dem Molenbruch der OS von µ OS ≈0,55 (ca.
30% W/W OS/Br35) von einem Mikroemulsionssystem ausgehen. Ausgehend von der
Tatsache, dass eine definierte physikochemische Unterscheidung zwischen Mikroemulsionen
und solubilisatgeschwollenen Mizellen (solute-swollen micelles) als noch
weit umstritten gilt [259], durfte dieses System bei der Optimierung weiter eingesetzt
werden. Etwa 80 % Verbesserung der Solubilisation von TP in diesem System gegenüber
dem ölsäurefreien mizellaren Br35 System rechtfertigte des Weiteren diese
Entscheidung (Abb. 24). Die Erhöhung des OS-Gehalts im Falle von TP (Abb. 24) sowie
die Zunahme der Kettenlänge bzw. der Lipophilie der Testosteronester in den OShaltigen
Lösungen (Abb. 26) resultierten bei Br35 Systemen in einer Verbesserung der
Solubilisation. Dies deutet darauf hin [259], dass die OS-Moleküle großenteils nicht weit
in die unhydratisierte Polyoxyethylenzone eindringen, wo sie mit den Wirkstoffen um die
Solubilisationsstellen innerhalb dieser Schicht konkurrieren. Stattdessen wechselwirken
ihre hydrophilen Kopfgruppen über Wasserstoffbrückenbindungen mit dem untersten
Teil der Polyoxyethylenschicht, während ihre Kohlenwasserstoffketten zusammen mit
den hydrophoben Seitenketten der Tensidmoleküle eine Ölmasse im Kern des
Aggregats bilden (siehe Abb. 36 ). Durch die hohe Löslichkeit lipophiler Wirkstoffe in
dieser Ölmasse, die wiederum mit Erhöhung der Esterkettenlänge (bis zu einer
bestimmten Länge; hier bei TE R=6C) bzw. der Lipophilie zunimmt, kommt es im
Endeffekt zur beobachteten Verbesserung der Solubilisation. Diese Auffassung wurde
später durch DLS- und MAKE- Untersuchungen bekräftigt.
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