Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel IV Solubilisation und Mizellbildung
IV.1.2 Diskussion
Die in dieser Arbeit ermittelten Solubilisationseigenschaften der SL und der Fettsäuren
zeigten eine gute Übereinstimmung mit Cohen & Cary [252] und Booker et al. [253].
Die Letzteren untersuchten die Verteilung verschiedener PL zwischen Mischmizellen und
Vesikeln der menschlichen Galle und stellten fest, dass die Tendenz der Verteilung vorzugsweise
in die Richtung der Mizellen geht (Verbesserung der Solubilisierung der Lipide
in den Mizellen), wenn sich ungesättigte Fettsäurereste auf der Position 1 oder 2 der
Diacylglyceride befinden. Analog dieser Resultate wurde in der vorliegenden Arbeit
festgestellt, dass diese Solubilisationsverbesserung unabhängig von dem verwendeten
Tensid beobachtet werden kann und sich dementsprechend einfach auf den Sättigungszustand
der Fettsäure bzw. der Kohlenwasserstoffkette des Lipids (Lecithin oder
Fettsäure) zurückführen lässt (vergleich Abb. 18 bis Abb. 21). Dieser Effekt lässt sich mit
besseren Einordnungseigenschaften der ungesättigten Fettsäure zwischen den Tensidmoleküle
innerhalb der mizellaren Struktur begründen [252]. Ungesättigte Kohlenwasserstoffketten
mit cis Doppelbindungen benötigen aufgrund sterischer Effekte mehr
Platz in den Monoschichten (mehr Fläche pro Molekül), und lockern somit die Packung
der Moleküle auf [254]. SS weist beispielsweise eine Fläche pro Molekül von ca. 20 Ų
auf [255,256], während diese bei OS ca. 41 Ų beträgt [256,257]. Im Vergleich zu SS-
Molekülen scheint die Einbettung der OS-Moleküle zwischen den Tensidmolekülen dem
mizellaren Bau dementsprechend Flexibilität zu verleihen. Diese bietet den Molekülen in
dem mizellaren Gerüst vermutlich eine bessere Anpassungsmöglichkeit für optimale
intermolekulare Wechselwirkungen, und so verbessert dies schließlich die Mizellbildung
sowie die Solubilisierung. Das gilt auch, wenn die Einbettung im hydrophoben öligen
Kern eines Aggregats erfolgt, denn statt der dichten Packung im Aggregatkern wird hier
eine gewisse Flexibilität für die Einpassung der Kohlenwasserstoffketten benötigt.
Ähnliche Schlüsse lassen sich analogerweise auch bei der Einbettung der ungesättigten
und gesättigten SL in den Mizellen ziehen. Deshalb ist neben der Rolle der Kettenlänge
des Tensids und des Lipids [253,258] die Verwendung ungesättigter Lipide als ein sehr
wichtiger Faktor für die Verbesserung ihrer Solubilisation in den mizellaren Tensidsystemen
zu betrachten. Basierend darauf wurden bei weiteren Optimierungsuntersuchungen
nur die ungesättigten OS und P90G für die Herstellung der MMS eingesetzt.
Bemerkenswert hinsichtlich der Optimierung der ternären Systeme war, dass die
Solubilisationen der OS in den ausgewählten binären Systemen der Tenside Br35 und
HTAB (Abb. 22) mit diesen in den entsprechenden einfachen Systemen (Abb. 19)
beinahe identisch waren (Molenbrüche der OS wurden über eine Dichte von 886.5 µg/µl
und unter Betracht ihrer Molmasse in die entsprechenden Konzentrationen in µl/ml
umgerechnet). Daraus wurde geschlossen, dass sich diese Lipide bei der Anwesenheit
zusammen in den o.g. mizellaren Lösungen hinsichtlich ihrer Solubilisationen nicht
gegenseitig beeinflussen. Bei den NaGDC-Systemen hingegen führt die Solubilisation
eines Lipids zu einer deutlichen Verringerung der Solubilisationskapazität des Systems
für das andere Lipid. Durch die binären Systeme konnte die Solubilisation der hier
verwendeten Steroide weiterhin stärker verbessert werden, als mit den ternären
Systemen (Abb. 26). Obwohl die Zugabe der einzelnen Lipide zu den einfachen Tensidsystemen
(OS zu Br35- oder HTAB-Systemen, und P90G zu NaGDC-System) eine
Verbesserung der Solubilisation der verwendeten Steroide bewirkt, wird die Einbettung
der Steroidmoleküle in die Mizelle durch die Zugabe weiterer Lipide nicht begünstigt.
Dies liegt wahrscheinlich darin begründet, dass die zugegebenen Lipidmoleküle mit den
Steroiden um die Solubilisationsstellen innerhalb der mizellaren Matrix konkurrieren.
Eine weitere Möglichkeit wäre, dass die Verwendung zweier Lipide zu einer für die
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