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Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

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Kapitel II Grundlagen<br />

der Lösung und die Resorption wird verbessert [183,184]. Im Gegensatz zu den<br />

e<strong>in</strong>fachen Mizellen s<strong>in</strong>d Mischmizellen zumeist groß und weisen <strong>in</strong> Abhängigkeit von<br />

Hydratationsgrad und Konzentration des Muz<strong>in</strong>s aufgrund räumlicher und elektrostatischer<br />

Ausschlusseffekte der Muz<strong>in</strong>matrix verm<strong>in</strong>derte Diffusion auf [77]. Auch als<br />

Unimere wird die Diffusion der Tensidmoleküle aufgrund elektrostatischer Wechselwirkungen<br />

mit den elektrisch geladenen Stellen <strong>in</strong> der MuS oder der Bildung von<br />

Wasserstoffbrücken erschwert [152]. Die Anwesenheit der gebundenen PL <strong>in</strong>nerhalb der<br />

MuS bewirkte aber bei Untersuchungen <strong>in</strong>-vitro e<strong>in</strong>e bedeutende Erhöhung der Permeabilität<br />

der Gallensalzmoleküle. Es wurde demnach vermutet, dass dies auch für Wirkstoffe<br />

gilt, die vergleichbare Verb<strong>in</strong>dungen mit den PL <strong>in</strong> der MuS herstellen können<br />

[152]. Der Muz<strong>in</strong> h<strong>in</strong>dert nicht nur die Diffusion der Mizellen, vielmehr bee<strong>in</strong>flusst er auch<br />

ihren Aggregationszustand und ihre Größe. Er konkurriert mit den Mischmizellen um die<br />

B<strong>in</strong>dung der PL, was <strong>in</strong> e<strong>in</strong>er Abnahme der verfügbaren PL für die Mizellbildung<br />

resultiert. Infolgedessen nimmt das PL/Tensid-Verhältnis <strong>in</strong> den Mizellen und damit auch<br />

ihre Größe ab [156]. E<strong>in</strong>e effektive Permeation der lipophilen Wirkstoffe durch die MuS<br />

bleibt dennoch weitgehend durch die Anwesenheit mizellarer Tensidsysteme und v.a.<br />

PL/Tensid-Mischmizellen bed<strong>in</strong>gt. Hierdurch kehrt sich auch die Rolle der gebundenen<br />

PL als Hauptgrund für den Widerstand <strong>in</strong> der MuS um, und ihre Anwesenheit wird entscheidend<br />

für die effektive Aufnahme und Diffusion der lipophilen Wirkstoffe <strong>in</strong>nerhalb<br />

der MuS. Bei den hydrophilen Wirkstoffen haben Muz<strong>in</strong> per se und die Anwesenheit der<br />

Tensidmizellen h<strong>in</strong>gegen ke<strong>in</strong>en bedeutenden E<strong>in</strong>fluss auf die Wirkstoffdiffusion <strong>in</strong>nerhalb<br />

der MuS. D.h., ohne die Mitwirkung der Lipide (v.a. PL) können allgeme<strong>in</strong> weder<br />

e<strong>in</strong>fache Mizellen noch Mischmizellen den Wirkstofftransport merklich bee<strong>in</strong>flussen<br />

[77,185,188]. Weiterh<strong>in</strong> demonstrieren zahlreiche Arbeiten e<strong>in</strong>en sehr wichtigen Schutzeffekt<br />

der PL gegen tensidbed<strong>in</strong>gte Membranschädigungen und Zelltoxizität, <strong>in</strong>sbesondere<br />

jene PL mit langkettigen ungesättigten Fettsäureresten. Der Schutzmechanismus<br />

ist bisher noch nicht geklärt. Es wird aber vermutet, dass PL mit den Tensiden<br />

Mischmizellen bilden, deren <strong>Solubilisierung</strong>skraft für die Membrankomponente abgeschwächt<br />

ist und somit wird ihre Aggressivität gemildert. Außerdem werden PL für die<br />

Reparatur der beschädigten Membran und den Ersatz ihrer abgelösten Lipidmoleküle<br />

benötigt [7,29-32]. Fettsäuren weisen <strong>in</strong> Abhängigkeit von ihrer Kettenlänge, Sättigungsgrad<br />

und Verwendung mit oder ohne E<strong>in</strong>bettung <strong>in</strong> mischmizellaren Tensidsystemen<br />

unterschiedlich <strong>stark</strong>e zelllytische oder membrantoxische Effekte auf [30,159,172]. Ihr<br />

E<strong>in</strong>fluss auf die Resorption der Wirkstoffe ist auch sehr unterschiedlich. Durch ihre Verwendung<br />

<strong>in</strong> mischmizellaren Tensidsystemen kam es zur Erhöhung oder Reduzierung<br />

der Resorption sowohl <strong>lipophiler</strong> als auch hydrophiler Wirkstoffe [151,159,161,169,188-<br />

191]. Allgeme<strong>in</strong> wird jedoch angenommen, dass solche Mischsysteme v.a. mit ungesättigten<br />

Fettsäuren meist e<strong>in</strong>e Zunahme der Resorption hydrophiler Wirkstoffe bewirken<br />

[159,188,191]. Der E<strong>in</strong>fluss der Fettsäuren auf die Permeabilität wurde mit e<strong>in</strong>er<br />

Erhöhung der Membranpolarität und -fluidität begründet [64,161]. Auch Glyceride verschiedener<br />

Arten zeigen <strong>in</strong>teressante E<strong>in</strong>flüsse auf den Resorptionsprozess, weshalb ihr<br />

Potential als Wirkstoffvehikel oder Permeabilitätsverstärker „Enhancer“ e<strong>in</strong> Objekt zahlreicher<br />

Arbeiten war [133,150,166,188,191-197]. Nennenswert <strong>in</strong> diesem Zusammenhang<br />

ist auch der mögliche Schutzeffekt der Triglyceride hochmolekularen Volumens<br />

gegen die Tensidtoxizität bzw. den membranlytischen Tensideffekt [166].<br />

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