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Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

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Kapitel II Grundlagen<br />

Dünndarm [84]. Diese Enzyme zeigen Steroidhydoxylaseaktivitäten und bilden 6β-OH-<br />

Derivate als Hauptmetabolite. Solche Aktivitäten wurden <strong>in</strong> mikrosomalen Leber- oder<br />

Darm-Präparaten von Menschen [83,89-94] und anderen Säugetieren wie Ratten, Mäuse<br />

und Affen sowie auch von Regenbogenforellen nachgewiesen. Dabei wurde T als Marker<br />

für die 6 β-Hydroxylationsaktivität verwendet. Bei Transportversuchen mittels Uss<strong>in</strong>g-<br />

Kammer durch Jejunumabschnitte von Ratten gab es auch Beweise für die metabolische<br />

Umwandlung von T zu Androstenedion, 6-OH, 2 α-OH, und 16 α-OH-Derivate<br />

(geordnet nach abnehmender Ausbeute). Bei ähnlichen Untersuchungen an menschlichen<br />

Jejunumabschnitten entstanden Androstenedion und 7-OH-Derivate als Hauptmetabolite<br />

[95]. Bei Ratten (Präparate aus dem Dünndarm) konnten auch Hydroxylationsaktivitäten<br />

wie 16 α- und 16 β-OH [96,97] <strong>in</strong>-vitro nachgewiesen werden.<br />

Weiterh<strong>in</strong> wurden bei mikrosomalen Leber- und Dünndarm-Präparaten von Menschen<br />

und Säugetieren H<strong>in</strong>weise auf enzymatische Aktivitäten wie 17β-Hydroxysteroidoxidoreductase<br />

(17 β-HSOR) [98], 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase (17 β-HSD) [99-102]<br />

und Umwandlung des T zu 17 β-hydroxy-5 α-androstane-3-one und 5 α-androstane-<br />

3 α, 17 β-diol (Ratten) [103,104] gefunden. Die HSD-Aktivität wurde auch bei Caco-2-<br />

Monolayer (17 β-HSD) [105] nachgewiesen. Interessanterweise wurden bei der Darmmikroflora<br />

aller Wirbeltiere <strong>in</strong>klusive der des Menschen neben den Hydroxylationsaktivitäten<br />

ebenso <strong>stark</strong>e HSD-Aktivitäten (v.a. 3 α) [106,107] festgestellt. Deshalb ist<br />

der GIT e<strong>in</strong> sehr wichtiges Organ für die Phase-I-Reaktionen der Sexualhormone [100].<br />

Neben den o.g. Phase-I-Reaktionen zeigen Untersuchungen mit mikrosomalen Leber-<br />

oder Darm-Präparaten von Menschen [88,108-110], verschiedenen Säugetieren und<br />

Fischen die Anfälligkeit der Steroide beim Transport im GIT auch für e<strong>in</strong>e ganze Reihe<br />

enzymatischer Aktivitäten der Phase-II-Art wie Steroid-Urid<strong>in</strong>diphosphoglucuronyltransferase<br />

(Steroid-UDPGT) und Steroid-Sulfotransferase (Steroid-ST). Diese Aktivitäten<br />

s<strong>in</strong>d dafür zuständig, dass die Ausscheidung der metabolisierten Steroide hauptsächlich<br />

renal als Glucuronide und Schwefelsäurehalbester erfolgt [108,111,112].<br />

In den letzten Jahrzehnten erwies sich die Rolle der Membrantransporter als sehr wichtig<br />

bei Transportprozessen vieler Wirkstoffe durch die Biomembranen und rückte deshalb<br />

zunehmend <strong>in</strong> den Blickpunkt der Wissenschaft. Zu den wichtigsten Membrantransportern,<br />

die am Lipidtransport aktiv beteiligt s<strong>in</strong>d, zählen die MDR-Familie (Multidrug-<br />

Resistance Prote<strong>in</strong>s), zu der die P-Glycoprote<strong>in</strong>e (P-gp) gehören, und die MRP-Familie<br />

(Multidrug-Resistance associated Prote<strong>in</strong>s). Beide Gruppen s<strong>in</strong>d strukturell verwandt<br />

und werden den sog. ABC-Transportern (ATP-B<strong>in</strong>d<strong>in</strong>g Casette) zugeordnet. Substrate<br />

dieser Pumpen decken e<strong>in</strong> breites Spektrum von strukturell sehr heterogenen Substanzen<br />

ab. Dazu gehören beispielsweise neben den Lipiden zahlreiche Xenobiotika und<br />

verschiedene Metabolite. Diese Prote<strong>in</strong>e s<strong>in</strong>d <strong>in</strong> der Lage, die Exkretion ihrer Substrate<br />

aus der Blutbahn zu vermitteln und sie aus dem Inneren der Enterozyten durch die<br />

Zellmembran <strong>in</strong>s <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale Lumen herauszupumpen. Dadurch reduzieren sie im<br />

Endeffekt die gesamt resorbierte Menge und bee<strong>in</strong>flussen die Bioverfügbarkeit der<br />

betroffenen Substrate [85,113-116]. Im menschlichen GIT wurde nur e<strong>in</strong> wirkstofftransportierendes<br />

P-gp gefunden und zwar das MDR1 [113]. Verschiedene Steroide, Lipidmetabolite<br />

und lipophile Wirkstoffe zeigen e<strong>in</strong>e hohe Aff<strong>in</strong>ität zu P-gp und werden<br />

<strong>in</strong>folgedessen aus der Enterozyten zurück zum Darmlumen transportiert [113,114].<br />

Interessanterweise ließ sich hier auch feststellen, dass P-gp und CYP3A4 häufig <strong>in</strong><br />

denselben Zellen vorkommen. Darüber h<strong>in</strong>aus werden viele Verb<strong>in</strong>dungen, die als<br />

Substrate oder Hemmstoffe für P-gp dienen, auch zugleich von CYP3A4 als Substrat<br />

erkannt. Es wird folglich angenommen, dass beide Prote<strong>in</strong>e Teil e<strong>in</strong>es komb<strong>in</strong>ierten<br />

Entgiftungsmechanismus <strong>in</strong> den Zellen s<strong>in</strong>d [83-86,112,113,117]. Wie bereits oben<br />

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