Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel II Grundlagen
spielen die Rolle eines Ionenaustauschers, der den Transport von Ionen, Arzneistoffen,
Nahrungsstoffen und bakteriellen Toxinen beeinflussen kann [78]. Die native MuS
bekommt folglich ihre Funktion als Barriere für den Transport verschiedener Stoffe nicht
nur durch ihre viskose gelartige Struktur [74], sondern auch durch ihren hohen Lipid-
und Proteingehalt sowie durch die elektrisch geladenen Gruppen in ihrer Matrix.
Beispielsweise zeigten Untersuchungen mit HT29-H-Monolayern, dass sich die
Permeation des T nach der Entfernung der MuS ungefähr verdreifachte [79]. Die
Glycocalyx ist die Gesamtheit aller Zuckermoleküle, die an Oberflächenproteine und
Oberflächenphospholipide der äußeren Seite der Zellmembran gekoppelt sind [80].
Die Zellmembran zeigt die bekannte Struktur einer Lipiddoppelschicht mit den Eigenschaften
einer zweidimensionalen Flüssigkeit, die mit dem Fluid-Mosaic-Membranmodell
beschrieben werden kann [4]. Nach diesem Modell sind die einzelnen
Lipidmoleküle auf der Ebene ihrer Monoschicht freibeweglich, in der sie einfach und
schnell diffundieren können, während ihr Wechsel zur zweiten Monoschicht eingeschränkt
ist. Bei den meisten Tierarten verteilen sich die Lipide asymmetrisch zwischen
den beiden Monoschichten der Zellmembran. Die äußere Monoschicht besteht hauptsächlich
aus zwitterionischen Lipiden wie Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin,
während sich die innere Monoschicht überwiegend aus negativ geladenen Lipiden
wie Phosphatidylserin bildet [48]. Die Innenseite der Zellmembran ist gegenüber der
extrazellulären Seite elektrisch negativer geladen [81]. Während der pH-Wert in der
unmittelbaren Nähe der extrazellulären Membranseite ca. 5,3 beträgt, weist das Zytoplasma
der Enterozyten einen pH-Wert von ca. 7-7,2 auf. Dadurch entsteht ein Protonengradient
über der Membran. Die MuS weist dementsprechend einen pH-Wert von
5,3-6 auf, während der pH-Wert des Dünndarminhalts durchschnittlich ca. 6,5 beträgt.
Zuständig für das entstehende pH-Mikroklima auf der unmittelbaren extrazellulären
Membranseite sind in erster Linie Na + /H + -
- und HCO3 /Nicotinat-Austauscher im Bürstensaum
[4,82]. Bei einer passiven transzellulären Diffusion ergeben sich nach der Verteilung
der Stoffe in der apikalen Zellmembran zwei Diffusionswege. Entweder diffundiert
der Stoff weiter innerhalb der Membrandoppelschicht bis zur basolateralen Seite oder er
diffundiert durch die Doppelschicht ins Zytoplasma hinein, bevor er die Zelle auf der
basolateralen Seite verlässt [48]. Die Plasmamembran des Bürstensaums (Mikrovilli) ist
ca. 10-11 nm dick, während die Dicke der basolateralen Membran nur ca. 7 nm beträgt.
Dies weist auf das hohe Protein/Lipid-Verhältnis in der ersten Membran hin [63]. Diese
Proteine sind hauptsächlich integrierte Enzyme, Influx- oder Effluxtransporter, und Rezeptoren.
Diese Proteingruppen überlappen sich gegenseitig. Ein Transportprotein kann
z.B. eine Enzymaktivität aufweisen oder ein Hormonrezeptor an ein Enzym gekoppelt
sein und selbst Transporteigenschaften besitzen [81]. Durch eine enzymatische
Modifikation, eine erleichterte Diffusion, einen aktiven Transport in oder aus der Zelle
oder eine rezeptorvermittelte Endozytose spielen diese Membranproteine eine große
Rolle beim Transport vieler Wirkstoffe. Daher zählen sie ggfs. auch zu den Barrieren für
den Wirkstofftransport [84-87].
Neben den Membranproteinen befindet sich auch eine ganze Reihe wichtiger
mikrosomaler Enzyme der Phase I in der Darmmukosa. Diese können die transportierten
Wirkstoffe transformieren bzw. inaktivieren und stellen somit auch eine wichtige
Transportbarriere dar [83,84]. In der Darmmukosa konzentrieren sich die o.g. Proteine
hauptsächlich in den Zottenspitzen [84,88]. Eine der wichtigsten Enzymgruppen stellt
hier die Familie der Hämproteine vom Typ des Cytochrom P-450 (CYP) dar,
insbesondere die Mitglieder der CYP3A-Subfamilie. Beim Wirkstoffmetabolismus beim
Menschen ist CYP3A4 das Hauptenzym für Phase-I-Reaktionen in der Leber und im
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